IIA期結直腸癌患者的獨立預后因素及預測模型構建

摘要：目的" 分析IIA期結直腸癌術后患者的獨立預后因素并構建預測模型。方法" 從SEER數據庫收集2010年1月1日～2015年12月31日在美國癌癥中心登記診斷為IIA期結直腸癌并行手術治療的患者4847例，應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應用COX比例風險模型分析影響IIA期結直腸癌術后患者預后的因素并構建預測模型。結果" 單因素COX回歸分析顯示，患者年齡、腫瘤部位、神經侵犯、淋巴結清掃數量、癌胚抗原水平和輔助化療是患者總生存期的影響因素（Plt;0.001）。多因素分析確定了與總生存期有關的獨立風險因素，分別是年齡、神經侵犯、淋巴結清掃數量、癌胚抗原水平和輔助化療（Plt;0.001）。據此繪制生存曲線，并對不同神經侵犯狀態患者進行分層分析，PNI（+）和PNI（-）的患者經過輔助化療后均表現出預后改善，但兩組間差異無統計學意義（P=0.652）。根據多因素COX分析結果構建列線圖，ROC曲線顯示，列線圖可以準確預測IIA期結直腸癌術后患者1年（AUC=0.727）、3年（AUC=0.697）、5年（AUC=0.692）的生存率，在測試集中1、3、5年生存率AUC分別為0.760、0.722和0.704。結論" 本研究構建的列線圖模型能夠為IIA期結直腸癌術后患者的預后及治療決策提供依據。

關鍵詞：結直腸癌；IIA期；術后；輔助化療；SEER數據庫；列線圖

Independent prognostic factors and prediction models construction of patients with stage IIA colorectal cancer

LI Yifan， LIU Xin， LI Shumeng， ZHANG Qing

Department of Oncology， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100010， China

Abstract： Objective To analyze the independent prognostic factors of postoperative patients with stage IIA colorectal cancer and construct a prediction model. Methods" A total of 4847 patients with a diagnosis of stage IIA colorectal cancer with concomitant surgical treatment registered at the American Cancer Center from January 1， 2010 to December 31， 2015 were collected according to the SEER database， and the Kaplan?Meier method was applied to draw the survival curves， and the COX proportional risk model was applied to analyze the factors affecting the prognosis of postoperative patients with stage IIA colorectal cancer and to construct a prediction model. Results Univariate COX regression analysis suggested that six factors， including patient age， tumor site， nerve invasion， number of lymph nodes cleared， carcinoembryonic antigen level and adjuvant chemotherapy， were the influencing factors of patients' overall survival （Plt;0.001）. Multifactorial analysis identified five independent risk factors associated with overall survival， which were age， nerve invasion， number of lymph nodes cleared， carcinoembryonic antigen level and adjuvant chemotherapy （Plt;0.001）. Accordingly， survival curves were plotted and stratified for patients with different neuroinvasive status， and both patients with PNI（+） and PNI（-） showed improved prognosis after adjuvant chemotherapy， but the difference between the two groups was not statistically significant （P=0.652）. Based on the results of the multifactorial COX analysis， a column-line diagram was constructed， and the ROC curve showed that the column-line diagram could accurately predict the survival rates of patients with stage IIA colorectal cancer after surgery at 1 year （AUC=0.727）， 3 years （AUC=0.697）， and 5 years （AUC=0.692）. AUCs of the 1-， 3-， and 5-year survival rates in the test set were 0.760， 0.722， 0.704， respectively. Conclusion The column?line graphical model can provide a basis for prognostic and therapeutic decision-making in postoperative patients with stage IIA colorectal cancer.

Keywords： colorectal cancer; stage IIA; postoperative; adjuvant chemotherapy; SEER database; Nomogram

2020年全球癌癥統計報告顯示，中國結直腸癌的發生率、死亡率均處于世界較高水平［1-3］ 。自20世紀90年代以來，以氟尿嘧啶為基礎的輔助化療已被用于降低腫瘤復發風險和提高生存率［4］ 。研究證實，單獨使用氟尿嘧啶輔助治療可將III期結直腸癌的死亡風險降低10%～15%，聯合使用含奧沙利鉑的輔助治療可將死亡風險額外降低4%～6%［5］ 。盡管化療被普遍推薦用于III期癌癥患者，但關于II期結直腸癌患者術后化療的生存獲益，存在相互矛盾的證據［6］ 。一些研究表明化療可能無法改善II期患者的總生存期（OS）［7， 8］ ，其他研究表明輔助化療對于高危II期患者可能是有益的［9-11］ 。目前的TNM分期系統不能對II期結腸癌患者進行足夠有效的預后預測及術后輔助化療獲益決策［12］ ，尤其對于淋巴結陰性的II期患者，即IIA期術后結直腸癌患者，如何選擇更適宜的治療方案以使其獲得更好的預后，并篩選出可受益于輔助化療的人群特征，需要進一步研究［13］ 。本研究通過美國國家癌癥研究所的監測、流行病學和結果數據庫（SEER）進行回顧性研究，分析與IIA期結直腸癌術后患者預后相關的因素，探索可能與輔助化療獲益相關的預測因素，并構建預后模型，旨在為IIA期結直腸癌術后患者提供更個性化的治療建議。

1" 資料與方法

1.1" 資料來源

應用SEER*Stat8.3.9.2軟件收集2010年1月1日～2015年12月31日在美國癌癥中心登記的IIA期術后結直腸癌患者共40 410例，篩選后最終納入4847例患者。納入標準：結腸或直腸原發惡性腫瘤；AJCC分期為IIA期；進行手術切除。排除標準：治療、手術、病理信息不完整；存在多個原發癌；曾進行其他治療。SEER數據庫是去除個人標識的公共數據庫，因此經倫理委員會同意本研究免于倫理審查，無需患者簽署知情同意書。

1.2" 研究方法

1.2.1" 信息變量采集及分類" "患者狀況（性別、確診時年齡、確診時年份）；腫瘤狀況[腫瘤部位、腫瘤大小、手術方式、淋巴結清掃數目、病理類型、腫瘤侵犯程度、神經侵犯（PNI）情況、AJCC 分期、癌胚抗原（CEA）水平]；治療狀況（是否化療、化療與手術順序）；生存狀況（生存時間、患者結局）。

1.2.2" 隨訪及目標終點" "納入2010～2015年的患者以保證足夠的隨訪時間，對所有患者分別進行為期1、3、5年的隨訪。確保患者隨訪數據的完整性和準確性，以便后續生存分析的有效進行。主要終點是IIA期大腸癌患者的OS，指從明確診斷為IIA期大腸癌至患者死亡或末次隨訪的時間。次要終點被是患者的疾病特異性生存，用于明確特定疾病導致的死亡減少或增加。就本研究而言，即是腫瘤特異性生存，指排除死于非腫瘤疾病的死亡后的生存情況。

1.3" 統計學分析

統計分析及圖表繪制采用R4.0.1軟件，列線圖構建和驗證采用rms、survival、pec和timeROC軟件包，生存曲線的繪制采用survminer、survMisc、ggsci、ggpubr和ggplot2 軟件包［14］ 。采用Shapiro-Wilk檢驗法進行正態性檢驗，采用Levene's檢驗進行方差齊性檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（最小值，最大值）表示，組間差異的比較采用Mann-Whitney檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較生存率，單因素和多因素COX比例風險回歸模型用于確定影響患者OS的獨立預后因素，所有的風險比以95% CI表示。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 患者臨床特征

將4847例患者按7：3隨機分為訓練集和測試集，其中訓練集3422例，測試集1425例（表1）。訓練集中不同生存結局的患者在性別、腫瘤大小、腫瘤侵犯程度和手術方式之間差異無統計學意義（Pgt;0.05），在年齡、腫瘤部位、CEA、淋巴結清掃數量、PNI和是否化療之間差異有統計學意義（Plt;0.05，表2）。

2.2" 單因素與多因素分析

單因素COX回歸分析提示，患者年齡、腫瘤部位、PNI、淋巴結清掃數量、CEA水平和術后化療是患者OS的影響因素（Plt;0.05），將單因素分析中對患者預后有統計學意義的因素納入到多因素COX回歸分析中，多因素COX回歸分析顯示年齡、PNI、淋巴結清掃數量、CEA水平和輔助化療是影響IIA期結直腸癌術后患者預后的獨立危險因素（表3）。

2.3" 生存分析

年齡20～44歲、CEA水平正常、PNI（-）、輔助化療是患者OS的保護因素（圖1）。根據PNI情況不同對患者進行分層分析，發現PNI（+）和PNI（-）的患者經過輔助化療后均表現出了顯著的預后改善（圖2），兩組間差異無統計學意義（P=0.652）。

2.4" 列線圖

根據COX多因素分析的結果，使用年齡、CEA狀態、淋巴結清掃數目、神經侵犯和輔助化療構建IIA期結腸癌術后患者的預后列線圖。根據COX分析的結果構建列線圖，通過對各獨立預后因素的分析對每位患者進行評分，預測患者1、3、5年的生存情況（圖3）。

2.5" 列線圖模型的驗證

通過校準曲線來評估模型的校準度，通過ROC曲線來評估模型的區分度（圖4）。不同OS的校準曲線與45°線均接近，該模型具有很好的校準度。ROC曲線顯示該模型對1年（AUC=0.727）、3年（AUC=0.697）、5年（AUC=0.692）患者結局的預測均具有較好的準確性。

使用測試集對列線圖模型進行外部驗證（圖5），校準曲線顯示列線圖預測1年、3年和5年OS的結果都與實際觀察結果之間具有良好的一致性，測試集的ROC曲線顯示出該模型具有良好的區分度和預測準確性，1年AUC=0.760、3年AUC=0.722、5年AUC=0.704。

3" 討論

研究表明，結直腸癌患者在病變早期，可能已經開始發生淋巴結轉移或血行轉移［15， 16］ 。這為早期結直腸癌在接受根治性手術后仍會發生復發轉移提供了一種可能的解釋。如能選擇恰當的臨床干預手段和干預時間，可以使患者獲得最佳的生存期。本研究使用SEER數據庫提供的大樣本患者資料，根據年齡、CEA水平、淋巴結清掃數目、PNI和輔助化療構建IIA 期結腸癌預后模型。

NCCN指南將組織學分化差、切緣陽性、腫瘤浸潤SM3水平或出現淋巴及血管侵犯作為II期結直腸癌患者的高危因素，推薦該部分患者接受3月CAPEOX方案輔助化療［17］ 。有研究表明，腫瘤標志物升高、神經侵犯等因素是腫瘤術后患者復發或轉移的危險因素［18， 21］ ，而患者年齡與早期根治術后的生存期密切相關［7， 22］ 。因此本研究納入了患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、手術方式、淋巴結清掃數目、病理類型、腫瘤侵犯程度、PNI情況、CEA水平、輔助化療情況等因素。通過單因素COX回歸分析提示年齡20～44歲、CEA水平正常、PNI（-）、術后化療是患者OS的保護因素。經過COX多因素分析，發現年齡較大、CEA（+）、PNI（+）、淋巴結清掃數量較少及術后未行輔助化療的IIA期術后患者，其1、3、5年生存的概率更低，是這類患者的預后危險因素。分析其原因隨著年齡增長，患者的整體生理機能和免疫功能逐漸下降，導致其對腫瘤的抵抗力減弱。且老年患者往往伴有更多的合并癥，如心血管疾病、糖尿病等，這些疾病可能影響手術和治療效果。同時老年患者對手術和化療等治療的耐受性較差，可能無法完成標準的治療方案，影響預后［18］ 。年齡較大患者的生存率較低，這可能是因為上述因素綜合作用導致治療效果不佳和術后恢復困難。另外，CEA是結直腸癌的重要腫瘤標志物，其水平升高通常提示腫瘤負荷較大或存在隱匿性轉移。對于CEA陽性患者，可能存在更高的復發和轉移風險，提示疾病進展較快［20］ 。CEA陽性患者的生存率較低，提示其腫瘤生物學行為較為惡性，復發和轉移風險高，從而影響總體預后。而PNI陽性表明腫瘤已侵襲至神經周圍組織，提示腫瘤具有較強的侵襲能力和更高的復發風險，PNI陽性被認為是結直腸癌的不良預后標志，可能與腫瘤微環境的改變和局部免疫抑制相關［19］ 。PNI陽性患者的生存率較低，提示其腫瘤侵襲性強，局部復發和遠處轉移風險高，從而導致較差的預后。對于淋巴結清掃數量較少導致患者預后不良其本身表明手術過程中淋巴結清掃不充分，可能殘留微小轉移灶。而淋巴結清掃不足可能導致術后病理分期不準確，影響輔助治療決策［21］ 。淋巴結清掃數量較少患者的生存率較低，提示其術后殘留病灶的風險較高，可能導致局部復發和遠處轉移，影響總體預后。輔助化療是術后重要的治療手段，旨在消滅殘余癌細胞，減少復發和轉移的風險。未行輔助化療的患者可能存在較高的復發和轉移風險，特別是那些高危特征（如CEA陽性、PNI陽性）患者［18］ 。術后未行輔助化療患者的生存率較低，提示其可能存在較高的術后復發和轉移風險，輔助化療的缺乏影響了長期生存率。以上5個因素對IIA期術后結直腸癌患者預后有顯著影響，主要原因包括患者的生理狀況、腫瘤的生物學行為、手術和治療的充分性以及輔助治療的實施情況。對于臨床實踐，識別這些高危因素并采取針對性干預措施，如加強老年患者的綜合治療管理，密切監測CEA和PNI陽性患者，確保手術淋巴結清掃的充分性，并強調術后輔助化療的重要性，可以改善這些高危患者的預后，提高其生存率。

有研究顯示，在根治性手術后存活超過5年的I～III期結直腸癌患者中，只有年齡增加、男性和神經侵犯與不良預后相關，與整個隊列的預后因素不同。組織學類型、分化程度和血管侵犯的預后價值隨著時間的推移而減弱，并且在很長一段時間后消失［23］ 。也有研究表明，神經侵犯是非轉移性結腸癌的預后影響因素，但不是預測因素［24］ 。因此，本研究對不同神經侵犯情況的患者進行分層分析，探究不同神經侵犯情況的患者進行術后輔助化療后生存期的差異。本研究結果顯示，在PNI（-）的IIA期結腸癌術后患者中，有化療和無化療的5年OS發生率分別為87.5%和75.0%；在PNI（+）的IIA期結腸癌術后患者中，有化療和無化療的5年OS發生率分別為88.6%和60.1%，化療對兩類患者的生存期均表現出了相同趨勢的影響，但兩組間差異無統計學意義，PNI不是IIA期患者輔助化療反應的預測因素。本研究結果提示盡管PNI在結直腸癌中被認為是一種不良預后因素，但在預測IIA期患者術后輔助化療反應時，其作用并不顯著。無論PNI（-）還是PNI（+）患者，在接受輔助化療和未接受化療的情況下，5年生存率的差異并未達到統計學上的顯著水平。這表明輔助化療可能對兩類患者的生存期有相似的潛在影響趨勢，但具體效果在本研究中并未顯示出顯著性。研究結果指出，PNI在IIA期結直腸癌患者中并不能單獨預測輔助化療的反應。這可能是因為其他因素如腫瘤的分子亞型、臨床病理特征以及患者的個體差異在預測治療反應中起到更重要的作用［23］ 。這可能反映了結直腸癌生物學的復雜性，以及預后影響受多因素共同作用的影響［24］ 。未來的研究需要進一步探索其他潛在的預測因子，并結合更大的樣本量和更精細的分析方法，以確定最佳的個體化治療策略，改善患者的預后和生存率。

目前普遍采用AJCC-TNM分期作為結腸癌患者預后分析和臨床決策選擇的標準［25］ 。列線圖是使用圖表直接計算變量，對特定結果進行概率預測的一種模型，將預后相關因素進行可視化，從而便捷地對患者的預后進行個體化分析，并指導臨床決策，目前已經在多種疾病中得到應用［26， 27］ 。近期許多研究也顯示，列線圖比傳統的AJCC分期具有更好的生存預測性能［28］ 。然而大量的預后因素被整合到模型中反而會影響預測的準確度，并增加模型使用的復雜性，因此本研究首先對多個預后相關因素進行COX單因素及多因素回歸分析，篩選出獨立預后因素，將其納入模型進行分析。列線圖結果顯示各危險因素綜合得分120分以下患者，其5年生存概率gt;90%，而總得分270分以上患者，其1年生存概率lt;70%，5年生存概率lt;20%。其中CEA、PNI及化療的情況對總分值影響較小，不同結果之間差距為25～30分，年齡及淋巴結清掃數量的情況對總分值影響較大。可能由于年齡的增長與免疫系統功能下降、耐藥性增加等因素有關，年長者總分值更高，預后更為不利［18］ 。手術中清掃的淋巴結數量對于預后的評估至關重要。更多的淋巴結清掃通常反映了更為嚴重的病理特征，因此與較高的總分值和較差的預后相關聯［21］ 。CEA、PNI及化療對總分值的影響較小。盡管它們在單因素分析中顯示了一定的預后影響，但在多因素模型中其影響相對較小。這可能是由于這些因素的作用被其他更為強烈的預后因素所掩蓋。列線圖模型根據多因素分析結果綜合評分，顯示出良好的預測能力，特別是在預測1年、3年和5年的生存率方面。模型通過ROC曲線的AUC值（0.692～0.760），表明其在不同時間點上對生存率的預測較為準確。該ROC曲線反映了對結直腸癌患者預后影響因素的深入理解和綜合評估的重要性［28］ 。通過多因素分析構建的預測模型，不僅可以幫助醫生評估患者的預后情況，還能夠指導個性化的治療策略制定。在臨床實踐中，這種綜合評估模型可以為醫療團隊提供決策支持，以優化患者的治療效果和生存率。

本研究的不足之處在于：本研究中納入患者腫瘤發病部位與人群中發病率不相符，可能與研究剔除過多信息缺失患者，導致納入樣本量較少有關；由于SEER數據庫近年來才開始收錄神經侵犯信息，導致本研究能夠納入的樣本數量較少；本研究為回顧性研究，還需要前瞻性臨床研究驗證。

綜上，根據年齡、CEA狀態、淋巴結清掃數目、神經侵犯和輔助化療構建的IIA期結腸癌預后列線圖可顯著區分患者預后，年齡20～44歲、CEA陽性、淋巴結清掃數目少、PNI（+）且術后未行輔助化療的IIA期術后患者的預后較差。

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（編輯：郎" 朗）