多模態(tài)超聲聯(lián)合細(xì)針穿刺特征構(gòu)建列線圖預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

摘要：目的" 分析多模態(tài)超聲聯(lián)合細(xì)針穿刺特征構(gòu)建列線圖模型預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價(jià)值。方法" 收集我院86例甲狀腺乳頭狀癌患者資料，以術(shù)后頸部淋巴結(jié)病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組，單因素及多因素Logistic篩選預(yù)測甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素以構(gòu)建列線圖。校準(zhǔn)曲線、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)及決策曲線分析評(píng)價(jià)列線圖的校準(zhǔn)度及臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果" 性別、彈性評(píng)分、結(jié)節(jié)邊緣、結(jié)節(jié)最大徑、血流分級(jí)、A-SD、彈性比Shell/A、穿刺位移為篩選后甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05），列線圖曲線下面積為0.975（95% CI： 0.944～1.000），敏感度為90.01%，特異度為100%，準(zhǔn)確率為95.39%；列線圖=5.885×彈性評(píng)分-3.201×性別+0.158×結(jié)節(jié)邊緣+6.718×血流分級(jí)+0.37×結(jié)節(jié)最大徑+0.481×A-SD+0.901×穿刺位移-40.165×彈性比-Shell/A。HL檢驗(yàn)、校準(zhǔn)曲線顯示模型具有良好的校準(zhǔn)；決策曲線分析表明在相同的預(yù)測概率下列線圖的臨床效能最大。結(jié)論" 構(gòu)建列線圖預(yù)測甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于臨床診斷和治療。

關(guān)鍵詞：超聲；甲狀腺乳頭狀癌；列線圖；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

Multimodal ultrasound combined with fine needle puncture features to construct a column chart for predicting cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

SUN Jing， WANG Junli， XU Daojing， QIANG Banghong， ZHANG Tao

Department of Ultrasound Medicine， Wuhu Hospital Affiliated to East China Normal University， Wuhu Second People's Hospital， Wuhu 241000， China

Abstract： Objective The application value of analyzing the characteristics of multimodal ultrasound combined with fine needle aspiration and constructing a nomogram model to predict cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma. Methods We collected data from 86 patients with papillary thyroid carcinoma at our hospital. These patients were categorized into metastatic and non-metastatic groups based on their postoperative cervical lymph node pathology results. Through univariate and multivariate logistic regression analyses， we identified independent predictors for cervical lymph node metastasis in thyroid cancer. Subsequently， a nomogram was constructed to predict the risk of cervical lymph node metastasis in thyroid cancer. Results Gender， elasticity score， nodule margin， maximum nodule diameter， blood flow grade， A-SD， the elasticity ratio （Shell/A）， and puncture displacement were identified as independent influencing factors for lymph node metastasis in thyroid cancer post-screening （Plt;0.05）. The area under the ROC curve was 0.975 （95% CI： 0.944-1.000）， with a sensitivity of 90.01%， specificity of 100%， and an accuracy of 95.39%; The equation for the ROC curve was 5.885×elasticity score-3.201×gender+0.158×nodule margin+6.718×blood flow grade+0.37×maximum nodule diameter+0.481×A-SD+0.901×puncture displacement-40.165×elasticity ratio Shell/A. The HL test and calibration curve indicated that the model exhibits good calibration; The decision curve analysis demonstrated that the ROC curve provided the greatest clinical efficacy at the same prediction probability. Conclusion Constructing a column chart to predict lymph node metastasis in thyroid cancer is helpful for clinical diagnosis and treatment.

Keywords： ultrasound; papillary thyroid carcinoma; nomogram; cervical lymph node metastasis

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）率為12%～81%［1］，病理類型中以甲狀腺乳頭狀癌最為多見，在高危患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對其預(yù)后有顯著影響［2， 3］，而術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估的準(zhǔn)確性很大程度上取決于超聲及病理醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)［2］，容易漏診或誤診，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的區(qū)域是甲狀腺癌臨床分期的關(guān)鍵指標(biāo)，也將決定手術(shù)治療方案［4， 5］。術(shù)前能夠有效預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對于甲狀腺癌患者的臨床管理非常重要［6］。盡管目前已有關(guān)于超聲圖像預(yù)測CLNM的研究［7-10］，但尚無超聲影像與細(xì)針穿刺（FNA）特征聯(lián)合預(yù)測預(yù)后的研究。回歸分析的列線圖模型經(jīng)常用于腫瘤預(yù)后的研究［11-13］，與傳統(tǒng)的評(píng)估方法相比，基于多變量分析并整合Logistic回歸或Cox回歸結(jié)果的模型通過列線圖來預(yù)測臨床事件的概率可以產(chǎn)生更準(zhǔn)確直觀的預(yù)測結(jié)果［14， 15］。本研究在既往對甲狀腺癌普通超聲、彩色多普勒血流成像、彈性成像研究的基礎(chǔ)上，聯(lián)合FNA特征建立列線圖模型，評(píng)估其預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，從而為臨床診療及預(yù)后提供依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集2022年9月～2024年6月華東師范大學(xué)附屬蕪湖醫(yī)院（蕪湖市第二人民醫(yī)院）行甲狀腺FNA并手術(shù)的甲狀腺癌患者，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2023-JS-021）。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前均行甲狀腺超聲檢查及FNA；甲狀腺癌經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)；超聲檢查前未接受放療及化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲狀腺手術(shù)史患者；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或其他原發(fā)性惡性腫瘤患者；圖像質(zhì)量差或病理資料不完整。選取84例甲狀腺癌患者共計(jì)86個(gè)病灶（記為字母A，如同側(cè)有相似多病灶則納入最大直徑者）。超聲最大徑為8（4.85） mm，病灶平均彈性值（A-Mean）為40.26（7.265） kPa，病灶硬度偏差（A-SD）為9.68（5.495） kPa，病灶邊殼彈性比（Shell/A）為1.025（0.1125），病灶周邊組織應(yīng)變比（B/A）為1.53（0.9475），穿刺位移1（2） mm。患者的分類資料（表1）。

1.2" 超聲檢查

采用邁瑞（mindray Resona）8S彩色多普勒超聲診斷儀，高頻線陣探頭L11-3U。患者仰臥位充分暴露頸部（肥胖或頸部過短者可在肩下放置適當(dāng)厚度的墊枕）行甲狀腺超聲檢查，記錄結(jié)節(jié)的超聲特征，包括：結(jié)節(jié)最大徑，是否垂直位、邊界是否光整、形態(tài)是否規(guī)則、有無微鈣化、有無彌漫性病變、血流依據(jù)Adler半定量法0～3級(jí)。探頭輕觸皮膚，啟動(dòng)剪切波彈性成像，調(diào)節(jié)感興趣區(qū)域至合適大小（描記結(jié)節(jié)區(qū)域A）測量楊氏彈性模量，記錄A-Mean、A-SD，調(diào)節(jié)旋鈕選擇Shell（0.5 mm）測量彈性比Shell/A；切換至應(yīng)變彈性成像，記錄彈性評(píng)分（5分法），分別描記結(jié)節(jié)區(qū)域A及腺體對比區(qū)域B，記錄應(yīng)變比B/A（圖1）。

1.3" FNA及細(xì)胞學(xué)診斷

FNA均采用橙色針座0.5×41RW LB一次性醫(yī)用無菌注射針頭。每個(gè)甲狀腺的目標(biāo)結(jié)節(jié)穿刺3針，一針?biāo)鸵夯?xì)胞學(xué)檢查，兩針吸出的標(biāo)本即刻涂片并用95%乙醇快速固定后送病檢細(xì)胞學(xué)檢查，記錄穿刺過程中結(jié)節(jié)的最大位移。穿刺針感分為是否存在砂粒摩擦感，由操作者感知并記錄，上述操作均由高年資主治以上醫(yī)師進(jìn)行，當(dāng)診斷或感知不明確時(shí)由另一位資深介入醫(yī)師復(fù)核，兩位達(dá)成共識(shí)后進(jìn)行最終記錄。

1.4" 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)手術(shù)后病理有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果，分為轉(zhuǎn)移組及無轉(zhuǎn)移組，對記錄的超聲及FNA特征進(jìn)行單因素分析，以去除Pgt;0.1的特征。然后使用多因素Logistic篩選出Plt;0.05的特征構(gòu)建模型。

1.5" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0及R4.1.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用K-S法及S-W法檢驗(yàn)計(jì)量資料，近似服從正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布或（和）方差齊性的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用單因素及多因素Logistic回歸分析鑒別甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的列線圖模型。

繪制ROC曲線，通過曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)該列線圖的診斷效能。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)并繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)列線圖的擬合優(yōu)度及校準(zhǔn)度，采用決策曲線分析（DCA）評(píng)估列線圖的臨床獲益。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 構(gòu)建模型

Logistic回歸分析顯示性別（OR=6.373，95%CI：2.094～19.373）、彈性評(píng)分（OR=0.179，95%CI：0.038～0.839）、結(jié)節(jié)邊緣（OR=3.606，95% CI：1.398～9.299）、結(jié)節(jié)最大徑（OR=1.194，95% CI：1.063～1.342）、血流分級(jí)（OR=11.333，95%CI：1.176～109.256）、A-SD（OR=1.167，95% CI：1.041～1.307）、彈性比Shell/A（OR=0，95% CI：0～0.7）、穿刺位移（OR=1.414，95% CI：0.942～2.122）為甲狀腺癌CLNM的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05）；基于以上多因素Logistic回歸結(jié)果并構(gòu)建列線圖，其公式如下：列線圖=5.885×彈性評(píng)分-3.201×性別+0.158×結(jié)節(jié)邊緣+6.718×血流分級(jí)+0.37×結(jié)節(jié)最大徑+0.481×A-SD+0.901×穿刺位移-40.165×彈性比Shell/A（圖2A）。

2.3" 模型評(píng)價(jià)

列線圖AUC為0.975（95% CI：0.944～1.000），敏感度90.01%，特異度100%，準(zhǔn)確率95.39%（圖2B）；使用HL（P=0.791）檢驗(yàn)顯示出模型擬合度良好，校準(zhǔn)曲線也顯示出列線圖提供良好的校準(zhǔn)（圖2C）；DCA表明列線圖的臨床效能最大（圖2D）。

3" 討論

2022年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對全球185個(gè)國家共36種癌癥的調(diào)查顯示，甲狀腺癌總體排名第7位，我國新增46.6萬例，占全球發(fā)病負(fù)擔(dān)的一半以上［16］。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南建議僅對活檢證實(shí)為CLNM的患者進(jìn)行治療性淋巴結(jié)清掃，甲狀腺癌CLNM主要累及Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅決定手術(shù)方式，同時(shí)與局部復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)［17］，國內(nèi)新版《甲狀腺癌診療指南（2022年版）》對是否進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃仍存在爭議，術(shù)前CLNM診斷不足意味著術(shù)中淋巴結(jié)清掃不完全，再次手術(shù)也會(huì)增加喉返神經(jīng)損傷及甲狀腺功能減退等潛在的手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［18］。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測CLNM對臨床治療非常重要。

超聲因其實(shí)時(shí)便捷、安全可靠的良好優(yōu)勢成為甲狀腺及淋巴結(jié)疾病的首選檢查手段，與小結(jié)節(jié)（D≤10 mm）相比，大結(jié)節(jié)的侵襲性更強(qiáng)，可能涉及更廣泛的淋巴結(jié)，這可能導(dǎo)致并發(fā)CLNM的風(fēng)險(xiǎn)更高，本研究結(jié)果表明，隨著結(jié)節(jié)大小的增加發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率也相應(yīng)增加，結(jié)節(jié)最大徑（OR=1.194），這與多數(shù)研究［19-23］結(jié)果相符。結(jié)節(jié)邊緣不光整（OR=3.606）及血流高分級(jí)被篩選出成為甲狀腺癌CLNM高風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，其中Adler血流III級(jí)OR=11.333，顯示出比II級(jí)及其以下血流分級(jí)病灶超高的CLNM風(fēng)險(xiǎn)，形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整及病變內(nèi)豐富血流信號(hào)與血管內(nèi)皮因子密切相關(guān)，均反映腫瘤向周邊組織生長、浸潤，包括周邊淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。超聲彈性成像包括剪切波及應(yīng)變彈性成像，利用病變與正常組織之間硬度差異產(chǎn)生應(yīng)變大小的不同，以彩色編碼顯示，根據(jù)彈性系數(shù)的大小來判斷病變的性質(zhì)［24］，本研究頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組之間的單因素和多因素Logistic回歸分析顯示，彈性評(píng)分低的結(jié)節(jié)更容易發(fā)生CLNM，甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移途徑首先侵犯中央淋巴結(jié)，然后侵犯同側(cè)淋巴結(jié)，最后可能侵犯對側(cè)和縱隔淋巴結(jié)，低評(píng)分的結(jié)節(jié)彈性系數(shù)低，質(zhì)軟，內(nèi)結(jié)構(gòu)疏松的同時(shí)血供可能較于豐富，血管內(nèi)皮因子增生活躍利于轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這亦與本研究中血流高分級(jí)易于發(fā)生CLNM相呼應(yīng)。FNA是術(shù)前確定甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)敏感性及特異性較高的方法［25， 29］，盡管有時(shí)甲狀腺結(jié)節(jié)FNA結(jié)果存在無法診斷的類型，但操作過程中針刺手感及結(jié)節(jié)的位移程度也會(huì)對結(jié)節(jié)性質(zhì)的判定有初步的評(píng)估。本研究中穿刺位移結(jié)果表明穿刺中結(jié)節(jié)每多移動(dòng)1 mm發(fā)生CLNM的風(fēng)險(xiǎn)就增加1.414倍，這與惡性結(jié)節(jié)內(nèi)還有砂礫樣致密體阻礙進(jìn)針路徑，而致密體較多的病灶其發(fā)生周邊侵襲及轉(zhuǎn)移的可能性越大有關(guān)。既往研究表明雌激素催化甲狀腺惡性變［30］，2022年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明女性發(fā)病率是男性的3倍，本研究卻顯示男性CLNM的發(fā)病率更高（性別OR=6.373，以女性為參考標(biāo)準(zhǔn)），該結(jié)果與既往研究［30， 31］一致，一些研究證實(shí)雖然雌激素可以促使甲狀腺結(jié)節(jié)惡變，但同時(shí)惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中又存在一種雌激素受體的保護(hù)因子，這可能導(dǎo)致男性患者更易發(fā)生CLNM的原因，但是此種解釋機(jī)制學(xué)術(shù)上仍存在爭議。

列線圖將復(fù)雜回歸方程轉(zhuǎn)化為可視化圖形，使預(yù)測研究結(jié)果更準(zhǔn)確、直觀。本研究將多種無創(chuàng)超聲檢查與微創(chuàng)FNA特征相結(jié)合建立的列線圖的AUC為0.975，準(zhǔn)確性、敏感度和特異度分別為95.39%、90.01%、100%，ROC曲線顯示出高效性，表明構(gòu)建具有很好的預(yù)測能力。HL檢驗(yàn)、校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果基本一致，DCA表明大多數(shù)甲狀腺癌患者可能受益于預(yù)測列線圖模型。本研究有一定的局限性，首先作為單中心研究存在選擇偏倚，其次樣本量較少使得可研究因素受到制約，需增加樣本擴(kuò)充研究中心進(jìn)一步進(jìn)行研究分析。

綜上，甲狀腺癌超聲影像學(xué)及FNA過程中某些特征性表現(xiàn)反映了甲狀腺癌的生物學(xué)特性，與CLNM存在密切關(guān)聯(lián)，本研究多模態(tài)超聲聯(lián)合FNA特征構(gòu)建列線圖模型預(yù)測甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可為術(shù)前甲狀腺癌手術(shù)方式的選擇提供參考依據(jù)。

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（編輯：林" 萍）

收稿日期：2024-07-01

作者簡介：孫" 靜，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail： sunjing0626@163.com

通信作者：汪珺莉，碩士，主任醫(yī)師，E-mail： wjl1980134@163.com