基于血清學標記物和CT特征模型預測肝細胞癌組織分化程度

摘要：目的" 探討基于聯合血清學標記物和CT特征模型在評估肝細胞癌（HCC）組織分化程度中的應用價值。方法" 回顧性收集梅州市人民醫院2015年11月～2023年10月共206例HCC患者的臨床及CT資料，其中訓練組144例（包括42例低分化HCC和102例中高分化HCC），驗證組62例（包括21例低分化HCC和41例中高分化HCC）。比較低分化HCC和中高分化HCC組間血清學標記物及CT特征差異。采用多因素篩選HCC分化程度獨立危險因素并構建模型。結果" 相比中高分化HCC，低分化HCC的AFP陽性率（P=0.001）、乙肝發生率（P=0.003）、低密度環征（P=0.015）和癌栓發生率（P=0.001）較高，平掃CT值較低（P=0.010）。多因素分析顯示AFP（OR=0.269，P=0.027）、低密度環征（OR=0.273，P=0.047）、癌栓（OR=0.191，P=0.005）和腫瘤平掃CT值（OR=1.091，P=0.009）是HCC組織分化程度的獨立危險因素。基于聯合AFP、低密度環征、癌栓和腫瘤平掃CT值的聯合模型診斷效能最高，其在訓練組和驗證組中的曲線下面積分別為0.780和0.620。結論" AFP、低密度環征、癌栓和腫瘤平掃CT值是HCC組織分化程度的獨立危險因素，基于上述特征構建的聯合模型對HCC組織分化程度具有較好診斷價值。

關鍵詞：肝細胞癌；組織分化程度；CT；血清學標記物；診斷效能

Serological markers and CT features?based model for predicting histological grade of hepatocellular carcinoma

HUANG Xiang1， HE Chang1， CHEN Lianhuan2， LING Wenfeng1， ZHANG Zhiqiang1， ZHU Zhiqiang1， CHEN Xiaofeng1， YANG Zhiqi1

1Department of Radiology， Meizhou People's Hospital， Meizhou 514031， China; 2Department of Radiology， Meizhou Railway Bridge Hospital， Meizhou 514031， China

Abstract： Objective To ascertain utility of the model that combines serum markers and CT features in assessing the differentiation degree of hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A total of 206 cases of HCC clinical and CT data were collected retrospectively and the patients were divided into training set （including 42 cases of low-differentiated HCC and 102 cases of middle-high differentiated HCC） and testing set （including 21 cases of low-differentiated HCC and 41 cases of middle-high differentiated HCC）. The underlying differences between low-differentiated HCC group and middle-high differentiated HCC group in terms of clinical and CT features were meticulously compared. Applying multivariate Logistic regression， we isolated independent risk factors for HCC differentiation degree and construct the prediction models. Results Compared with medium-high differentiated HCC， low-differentiated HCC had statistically significant higher rate of AFP positivity （P=0.001）， occurrences of hepatitis B （P=0.003）， low-density ring sign （P=0.015）， cancer thromboembolism （P=0.001）， and lower CT values during plain scan （P=0.010）. Further multivariate logistic regression analysis revealed that AFP （OR=0.269， P=0.027）， low-density ring sign （OR=0.273， P=0.047）， cancer thromboembolism （OR=0.191， P=0.005）， and plain scan CT value of tumor （OR=1.091， P=0.009） act as risk factors for HCC differentiation degree. The optimal diagnostic performance was achieved by the model that integrated AFP， low-density ring sign， cancer thromboembolism， and CT value of tumor during plain scan， as demonstrated by the area under the curve of 0.780 and 0.620 in the training and testing set， respectively. Conclusion AFP， low-density ring sign， cancer thromboembolism， and CT value of tumor during plain scan are independent risk factors for the differentiation degree of HCC tissue. when amalgamated into the model， the joint model constructed based on these features can provide a high-accuracy diagnosis for HCC differentiation degree.

Keywords： hepatocellular carcinoma; histologic differentiation; CT; serological markers; diagnostic efficiency

肝細胞癌（HCC）是國內發病率和死亡率均較高惡性腫瘤，因此早期診斷和治療對患者預后至關重要［1-3］。手術切除目前是唯一根治性手段，但術后復發率較高且預后較差［4-8］。研究表明HCC組織分化程度與預后相關［9-11］。一般來說，低分化HCC患者術后轉移發生率較高，生存預后多不佳。目前HCC組織分化程度診斷需要依靠病理，但獲得組織標本需要采用有創方法才能獲得。因此尋找術前無創HCC組織分化程度評估替代方法具有一定可行性。血清學標記物甲胎蛋白（AFP）在HCC診斷、療效評價及預后評估中具有重要價值，同時與HCC病理組織學特性具有一定關聯性［12-16］；然而單一血清生物標志物在上述研究中顯示出較低的敏感度和特異性［1， 2］。CT已經廣泛應用于HCC術前診斷及鑒別診斷，同時還能為HCC患者的個體化治療提供參考［17-20］。目前關于CT在評估HCC組織分化程度中的研究主要是基于CT影像組學特征研究[9， 11， 21]，但是影像組學研究存在特征提取耗時和特征臨床解釋困難的缺點。相比上述影像組學的缺點，CT特征提取更為簡單，且臨床可解釋性較高。然而關于CT特征在評估HCC組織分化程度研究尚未見相關報道，其診斷效能尚不明確；且既往研究表明基于單一特征模型診斷效能相對較低，聯合其他參數將可能提高模型的分類診斷效能［22］。基于此，本研究擬探討基于聯合血清學標記物和CT特征聯合模型在評估HCC組織分化程度中的應用價值。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料

回顧性收集梅州市人民醫院2015年11月～2023年10月經病理確診為HCC患者的資料。納入標準：病理確診為HCC并有組織分化程度結果；行肝臟三期CT增強檢查。排除標準：CT檢查前行其他輔助治療者；CT圖像質量不佳；HCC合并其他惡性腫瘤。共收集144例HCC患者作為訓練組，年齡34～82（57.92±10.72）歲，其中女性16例，男性128例；依據HCC病理組織分化結果，訓練組中包括42例低分化HCC和102例中高分化HCC。另隨機收集同期62例HCC患者作為驗證組對模型診斷效能進行內部驗證，包括21例低分化HCC和41例中高分化HCC。收集患者性別、年齡、是否合并肝硬化、乙肝、AFP和癌胚抗原（CEA）情況。本研究已獲得梅州市人民醫院倫理委員會批準（審批號：梅市倫審 2023-C-73）。

1.2" "掃描方法

采用SOMATOM Force（第3代）CT掃描儀，掃描范圍膈定至臍水平。掃描采用CARE Dose 4D技術，參考管電壓100 kV，螺距1.0，探測器寬度192×0.6 mm，層厚5.0 mm。平掃后采用高壓注射器以3.0～3.5 mL/s團注碘海醇。當造影劑觸發監測點超過100 Hu后延遲11 s行動脈期掃描，門脈期掃描時間為動脈期掃描后延遲28 s，延遲期掃描時間一般為注藥后3 min。

1.3" 影像特征分析

由1位放射科副主任醫師在醫院圖像與存儲系統上在未知臨床病理結果下對HCC患者進行獨立分析，收集CT定量特征包括大小、腫瘤各期CT值和定性特征包括位置、生長方式、形態、生長方式、邊緣、包膜中斷、瘤周衛星灶、動脈期環形強化、低密度環征（門脈期HCC周邊出現的低密度影）、癌栓情況，同時計算腫瘤各期強化程度（增強與平掃CT差值）和強化率（增強與平掃比值）。選取腫瘤最大層面實性部分測量CT值，測量時盡量避開明顯出血、囊變、壞死和鈣化區域，同一層面測量3次后取平均值作為最終結果。

1.4" 統計學分析

采用SPSS25.0和R語言對數據進行統計學分析，以Plt;0.05為差異有統計學意義。服從正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗，如非正態分布則用秩和檢驗比較。分類變量用頻數和百分比表示，其在低分化HCC與中高分化HCC間比較采用卡方檢驗。采用多因素回歸篩選HCC分化程度獨立危險因素并構建預測模型。

2" 結果

2.1" 訓練組中低分化和中高分化HCC臨床特征比較

在訓練組中，低分化HCC患者的AFP陽性率和乙肝發生率較中高分化HCC高（Plt;0.01，表1）。低分化HCC和中高分化HCC組間患者的CEA、性別、年齡和肝硬化的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2" 訓練組中低分化HCC和中高分化HCC患者CT定量特征比較

在訓練組中，對比中高分化HCC（圖1A），低分化HCC（圖1C）平掃CT值較低（Plt;0.05，表2）。在訓練組中，直徑、短徑、腫瘤增強各期CT值、各期強化程度和強化率在低分化HCC和中高分化HCC間的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表2）。

2.3" 訓練組中低分化HCC和中高分化HCC患者CT定性特征比較

在訓練組中，對比中高分化HCC（圖1B），低分化HCC（圖1D）低密度環征和癌栓發生率較高（Plt;0.05，表3）。在訓練組中，腫瘤位置、形狀、生長方式、邊緣、瘤周衛星灶、動脈期環形強化和包膜中斷在低分化HCC和中高分化HCC組間的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表3）。

2.4" HCC組織分化程度診斷效能分析

多因素分析顯示AFP （OR=0.269，P=0.027）、低密度環征（OR=0.273，P=0.047）、癌栓（OR=0.191，P=0.005）、腫瘤平掃CT值 （OR=1.091，P=0.009）是中高分化HCC的獨立危險因素。在訓練組和驗證組中，基于聯合低密度環征、癌栓和腫瘤平掃CT值的影像模型預測中高分化HCC的AUC分別為0.750和0.560（表4）。基于聯合低密度環征、癌栓、腫瘤平掃CT值和AFP的聯合模型診斷效能最高，其在訓練組和驗證組中的AUC分別為0.780和0.620（表4）。

3" 討論

本研究初步探討了低分化HCC與中高分化HCC間血清生物學標記物及CT特征差異，結果顯示AFP、乙肝、低密度環征、腫瘤平掃CT值、癌栓在低分化HCC與中高分化HCC組間的差異有統計學意義；多因素分析顯示AFP、低密度環征、腫瘤平掃CT值和癌栓是HCC組織分化程度獨立危險因素。基于聯合AFP、低密度環征、腫瘤平掃CT值和癌栓的聯合模型在訓練組和驗證組中預測HCC分化程度的AUC分別為0.780和0.620，稍高于既往一項基于MRI 影像組學預測HCC分化程度的研究［23］]結果。本研究基于上述特異CT特征和血清學標記物建立一種客觀、簡便模型應用HCC組織分化程度的術前預測，能為患者個體化方案的制定提供參考；將該模型應用于日常臨床工作中，能提升臨床整體效率。

血清AFP是HCC診斷和治療療效監測最常用的臨床指標之一。研究表明AFP與HCC惡性程度、療效及預后有關［24-26］。一般惡性程度越高的HCC其瘤細胞合成AFP就越多，因此AFP陽性率就越高。本研究中，低分化HCC患者AFP陽性率為88.1%，較中高分化HCC患者AFP陽性率59.8%高，且差異有統計學意義。多因素分析顯示AFP是HCC組織分化程度獨立危險因素，這與既往研究［1， 25］結果相同，符合低分化HCC惡性程度較中高分化HCC高的改變，分析其原因可能是由于中高分化HCC瘤細胞的形態及功能與正常肝細胞相似，故較少合成AFP，進而AFP陽性率就較低。相反，低分化HCC瘤細胞的形態及功能與胎兒肝細胞相似，合成AFP較多故AFP陽性率增高。

一般來說，分化程度高腫瘤其瘤細胞與正常細胞形態、功能及排列相似。相反，分化程度越差腫瘤其瘤細胞與正常細胞差異就越大，侵襲性就越明顯［27］。在本研究中，低分化HCC患者發生癌栓的概率高于中高分化HCC且差異有統計學意義，且多因素分析顯示癌栓是HCC組織分化程度獨立危險影像，這與既往研究［9， 27］結果相仿，符合低分化HCC浸潤性生長改變。分析原因可能是由于低分化HCC惡性程度較高，侵襲性較明顯，腫瘤向周圍肝實質浸潤生長進而導致瘤周血管受累，血管內癌栓形成。低密度環征是由于腫瘤膨脹性生長對瘤周正常組織壓迫所形成的，在CT上表現為瘤周低密度環，多在動脈晚期和門脈期顯現。在本研究中，低分化HCC瘤周低密度環征陽性率高于中高分化HCC且差異具有統計學意義，這與部分研究［6， 28］結果一致，分析其原因可能是本組低分化HCC體積較中高分化HCC大，生長速度相對較快，腫瘤壓迫周邊正常肝組織形成低密度環征。另外，本研究發現低分化HCC平掃密度較中高分化HCC高且差異具有統計學意義，這與既往研究［5］結果相反，原因可能是本研究中低分化HCC體積較大，瘤內較容易出現缺血、壞死，因此造成測量時腫瘤CT值減低，這需后期擴大樣本量進一步驗證。基于上述特征構建的影像模型在訓練組中具有中度預測HCC分化程度的效能，而基于聯合低密度環征、癌栓、腫瘤平掃CT值和AFP的模型診斷效能最高，這與既往一項應用聯合特征評估乳腺癌分化程度的研究結果［29］相似。

本研究的局限性：本研究為單中心較小樣本研究，尤其是入組的低分化HCC患者，需要擴大樣本量和利用其他中心數據對研究結果進行驗證。本研究未考慮不同測量位置和感興趣區大小對CT特征的影響，后續需要進一步細化研究。

綜上所述，AFP、低密度環征、癌栓和腫瘤平掃CT值是HCC組織分化程度的獨立危險因素，基于上述特征構建的聯合模型對HCC組織分化程度具有較好診斷價值。

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（編輯：郎" 朗）