功能分子影像學在原發性醛固酮增多癥中的作用及研究進展

摘要：原發性醛固酮增多癥（PA）是繼發性高血壓的常見原因，容易造成終末器官心臟和腎臟的損傷。因此，早期診斷和適當治療對改善PA患者的預后至關重要。在PA的臨床實踐中，PA的側化分析是必不可少的一步。腎上腺靜脈取樣雖然被指南推薦為臨床診斷PA側化病變的金標準，但其侵入性和技術難度的原因限制了該技術在地區醫院的應用。相比之下，功能分子影像學這一非侵入性技術無創且操作簡單，可以彌補腎上腺靜脈取樣在PA側化分析中的不足，亦能有助于PA的治療決策。本文介紹了功能分子影像學在PA中的國內外研究現狀及發展動態，討論了各種腎上腺功能分子成像技術的生理機制、優缺點和臨床應用，并指出了未來腎上腺功能分子成像技術的突破和發展的方向，以期為PA的側化分析和亞型診斷提供參考依據。

關鍵詞：功能分子影像學；醛固酮；原發性醛固酮增多癥

Research progress and functional molecular imaging in patients with primary aldosteronism

HUANG Xiao1， YANG Yiheng2， TANG Jiangfeng2， TIAN Qingshan2， YANG Peng2

1Department of Cardiology， Jiangxi provincial People's Hospital， The First Affiliated Hospital of Nanchang Medical College， Nanchang 330006， China; 2Department of Cardiology， The First Affiliated Hospital， Jiangxi Medical College， Nanchang University， Nanchang 330006， China

Abstract： Primary aldosteronism （PA） is a common cause of secondary hypertension and prones to cause damage to the end-organs， such as heart and kidney. Consequently， early diagnosis and adequate treatment can improve the prognosis of PA patients. Lateralization analysis of PA is a crucial stage in clinical practice. While adrenal vein sampling is recommended by guidelines as the gold standard for lateralization analysis of PA， the technique's invasiveness and technical difficulty limit its widespread application in regional hospitals. However， functional molecular imaging， which is easy to use and non-invasive， can offset the shortcomings of adrenal vein sampling in PA lateralization analysis， and can also provide powerful support in treatment decisions for PA. In order to provide a reference basis for lateralization analysis and subtype diagnosis of PA， we described the current state and progression of functional molecular imaging in PA both domestically and internationally. The physiological mechanisms， benefits， drawbacks and clinical applications of various adrenal functional molecular imaging techniques were also addressed in detail. Finally， we proposed the potential breakthrough and development direction of adrenal functional molecular imaging technology in the future.

Keywords： functional molecular imaging; aldosterone; primary aldosteronism

收稿日期：2023-11-08

基金項目：江西省衛生健康委普通科技計劃（202210163）

作者簡介：黃" 笑，碩士，主治醫師，E-mail： 136053170@qq.com

通信作者：楊" 鵬，在讀博士研究生，住院醫師，E-mail： yangpeng202203@163.com

原發性醛固酮增多癥（PA）是腎上腺皮質過度分泌醛固酮，導致潴鈉、排鉀以及血容量增加和腎素-血管緊張素活性抑制的一種疾病，被認為是中年人繼發性高血壓的常見原因， 占高血壓患者的5%～20%［1］ 。PA主要分為醛固酮生成腺瘤（APA）、雙側特發性醛固酮增多癥（IHA）、單側腎上腺增生、家族性醛固酮增多癥和醛固酮分泌腎上腺癌5種亞型［2］ 。APA和IHA是PA最常見的臨床亞型，占PA的90%以上。幾乎所有PA患者均有高血壓，多為輕中度高血壓，惡性高血亞罕見，一般降壓藥物效果不佳。此外，PA患者因低鉀血癥常表現為肌無力和周期性麻痹。PA的治療策略取決于PA亞型的診斷。APA通常通過腎上腺切除術治療，術后100%的患者血鉀正常，而且術后血壓得到改善，35%～60%高血壓治愈（血壓lt;140/90 mmHg，不需服用降壓藥）。而IHA則使用鹽皮質激素受體拮抗劑如螺內酯等藥物治療［3］ 。未被及時診斷和治療的PA患者往往會因為醛固酮分泌過多造成終末器官的損傷，尤其是腎臟和心臟。長期的醛固酮增多會導致腎臟相對的高濾過性和可逆的腎內血管結構改變，導致腎臟功能減退，表現為蛋白尿和腎小球濾過率下降。腎臟功能衰退的機制被認為是由于腎纖維化、血管損傷和腎足細胞的損傷［4］ 。另外，長期暴露于不適當升高的醛固酮水平也會導致心肌組織損傷，PA的任一亞型患者的心血管事件發生率均增加［5］ 。醛固酮對心肌損傷的機制超出高血壓，醛固酮還會產生氧化應激、內皮炎癥和血管損傷，從而產生左室重構和纖維化［6］ 。PA對心血管的影響是多種多樣且嚴重的，包括左心室肥厚、收縮和舒張功能下降、心肌缺血、血管重構、心律失常和心源性猝死［7］ 。

盡管原發性醛固酮增多癥的發病率和相關并發癥很高，但它在很大程度上仍未得到充分認識，高危人群中只有不到2%接受過檢測［8］ 。血漿醛固酮腎素比值（ARR）測定是目前所有醫院最普遍的PA篩查方法。ARR不僅是定性檢查，有時也可視為定量檢查，一般認為ARR越高，患PA的可能性越大［9］ 。然而，血漿ARR測定受各種藥理學和生理學因素的影響，比如：β 受體阻滯劑、可樂定和非甾體抗炎藥容易引起假陽性而利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑則可能導致假陰性［10］ 。因此，在廣泛使用血漿ARR測定進行篩選后，通常需要進一步完善影像學檢查，幫助明確PA的病因與分型。CT以及MRI提供的是解剖診斷，用于在生化診斷為PA的患者中定位腎上腺腺瘤［11］ 。CT相對便宜且無創，為腎上腺腫瘤成像提供了高空間分辨率。相對CT，MRI缺乏輻射照射但是更昂貴。CT、MRI有助于單側腎上腺腫瘤的發現，但是通常不足以作出手術決定，這些成像方式不是功能診斷，診斷出的腫瘤可能是無功能的。因為非功能性腺瘤在原發性醛固酮增多癥并不罕見，特別是隨著年齡的增長，50歲以上患者的發病率增加到10%［12］ 。為了避免無功能的腎上腺腺瘤的手術切除，20世紀60年代末，Melby等［13］ 首次提出腎上腺靜脈取樣（AVS），用于區分單側和雙側PA，即所謂的側化。盡管AVS已被2016年內分泌學會指南宣傳為PA側化的金標準，AVS仍然無法在所有醫療中心普及。因為AVS是一種侵入性、昂貴和具有挑戰性的檢查，成功率取決于介入醫生的操作經驗和患者的解剖。

正是CT/MRI和AVS的各種局限性促進了功能分子成像技術在PA亞型和側化中的研究和臨床應用。功能分子成像技術是一種使用分子成像顯示劑（又稱為“示蹤劑”）在分子水平上對細胞或體內特定分子的濃度、活性和定位進行成像和分析的非侵入性技術，依賴于核醫學科的成像方法如CT和PET［14］ 。和傳統的放射學技術不同，功能分子成像技術可以對生物功能的各個方面（如代謝、酶活性、受體密度、增殖、血流等）進行成像［15］ 。目前臨床上開發了許多不同生理機制的功能分子成像技術用于PA的亞型鑒別和側化分析。本綜述將著重討論了多種非侵入性功能分子成像技術在PA中應用的原理、優勢和局限性，并進一步分析了各種功能成像技術在PA亞型及側化中的相關研究進展。

1" NP-59 SPECT/CT成像技術

131I-6β-碘甲基-19-去膽固醇（NP-59）是一種碘標記的具有放射性同位素活性的膽固醇類似物。與未標記的膽固醇類似，NP-59可被腎上腺皮質攝取，通過低密度脂蛋白受體轉運并儲存在細胞內，無需進一步代謝或進一步合成類固醇激素。腎上腺皮質是合成分泌類固醇激素的主要場所。腎上腺皮質從外向內分為球狀帶、束狀帶和網狀帶，其中球狀帶能分泌鹽皮質激素如醛固酮等。在地塞米松抑制的情況下進行NP-59 PET/CT成像，可以只顯示有自主分泌醛固酮的腎上腺病變側而不顯示對側正常腎上腺。所以，在臨床上NP-59被用作腎上腺膽固醇代謝的探針，并成為一種腎上腺皮質顯像的放射性示蹤劑［16］ 。有學者回顧性分析了145例臨床懷疑為PA的患者，所有患者在手術前接受NP-59腎上腺顯像檢查［17］ 。病理結果和術后結果顯示NP-59顯像檢測APA的敏感度、特異性和陽性預測值分別為83.3%、44.4%和92.3%。由于傳統的NP-59判讀是在CT或MR的基礎上分析平面圖像，空間分辨率低導致了NP-59成像的特異性不高。但是進一步研究表明，與平面顯像相比，SPECT結合NP-59閃爍顯像可以精確定位腎上腺解剖結構的功能活動，顯著提高PA亞型診斷準確率和預后預測能力［18］ 。

NP-59顯像技術存在一定的局限性：NP-59使用要求患者服用7～10 d的高劑量地塞米松以抑制正常腎上腺皮質對NP-59的攝取，然而地塞米松可能引起各種不良影響，如加重糖尿病和骨質疏松等；該方法復雜，無法在所有中心進行，而且在NP-59成像過程中患者需要多次采集圖像導致對患者的輻射劑量非常高（gt;30 mSv）；與其他常規放射性藥物相比，NP-59這種示蹤劑本身固有的不良反應發生率明顯更高，主要表現是面部潮紅、高血壓、胸悶和強烈的腰背部疼痛［19］ 。

2" 11C-MTO PET/CT成像技術

細胞色素P450超家族（CYP）11B亞家族成員參與重要類固醇激素的生物合成。同工酶CYP11B1 （11β-羥化酶）和CYP11B2（醛固酮合酶）分別在腎上腺皮質層的束裝帶和球狀帶特異性高表達，調節糖皮質激素皮質醇和鹽皮質激素醛固酮的合成［20］ 。美托咪酯（MTO）是麻醉劑依托咪酯的甲基類似物，可抑制腎上腺質皮細胞特異性表達的CYP11B1和CYP11B2。

當MTO被11CH3標記后可形成11C-MTO，使用11C-MTO放射性示蹤劑進行功能成像可使腎上腺皮質的內分泌活動可視化，以檢測表達CYP11B1和CYP11B2這兩種酶的腎上腺皮質腫瘤［21］ 。研究發現，正常腎上腺、腎上腺腺瘤以及腎上腺皮質癌對11C-MTO的攝取都非常高，而在除肝臟外的其他非腎上腺源性病變的攝取都非常低。所以11C-MTO已經證明了對腎上腺皮質組織的高度特異性，能有效區分腎上腺皮質組織和非腎上腺皮質組織，有助于明確腎上腺皮質疾?。?2］ 。一項前瞻性臨床試驗比較了11C-MTO PET/CT和AVS對原發性醛固酮增多癥的分型，結果證明在區分PA的單側和雙側病變方面，11C-MTO PET/CT表現與AVS相當，提示11C-MTO PET/CT成像技術是AVS這種侵入性操作的有效替代策略［23］ 。

然而，由于11C半衰期僅有20.4 min，不僅需要PET中心使用現場回旋加速器，且11C-MTO PET/CT只能監測示蹤劑的早期攝取，可能會錯過最佳的目標與背景比。另外，11C-MTO對CYP11B1的選擇性高于CYP11B2，限制了11C-MTO在PA患者中的診斷價值。大劑量地塞米松預處理倒是可以抑制CYP11B1的活性而增加了11C-MTO對CYP11B2的特異性，但是同時短期使用大劑量的地塞米松也可能導致各種副作用［24］ 。所以，在11C-MTO PET/CT檢查前是否需要使用地塞米松預處理仍存在很大的爭議，目前尚未達成共識。

3" 123I-IMTO SPECT/CT成像技術

由于正電子核素11C的半衰期短且需要PET中心的現場回旋加速器，11C-MTO PET/CT成像技術在PA診斷的臨床應用受到了很大的限制。因此，使用長壽命的放射性核素標記MTO作為示蹤劑可能具有更好的普遍性和可用性。與11C-MTO類似，123I-碘代美托咪酯（123I-IMTO）也是CYP11B1和CYP11B2的一種抑制劑，已被開發為腎上腺皮質功能成像的候選示蹤劑。Hahner等［25］ 首先在NCI-h295細胞和穩定表達hsCyp11B1或hsCyp11B2的Y1細胞系中驗證了IMTO和MTO均能有效抑制CYP11B1和CYP11B2酶；隨后，納入了51例腎上腺病變患者，所有患者在注射185 MBq的123I-IMTO后4～6 h進行SPECT/CT成像，定性分析數據提示123I-IMTO SPECT/CT成像技術對區分≥2 cm的腎上腺皮質病變和非腎上腺皮質病變的敏感度為89%，特異性為85%［26］ 。

123I-IMTO SPECT/CT功能成像具有許多優勢：首先，與NP-59 SPECT/CT成像技術相比，123I-IMTO SPECT/CT成像過程的持續時間更短導致成像所需的輻射劑量也明顯更低（2.7 mSV）［27］ 。其次，與11C-MTO相比，123I-IMTO的半衰期比11C-MTO長（13.2 h），導致123I-IMTO/SPECT/CT可以得到更廣泛的使用。但是123I-IMTO SPECT/CT也有一定的局限性，比如：與11C-MTO PET/CT相比，123I-IMTO SPECT/CT成像技術的分辨率更低，對于lt;2 cm的腎上腺皮質病變的診斷性能未來需要進一步研究探討。而且和11C-MTO PET/CT一樣，需要一定劑量的地塞米松預處理抑制正常腎上腺CYB11B1酶活性才能提高23I-IMTO SPECT/CT成像技術對PA亞型診斷的特異性。美托咪酯數十年來一直用作獸醫中的麻醉劑，他們的安全毒理學特征還有待評估［28］ 。

4" 18F-FAMTO PET/CT成像技術

11C-MTO的半衰期很短，而123I-IMTO SPECT/CT成像技術受限于空間分辨率較低。因此，使用18F的標記的示蹤劑（半衰期為109.8 min）作為替代物似乎可以同時解決這兩個難題。因為18F作為F元素的一種同位素，原子核不穩定，容易發生核反應，在較短的時間內衰變成18O，同時釋放正電子［29］ 。因此，使用18F的標記的示蹤劑可以結合PET/CT成像，提高了微小病變的檢出率。2019年，有學者合成了一種18F的標的MTO類似化合物-18F-FAMTO［30］ 。體外放射自顯影顯示18F-FAMTO在豬腎上腺中具有良好的特異性結合，在大鼠體內18F-FAMTO在腎上腺中迅速積累，其實驗結果表明18F-FAMTO對醛固酮產生酶（CYP11B1和CYP11B2）具有高選擇性。所以，18F-FAMTO PET/CT成像技術可能成為PA亞型診斷的一種有前景的策略。但是18F-FAMTO雖然已經被開發出來，但是18F-FAMTO PET/CT成像技術能否有助于檢測腎上腺皮質腫瘤需要進一步研究。

5" 18F-CDP2230 PET/CT成像技術

2016年一項研究合成了一種新型的PA顯像示蹤劑18F-CDP2230［31］ 。該研究還評估了18F-CDP2230在大鼠體內的生物分布。與MTO和IMTO相比，CDP2230對CYP11B2的選擇性明顯高于CYP11B1。因此，18F-CDP2230在檢測單側PA亞型方面可能排除了地塞米松預處理的要求，避免了地塞米松的副作用。但是該試劑目前還未應用到臨床研究，需要在更大規模的研究中進一步驗證18F-CDP2230 PET/CT成像技術在PA亞型診斷中的效能和安全性。

6" 18F-FDG PET/CT成像技術

氟脫氧葡萄糖（FDG）是一種葡萄糖類似物，像葡萄糖一樣被細胞膜上的葡萄糖轉運體吸收進入細胞，并被己糖激酶磷酸化。然而，FDG-6-磷酸不能沿著糖酵解途徑繼續進行，在腫瘤細胞內被儲存和累積，可被PET成像。惡性細胞的糖酵解而不是檸檬酸循環的增加，會導致惡性細胞對FDG高攝取現象［32］ 。所以，FDG攝取通常與惡性程度有關，以快速生長和侵襲性組織學分級為特征的腫瘤通常顯示FDG高攝取率。氟的半衰期較長，所以人們通過對FDG的18-F進行標記，形成了18F-FDG這種新的示蹤劑［33］ 。

腎上腺皮質癌作為PA的一種病因，是侵襲性強的腫瘤，對18F-FDG攝取率高。因此，近些年，18F-FDG逐漸被用于評價腎上腺皮質癌和良性腎上腺腺瘤［34］ 。在該項技術中，標準攝取值已被普遍用作定量分析的測量指標。18F-FDG PET的一個重要優勢在于使用具有特定臨界值的腎上腺腫瘤-肝臟攝取值（Tmx：Lmx）來鑒別腎上腺腫塊的良惡性不受腫瘤的激素分泌狀態的影響［35］ 。目前很多研究采用了不同的Tmx：Lmx來鑒別腎上腺腫塊的性質。Groussin等［36］ 從2001～2006年開展了一項前瞻性多中心研究，他們采用高于1.45的Tmx：Lmx臨界值，區分腎上腺皮質腺瘤和腎上腺皮質癌的敏感度和特異性分別為100%和88%。另一項研究發現腎上腺Tmx：Lmx最佳臨界值為1.5，區分腎上腺皮質癌的總體敏感度和特異性分別為86.7%和86.1%［37］ 。另有研究回顧了2005～2007年納入的37例患者，結果顯示采用1.8作為腎上腺Tmx：Lmx的閾值，區分腎上腺惡性腫瘤的敏感度和特異性均為100%［38］ 。然而，使用Tmx：Lmx進行定量分析會受到多種變量的影響，包括患者的身體狀況、血糖水平和圖像重建方法。所以，很多研究側重于采用基于標準攝取值的定性分析的方法評估18F-FDG PET/CT在鑒別腎上腺腺瘤和非腺瘤中價值［39， 40］ 。而且這些研究發現使用肝臟活動作為閾值（而不是背景活動）可以提高我們正確地將腎上腺腫塊定性為腺瘤的能力。有學者傾向于使用定性分析的方法，他們的薈萃分析表明：18F-FDG /PET對鑒別腎上腺良惡性疾病具有高度敏感性和特異性（分別為97%、91%）［41］ 。由此可見，無論是采用定性分析還是定量分析方法，18F-FDG PET/CT對于鑒別腎上腺良惡性疾病是一種準確的無創影像學檢查。

18F-FDG PET/CT成像技術也存在一些局限性。首先，FDG并不是惡性腫瘤特異性的示蹤劑，良性嗜鉻細胞瘤也表現出FDG高攝取率。其次，18F-FDG PET/CT成像技術雖然有助于區分腎上腺的良性和惡性病變，但是它沒有區分腎上腺皮質病變和非腎上腺皮質病變。然而從18F-FDG PET/CT成像技術的作用原理來看，在PA的病因診斷中，18F-FDG PET/CT成像技術和以CYP11B酶抑制劑為基礎的功能成像技術如11C-MTO PET/CT成像技術和123I-IMTO SPECT/CT成像技術等是互補的。

7" 68Ga-pentixafor PET/CT成像技術

趨化因子受體-4（CXCR4）是一種跨膜G蛋白偶聯受體，在20多種人類腫瘤類型中過度表達，促進腫瘤生長進展、腫瘤侵襲和轉移。68Ga-Pentixafor作為一種特異的放射標記CXCR4配體，與CXCR4有很高的親和力，具有良好的PET成像特性和良好的人體劑量學［42］ 。而且68Ga-Pentixafor已被用于多種惡性腫瘤的顯像，包括乳腺癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌。最近的研究表明，在正常腎上腺的醛固酮生成組織和約2/3的APA中的CXCR4的表達升高，相反，CXCR4在幾乎所有無功能腎上腺皮質腺瘤中表達為陰性或微弱［43］ ?；谶@種差異表達模式，CXCR4被提議作為APA標志物，且 68Ga-pentixafor PET/CT開始應用于鑒別醛固酮產生腺瘤與無分泌功能腺瘤。一項前瞻性臨床研究招募了120例PA或無功能性腺瘤患者，所有患者均行68Ga-pentixafor PET/CT檢查，結果發現對于APA患者，使用68Ga-pentixafor PET/CT進行視覺分析的敏感度、特異性和準確性分別為92.40%、94.40%和93.33%［44］ 。有研究于2021年11月～2022年5月在中國重慶醫科大學第一附屬醫院前瞻性招募確診為PA的患者100例，所有患者接受了68Ga-pentixafor PET/CT和AVS檢查，研究發現68Ga-pentixafor PET/CT在鑒別單側PA和雙側PA方面具有良好的診斷準確性，且68Ga-pentixafor PET-CT與AVS診斷符合率達到90.0%［45］ 。鑒于68Ga-pentixafor PET/CT顯像技術能夠評估腎上腺功能偏側性，可為PA的分型診斷提供簡單、直觀和有效的參考依據，內分泌科、核醫學科等多學科專家通過深入探討，共同制定了《原發性醛固酮增多癥診斷中CXCR4受體顯像的臨床應用專家共識（2022）》。

然而，由于CXCR4在約1/3的APA中表達不足，導致68Ga–pentixafor PET/CT成像在APA的鑒別中存在一定的假陰性結果。而且，相比于18F-FDG PET/CT 成像技術相比，68Ga -pentixafor在PET/CT成像中很難區分惡性腎上腺皮質癌和良性腎上腺腺瘤［46］ 。

8" 小結

功能分子成像技術操作相對簡單，適用于具備核醫學科硬實力的各級醫療中心，可作為AVS的非侵入性替代策略，用于原發性醛固酮增多癥的亞型鑒別和側化分析。NP-59 SPECT/CT成像技術能夠有效區分BPA和IHA，防止對IHA患者進行不必要的手術，但是NP-59成像由于要求患者服用大劑量地塞米松容易出現骨質疏松、糖尿病以及消化性潰瘍等副作用。以CYP11B酶抑制劑為基礎的功能分子成像技術可以辨別腎上腺皮質組織和非腎上腺皮質組織病變，既能明確PA的側化，又能降低PA的誤診率。但是11C-MTO PET/CT成像技術受限于11C半衰期短可能會錯過最佳的目標與背景比，123I-IMTO SPECT/CT成像技術則受限于空間分辨率較低。18F-FAMTO PET/CT成像技術彌補了以上兩種成像技術的缺點，18F-CDP2230 PET/CT成像技術則可能避免地塞米松預處理的要求，但是兩者都還未大規模應用到臨床研究。18F-FDG PET/CT成像技術能夠有效區分腎上腺的良性病變和腎上腺的惡性腫瘤，通過明確PA亞型幫助決定PA患者的治療策略，但是它無法區分腎上腺皮質病變和非腎上腺皮質病變。68Ga-pentixafor PET/CT成像技術可以應用于鑒別醛固酮產生腺瘤（包括良性和惡心腎上腺皮質腫瘤）與無分泌功能腺瘤，有助于PA患者的側化分析，但是68Ga-pentixafor PET/CT成像在APA的鑒別中存在一定的假陰性結果且很難區分惡性腎上腺皮質癌和良性腎上腺腺瘤。目前，隨著地區醫院PA患者的診出率顯著增加，PA的亞型診斷和側化分析對于PA治療決策顯得格外重要。功能分子成像技術的出現打破了地區醫院無AVS開展條件導致PA側化分析困難的僵局。但是功能分子成像技術在未來需要不斷的改進去突破自身的局限性，需要更大規模的臨床研究以驗證這些成像技術的有效性和準確性。

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（編輯：林" 萍）