經鉆孔引流術治療慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平變化及其臨床意義

摘要：目的" 探討經鉆孔引流術治療慢性硬膜下血腫患者血清血小板反應蛋白1（TSP1）、血小板反應蛋白2（TSP2）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、中樞神經特異蛋白（S-100β）水平變化及其臨床意義。方法" 選取江蘇省中醫院2019年1月～2023年6月收治的慢性硬膜下血腫患者142例作為病例組，均進行鉆孔引流術；另選取同期健康體檢人員146例作為健康對照組，比較兩組不同腦損傷、手術前后、不同復發情況的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平，分析血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平與慢性硬膜下血腫患者腦損傷程度的相關性。結果" 與健康對照組比較，病例組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對更高；與輕度腦損傷組進行比較，中度腦損傷組、重度腦損傷組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對更高，且重度腦損傷組高于中度腦損傷組；與術前進行比較，術后7 d慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低；與復發組進行比較，未復發組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低（Plt;0.05）。Pearson相關分析結果顯示，慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平與GCS評分均呈負相關關系（r=-0.655、-0.674、-0.711、-0.689、-0.705，Plt;0.05）。結論" 慢性硬膜下血腫患者經鉆孔引流術后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并與患者腦損傷程度、轉歸具有高度相關性，臨床上可通過檢測慢性硬膜下血腫患者上述各項血清學指標的變化情況，以便及時判斷慢性硬膜下血腫患者的腦損傷程度。

關鍵詞：硬膜下血腫；慢性；經鉆孔引流術；血小板反應蛋白1；血小板反應蛋白2；堿性成纖維細胞生長因子；血管內皮生長因子；中樞神經特異蛋白

Changes and clinical significance of levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in patients with chronic subdural hematoma treated by drilling and drainage

WU Yi， YE Ming， GAO Juemin， LI Jian

Department of Neurosurgery， Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China

Abstract： Objective To explore the changes and clinical significance of levels of serum platelet-reactive protein 1 （TSP1）， platelet-reactive protein 2 （TSP2）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and central nervous system specific protein （S?100β） in patients with chronic subdural hematoma treated by drilling and drainage. Methods A total of 142 patients with chronic subdural hematoma admitted to Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2023 were selected as the case group， and all of them underwent drilling and drainage. Another 146 healthy people in the same period were selected as the healthy control group. The levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β were compared between the case group and the healthy control group， with different brain injuries， before and after operation and with different recurrence， and the serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β were analyzed by Pearson correlation. Results Compared with the healthy control group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β in the case group were relatively higher. Compared with the mild brain injury group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in the moderate brain injury group and severe brain injury group were relatively higher， and the severe brain injury group was higher than the moderate brain injury group. Compared with before operation， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S?100β in patients with chronic subdural hematoma were relatively low 7 d after operation. Compared with the recurrent group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S?100β in the non-recurrent group were relatively low （Plt;0.05）. Pearson correlation analysis showed that the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β were negatively correlated with score of GCS （r=-0.655， -0.674， -0.711， -0.689， -0.705， Plt;0.05）. Conclusion The levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in patients with chronic subdural hematoma all decreased after drilling and drainage， and they were highly correlated with the degree and prognosis of brain injury. We could detect the changes of the above serological indexes in patients with chronic subdural hematoma in clinic， so as to judge the degree of brain injury in patients with chronic subdural hematoma in time.

Keywords： subdural hematoma; chronic; drainage through drilling; platelet reactive protein 1; platelet reactive protein 2; basic fibroblast growth factor; vascular endothelial growth factor; central nervous system specific protein

慢性硬膜下血腫是一種常見的神經外科疾病，多見于年長患者，多有創傷史，通常3周左右會出現血腫，長期壓迫會造成腦供血障礙、腦萎縮等一系列癥狀［1-3］ 。對于慢性硬膜下血腫，外科手術是其公認的最好療法，經鉆孔引流術是臨床上的首選方法，具有很高的治療成功率，同時操作簡便，創傷小，安全性高；但其術后復發的幾率較高，而術后復發是影響術后預后不良的重要因素［4］ 。腦內血腫占位及急劇的腦膨脹會引起腦疝，尤其是基底節區內的腦出血，其腦組織受到壓迫的時間愈長，其腦組織功能恢復的機率越低。臨床上如何盡早對其展開治療是現今研究的重點。目前對慢性硬膜下血腫發病機理仍不清楚，有學者認為其主要原因是血腫外膜新生血管形成，血清血小板反應蛋白1（TSP1）、血小板反應蛋白2（TSP2）、中樞神經特異蛋白（S-100β）水平與其發病密切相關［5］ 。也有研究表明，血管內皮生長因子（VEGF）水平與腦組織壞死及腦組織微循環紊亂有關，對急性腦梗死、慢性硬膜下血腫等腦疾病的診斷有重要意義；堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）能減輕腹內高壓后血腦屏障損害，進而減少腦水腫和降低顱內壓［6］ 。有研究發現慢性硬膜下血腫血腫腔及血清中VEGF含量均明顯升高，可能是促進慢性硬膜下血腫形成的重要原因，血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物可能通過抑制VEGF活性，從而防止慢性硬膜下血腫惡化，改善患者預后，但該研究并未詳細分析VEGF活性與慢性硬膜下血腫患者預后情況的具體關系［7］ 。本研究推測上述各項因子水平均與患者的預后情況存在一定關系，但臨床上關于上述各項因子水平變化與慢性硬膜下血腫患者術后預后具體情況的關系仍需進一步探討。基于此，本研究納入142例慢性硬膜下血腫患者，分析其采用經鉆孔引流術進行治療后患者的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平變化與其臨床意義，旨在為臨床上改善經鉆孔引流術治療慢性硬膜下血腫患者的預后提供一定參考，現將結果報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取江蘇省中醫院2019年1月～2023年6月收治的慢性硬膜下血腫患者142例作為病例組，均進行鉆孔引流術；另選取同期健康體檢人員146例作為健康對照組。病例組病程24～148（68.23±9.59）d；年齡45～73（56.23±7.59）歲；單側血腫126例、雙側血腫16例；男82例，女60例；BMI 19～26（21.25±1.11）kg/m2。健康對照組年齡44～74（56.19±7.66）歲；男88例，女58例；BMI 18～26（21.19±1.09）kg/m2。兩組年齡、性別、BMI等一般資料的差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

病例組納入標準：符合《現代神經外科學》［8］ 中關于慢性硬膜下血腫的相關內容；近期未接受相關治療者；年齡40～80歲；符合研究手術適應癥者。排除標準：合并精神疾病、藥物成癮史者；合并嚴重心肺功能不全或內分泌系統嚴重疾病者；伴有視聽障礙者；合并其他惡性腫瘤者；合并血液系統疾病、肝腎功能不全者等。

健康對照組納入標準：年齡40～80歲；近期未接受相關治療者。排除標準：合并精神疾病、藥物成癮史者；合并嚴重心肺功能不全或內分泌系統嚴重疾病者；伴有視聽障礙者；合并其他惡性腫瘤者；合并血液系統疾病、肝腎功能不全者；有慢性硬膜下血腫史者等。

本研究獲江蘇省中醫院醫學倫理研究委員會批準（倫理審批號：2019NL-054-02），且患者及（或）其家屬簽署知情同意書。

1.2" 方法

病例組行鉆孔引流術：患者采取平臥位，頭偏向病灶對側，依據頭部CT、MRI檢查確定其位置，在血腫最大平面中點稍偏前作為鉆顱點，實施局部麻醉，同時進行吸氧及心電監測，為了降低氣顱發生幾率，應將鉆顱點盡量置于最高點，做一直切口約3 cm，將頭皮、骨膜切開，暴露顱骨，用乳突牽引器將頭皮拉開，再用顱骨鉆進行鉆孔，以“+”字形切開硬膜與血腫外膜，排出暗紅色的陳舊血性液，置入引流管，沿顱骨向內推進約3 cm，再用生理鹽水對血腫腔進行多次沖洗，直到沖洗液變清澈，將水注入血腫腔，明膠海綿置于骨孔處止血，再將頭皮切口逐層縫合，引流管外接無菌的引流袋。術后，患者頭低腳高，囑其多飲水，使引流暢通，并防止引流過多，輸液量約1500 mL/d，配合神經營養劑和抗感染治療，直至無血性液體引出，在手術1～5 d，如CT檢查沒有明顯的積氣和積血，腦部復張情況良好，即拔除引流管。觀察并隨訪至術后3月。

分別于病例組術前、術后7 d，收集患者的空腹靜脈血6 mL及健康對照組空腹體檢當天靜脈血6 mL，將其放入離心儀中，將血清分離，轉速設定在3000 r/min，15 min后將上清液取出，采用KS-380型全自動生化分析儀（山東科立森生物股份有限公司）檢測血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3" 觀察指標

1.3.1" "血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S?100β水平比較" "比較病例組和健康對照組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.2" 不同腦損傷程度的慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S?100β水平比較" "根據腦損傷程度的不同，將病例組142例患者分為輕度腦損傷組79例[格拉斯哥昏迷量表（GCS）［9］ 分值13～15分]、中度腦損傷組43例（GCS評分9～12分）、重度腦損傷組20例（GCS評分lt;9分），比較不同腦損傷程度的慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.3" 慢性硬膜下血腫患者手術前后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比較" "比較術前、術后7 d慢性硬膜下血腫患者的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.4" "不同術后復發情況慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比較" "根據患者術后3月內是否存在復發情況，將病例組142例患者分為復發組（n=20）和未復發組（n=122），比較不同術后復發情況慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平。

1.3.5" 相關性分析" "采用Pearson相關性分析血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平與慢性硬膜下血腫患者腦損傷程度的相關性。

1.4" 統計學分析

采用SPSS26.0對數據進行統計學分析。計量資料經S-W法檢驗，均符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較行重復測量方差分析；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平與慢性硬膜下血腫患者腦損傷程度的相關性采用Pearson相關性分析。所有的實驗都是獨立重復3次，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 病例組和健康對照組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平比較

與健康對照組比較，病例組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平均更高（Plt;0.001，表1）。

2.2" 不同腦損傷程度的慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平比較

與輕度腦損傷組比較，中度腦損傷組、重度腦損傷組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平更高，且重度腦損傷組高于中度腦損傷組（Plt;0.001，表2）。

2.3" 慢性硬膜下血腫患者手術前后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比較

與術前比較，術后7 d慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低（Plt;0.001，表3）。

2.4" 不同術后復發情況慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比較

與復發組比較，未復發組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低（Plt;0.001，表4）。

2.5" 相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平與GCS評分均呈顯著負相關關系（r=-0.655、-0.674、-0.711、-0.689、

-0.705， Plt;0.001，表5）。

2.6" 典型病例

病例1：男，65歲；頭部外傷1月余，頭痛伴肢體活動不利4 d。術前CT：左側硬膜下血腫，明顯壓迫腦組織，中線結構明顯偏移（圖1A）；術后1 d：硬膜下血腫大部分引流，中線結構恢復（圖1B）；術后2月余：左側硬膜下少量積液（圖1C）；術后8月：硬膜下血腫完全消失（圖1D）。

病例2：男，72歲，頭部外傷20 d，反應遲鈍伴左側肢體無力2 d。術前：右側慢性硬膜下血腫，中線結果明顯偏移（圖2A）；術后1 d：硬膜下血腫明顯減少，中線結構正常（圖2B）；術后2周：右側硬膜下少量積液（圖2C）；術后1.5月：硬膜下血腫完全消失（圖2D）。

3" 討論

慢性硬膜下血腫是臨床神經外科一種常見的顱腦損傷疾病［10］。研究認為，血腫是由損傷及壓迫所致，如橋靜脈、皮層血管及蛛網膜微顆粒受損所致；也可能是血腫液增加，血腫包膜毛細血管滲漏，腦萎縮等原因所致［11-13］。隨著醫學水平的不斷提高，經鉆孔引流術已成為當前臨床上最有效的治療手段，其具有創傷小、治愈率高的特點，但術后復發率高［14， 15］。研究發現，如果存在血腫厚度gt;25 mm、雙側血腫、高密度血腫等情況，慢性硬膜下血腫患者鉆孔引流術后復發的風險明顯增高，應采取針對性措施預防復發［16］。本研究隨訪至術后3月，發現142例行鉆孔引流術患者復發20例，復發率較高，與該研究結果相符。也有研究發現單純的經鉆孔引流術，在降低慢性硬膜下血腫術后遠離術區顱內出血的發生方面就有不足，需要通過一定的改進來幫助提高發生率［17］。因此，尋找特異性標志物對慢性硬膜下血腫患者腦損傷程度及其預后情況進行評價具有重要意義。

TSP1、TSP2是一類具有重要調控作用的調節型機制糖蛋白家族成員，主要是由活化的血小板、內皮細胞及神經膠質細胞等所產生，慢性硬膜下血腫患者TSP1、TSP2在病灶局部微環境的刺激下顯著增高［18， 19］。相關研究發現TSP1可能通過對基質金屬蛋白酶的調控作用參與了腦水腫的形成，而發病患者TSP2水平表達增高可能對基質金屬蛋白酶表達具有抑制作用，能夠保護血腦屏障，從而促進血腫消退［20］。S-100β是一種在神經元、周圍神經細胞以及中樞神經系統內的物質，通常無法穿越血腦屏障，顱腦損傷后，血腦屏障受損，S-100β可快速進入血循環，因此S-100β可作為一種良好的腦損傷生化指標［21］。VEGF是一種重要的血管修復因子，其對慢性硬膜下血腫機缺血性腦血管病中均具有一定的保護作用，能改善腦細胞的供氧、供血，對神經元有保護作用，從而有利于神經、血管的再生［22］。bFGF可由細胞外分泌或自分泌，作用于血管內皮細胞，進而刺激成纖維細胞，平滑肌細胞，內皮細胞及神經細胞的生長［23］ 。有研究發現患者鉆孔引流術后血清TSP1、TSP2、S-100β水平均降低，發現經鉆孔引流術可以減少對引流管遠端腦組織的損傷，有利于術后殘余腔液引流至顳下肌吸收，減少術后腦恢復過程中引流管和引流口的壓力和阻塞以及血腫占位效應，改善腦缺血缺氧［24］。本研究在上述研究結果的基礎上分析了血管生長因子bFGF、VEGF的變化，結果顯示，與健康對照組比較，病例組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對更高；與輕度腦損傷組比較，中度腦損傷組、重度腦損傷組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對更高，且重度腦損傷組高于中度腦損傷組；與術前進行比較，術后7 d慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低；與復發組進行比較，未復發組血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相對較低；提示慢性硬膜下血腫患者體內血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平多為異常表達，且與患者經鉆孔引流術前、術后、復發情況、腦損傷情況均具有一定關系。

在鉆孔引流術治療之后，血腫的體積變小，血腫形成的占位效應也隨之減少，這讓大腦的缺血和缺氧情況逐漸得到緩解，繼而bFGF的含量也隨之減少，使得血清bFGF的濃度逐漸降低［25］。bFGF、VEGF等可直接作用于損傷腦組織，修復損傷神經元，增強其存活；還可在缺血區誘發新血管，增加缺血區血流，減少腦水腫，間接促進慢性硬膜下血腫患者的神經功能恢復［26］。腦損傷后，受損的神經元會分泌S-100β蛋白，并通過受損的血腦屏障，進入血循環，故隨著腦損傷的加重，慢性硬膜下血腫患者腦脊液中S-100β的含量也隨之升高［27］。慢性硬膜下血腫患者病變區微環境刺激可使TSP1及TSP2表達升高，患者腦損傷程度與其高度相關，且TSP1及TSP2的含量在經鉆孔引流術后7 d明顯下降，提示TSP1及TSP2的水平與手術是否成功密切相關。

本研究結果顯示，慢性硬膜下血腫患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平與GCS評分均呈顯著負相關關系，進一步表明慢性硬膜下血腫患者經鉆孔引流術后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并與患者腦損傷程度、轉歸具有高度相關性，當TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平在患者體內呈現低水平時意味著患者腦的缺血和缺氧情況逐漸得到緩解，新血管逐漸生長，因此患者預后情況更良好，臨床上可通過將慢性硬膜下血腫患者SP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β指標變化情況作為監測靶點輔助慢性硬膜下血腫患者的手術治療，以便及時判斷慢性硬膜下血腫患者的腦損傷程度，幫助患者進行積極對癥治療以改善預后，可作為預測治療效果或復發風險的指標。

綜上，慢性硬膜下血腫患者經鉆孔引流術后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并與患者腦損傷程度、轉歸具有高度相關性，臨床上可通過檢測慢性硬膜下血腫患者上述各項血清學指標的變化情況，以便及時判斷慢性硬膜下血腫患者的腦損傷程度，幫助患者進行積極對癥治療以改善預后。但本研究納入患者均為本院收治患者，且樣本量有限，可能影響結果的準確性，臨床可進一步擴大樣本量進行多中心研究，探究生物標志物在慢性硬膜下血腫發展中的分子機制。

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（編輯：孫昌朋）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82172022）Supported by General Project of National Natural Science Foundation of China （82172022）

作者簡介：吳" 頤，博士，副主任醫師，E-mail： wuyush2407@163.com

通信作者：李" 建，碩士，副主任醫師，E-mail： wooyhe733@163.com