慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對HBV感染預后的影響

【摘要】慢性乙肝的自然史與機體免疫指標變化密切相關。妊娠與分娩是特殊的生理過程，從妊娠至產后，母體的免疫環境發生變化，這些變化均會對HBV感染狀態產生一定影響。本文針對慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化，對HBV感染預后的影響進行綜述。

【關鍵詞】慢性乙肝；妊娠期；免疫指標；HBV感染

【中圖分類號】R512.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.20.0115.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.20.037

HBV感染是肝硬化和肝癌的主要病因，主要特點是宿主不能啟動有效的適應性免疫應答清除HBV，其自然史可根據病毒與宿主的相互作用分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動期4個階段[1]。慢性HBV最常見的感染形式是母嬰傳播，全球約有7 500萬育齡婦女感染慢性HBV，約占慢性HBV感染的25.3%[2]。近些年，中國孕齡期女性乙肝病毒流行率約為6%，近2 300萬孕齡期女性感染HBV，且多數處于免疫耐受期[3]。

1 慢性HBV感染者的免疫指標

HBV感染并非導致肝細胞病變的直接原因，而是免疫系統在控制感染、清除病毒時攻擊感染肝細胞，造成肝臟免疫性病理損傷[4]。T淋巴細胞介導的免疫應答在HBV感染控制中具有核心作用，HBV的清除主要由病毒特異性CD8+T淋巴細胞介導，CD8+T淋巴細胞的功能障礙會延遲病毒的清除，從而導致慢性HBV持續感染。有研究表明，HBV急性感染的成年患者體內存在大量針對乙肝表面s抗原（HBsAg）的活化CD8+T淋巴細胞，而慢性感染患者體內則難以檢測到HBsAg特異性CD8+T淋巴細胞[5]。功能高效的CD8+T淋巴細胞的誘導是由抗原量（感染的肝細胞數量和單個肝細胞表達的抗原量）驅動，但在病毒持續存在的情況下，慢性抗原刺激會導致抑制性受體的持續表達，從而引起T淋巴細胞功能障礙[6]。因此，在大多數肝細胞被感染并表達高抗原水平的情況下，病毒特異性CD8+T淋巴細胞會發生功能障礙或物理性缺失。此外，在慢性感染過程中，病毒可能通過重編程免疫微環境來誘導免疫抑制或外周耐受，引起T淋巴細胞的抗病毒功能障礙[7]。

慢性感染是HBV的主要致病模式。調節T淋巴細胞（Tregs）是具有顯著免疫抑制作用的CD4+T淋巴細胞，免疫耐受的維持主要表現為Tregs對HBV特異性T淋巴細胞反應起到免疫抑制作用[8]。產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的CD4+T淋巴細胞在慢性HBV感染中占據主導地位，參與肝損傷過程。在乙肝爆發患者中，HBV核心特異性TNF-α產生CD4+T淋巴細胞的頻率與患者的丙氨酸氨基轉移酶和總膽紅素水平呈正相關，且該細胞的頻率與肝損傷的嚴重程度呈平行變化[9]。

2 孕產婦分娩前后免疫指標變化

妊娠期孕婦機體不僅需要耐受父系抗原，還要保護自身和胎兒免受病原體的入侵，因此，慢性HBV感染妊娠期患者的免疫狀態與未受孕的慢性HBV感染女性的免疫指標不同[10]。胎兒的染色體由父母雙方提供，對母體而言，受精卵是同種異體移植物，為保證胎兒正常生長，需在母體中建立免疫耐受以抑制免疫排斥反應。以下3種機制有助于實現這一狀態：⑴在妊娠期，胎盤滋養層細胞會分泌多種細胞因子和激素，這些物質可以調節主要組織相容性復合體或輔助型T淋巴細胞（Th）1/Th2細胞平衡，從而_{x8QKHxDVsNblZIQRbN7Y0rlts9uNnoCx2CjF84R5YSk=}維持母體處于免疫抑制狀態。⑵孕期腎上腺皮質激素、雌二醇和黃體酮等激素的產生顯著增加，在一定程度上抑制母體的免疫功能。⑶母胎交界處的吲哚胺2，3-雙加氧酶、人白細胞抗原G在胎盤絨毛外滋養細胞的特異性表達。這些機制共同控制胚胎著床和整個妊娠期。

多項研究表明，在妊娠的各個階段，母體的促炎和抗炎免疫反應間的平衡是動態變化的：妊娠早期以促炎為主；妊娠中期以抗炎免疫為主；妊娠晚期（分娩階段）再次以促炎為主[11-12]。

2.1 妊娠早期、中期免疫耐受 妊娠早期、中期，子宮非特異性免疫系統被激活，隨著妊娠進展逐漸減弱，并在妊娠后期被重新激活。妊娠早期，自然殺傷（NK）細胞在母胎界面的數量、表型和功能發生變化，蛻膜組織中NK細胞的百分比增加，但在妊娠中期至晚期逐漸減少[13]。同時，循環單核細胞和粒細胞的數量增加，蛻膜單核巨噬細胞重塑子宮血管，參與免疫耐受和抗原呈遞的調節[14]。

幼稚CD4+T淋巴細胞在樹突狀細胞呈遞的抗原刺激下可分化為Th1、Th2、Th17、Tregs。妊娠早期，Th1細胞釋放引起局部炎癥的細胞因子，并激活單核巨噬細胞、NK細胞、T淋巴細胞；Th2細胞釋放細胞因子，并促進體液免疫反應；Th17細胞具有較強的促炎作用，可分泌IL-17、IL-22、IL-21等細胞因子[15-16]。隨著妊娠進展，在Th1/Th2平衡中，Th2開始占主導地位；在Th17/Tregs平衡中，Tregs開始占主導地位，母體的Tregs數量逐漸增加并遷移到母胎，從而促進母胎免疫耐受[17]。

2.2 分娩階段免疫重建 胎兒娩出后，母體外周血中Tregs的數量減少，NK細胞數量增加，細胞毒性增加，免疫呈現以Th1細胞和Th17細胞為主，且干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-12（IL-12）通過增強宿主抗HBV免疫應答促進病毒清除，加快乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清學轉換[18]。母體特異性細胞免疫分娩后3～4個月內增強、CD8+T淋巴細胞數量增加、 HBV特異性T淋巴細胞反應從妊娠期功能障礙中恢復、體液免疫在6個月后增強，這些免疫系統的變化會在分娩后持續約1年時間[19]。

3 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對HBV感染預后的影響

3.1 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對生化學的影響 HBV感染患者分娩后易出現活動性肝炎，其病因包括促炎因子釋放、皮質類固醇下降、妊娠及分娩加重肝臟負擔、 HBV DNA表達、細胞因子等誘導的HBV特異性T淋巴細胞反應增強等。這說明產后母體并非處于免疫耐受狀態，出現HBV感染免疫重建，對肝臟產生免疫病理損傷。

有研究發現，HBV感染的母體具有T淋巴細胞免疫特征，對產后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的異常升高發揮重要作用[20]。Tregs頻率較低、促炎性細胞因子與抗炎性細胞因子比值較高的母體產后更易出現ALT異常。相關研究表明，HBV感染患者產后的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平相對較低，這意味著其病毒復制活動較低；同時，HBV感染患者產后表現出明顯的CD8+T淋巴細胞、終末效應記憶性再活化T淋巴細胞（TEMRA）亞群和腫瘤相關巨噬細胞（TEM）亞群活化，這可能更有利于打破慢性乙肝的免疫耐受狀態[21]。相關研究顯示，HBV感染免疫耐受期母體分娩后，部分患者ALT水平明顯升高，結合分娩前后細胞因子的動態變化，提示分娩后可能出現免疫功能增強并打破機體對HBV的免疫耐受[22]。

母體產后乙肝發作可能會加速免疫耐受期到免疫清除期的進程，因此，臨床應重點監測慢性HBV感染母體產后ALT水平變化。

3.2 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對HBV血清學的影響 HBeAg和HBsAg是HBV重要的兩個分泌蛋白，會影響宿主的免疫功能，使得HBV持續感染。多數孕齡期慢性HBV感染患者在孕前處于免疫耐受期，此時患者肝功能正常、 HBsAg滴度高、 HBeAg陽性、 HBV DNA高載量、肝臟病理炎癥非常輕微。有研究表明，年齡是影響慢性乙肝患者免疫耐受期的重要因素[23]。對比慢性HBV感染的青年組、中年組、老年組3組不同年齡段的相關指標，隨著慢性乙型肝炎病程進展， HBV DNA、 HBsAg、HBeAg水平均呈現下降趨勢[24]。

HBeAg的血清學轉換預示著患者將從免疫活動期向非活動期攜帶者階段轉變，表現為肝臟炎癥活動度的減弱、ALT水平的復常和癥狀的緩解。少部分患者產后可自發清除血清HBsAg，較多患者產后出現不同程度的ALT水平升高或伴有自發的HBeAg清除或轉換[25-28]。HBeAg作為免疫耐受因素，也是產后肝炎的危險因素。相比HBeAg陰性的母體，HBeAg陽性的母體產后肝炎的風險更高。產后免疫再激活可導致ALT水平升高，而HBeAg陽性且HBV DNA滴度低的母體可能會轉入免疫清除期，HBsAg、HBeAg水平下降，甚至分娩后出現HBeAg血清學轉化[29]。相關研究認為，妊娠及產后的免疫狀態的變化和重建，有助于HBeAg的清除，有12.5%～16.6%感染母體在產后1年內自發清除HBeAg，較非妊娠人群的清除率高[30]。因此，慢性乙肝患者分娩后免疫指標變化或有助于HBeAg、HBsAg的清除，從而實現慢性乙肝的治愈。

3.3 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對HBV病毒學的影響 目前，關于妊娠對HBV復制影響的結論不一，這可能與慢性HBV的自然病程、 HBeAg狀態、孕前的HBV DNA水平等因素相關。 Chang等[31]在基線病毒載量低的慢性HBV感染孕婦中發現，約有9%患者的HBV DNA水平在妊娠期間升高。 Nguyen等[32]對18例慢性HBV感染孕婦進行了動態觀察，也發現44%的患者在妊娠過程中出現了HBV DNA載量增高的情況。 Liu等[33]研究顯示，從未接受抗病毒治療且HBsAg呈陽性的母體，在妊娠期間和產后HBV DNA、病毒抗原水平呈動態變化，無論HBeAg狀態和ALT水平如何， HBsAg陽性母體的血清HBV DNA、病毒抗原水平在妊娠期間和產后高度穩定。

有研究表明，大多數慢性HBV患者分娩后早期觀察到ALT水平輕度升高， HBV DNA沒有變化；產后Th1細胞因子有所升高， HBV DNA表達也沒有明顯變化[34]。

HBV DNA表達還受到孕期多種激素的影響，如雌激素水平升高被證明可以減少HBV復制、孕期高水平的腎上腺皮質激素可能會增加HBV復制[35]。妊娠期母體復雜免疫系統變化，如產前的免疫耐受、產后的免疫重建及激素水平等，對于病毒HBV DNA表達的影響仍存在爭議，有待未來進一步的研究明確。

4 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標變化對產后抗病毒治療的影響

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[36]中指出對免疫耐受期高病毒載量的孕產婦進行母嬰阻斷，母體于可分娩即刻或分娩后1～3個月時停用抗病毒藥。由于慢性乙肝患者妊娠期復雜的生理狀態變化，其特定的免疫指標變化可能有利于HBV清除。相關研究指出，產后患者的CD8+T在免疫細胞增殖和活化中起主要作用，HBV特異性CD8+T淋巴細胞可通分泌IFN-γ，抑制HBV的復制，降低肝細胞內的共價閉環狀DNA（cccDNA），使部分患者實現HBV的治愈[37]。有研究表明，在孕期HBV感染的患者中，對比分娩時即刻停藥患者和分娩后4周停藥患者的HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT水平，發現兩組患者的HBeAg、HBV DNA水平對比差異均有統計學意義（均P<0.05）[38]。對于產后肝炎發作的患者，采用以IFN為基礎的抗病毒治療方案效果顯著，且效果優于一般慢性乙型肝炎人群[39-40]。妊娠期免疫指標變化對慢性乙肝患者HBV病毒感染狀態產生重要的影響。因此，臨床需進一步優化慢性HBV感染患者產后抗病毒治療方案，以獲得更好的治療結果，實現臨床治愈。

5 小結與展望

孕產婦在分娩前后的生理變化復雜，其中免疫狀態的改變尤為顯著。妊娠后，孕產婦免疫系統的活性增強，可能會促使機體對乙肝病毒發起更強烈的免疫攻擊，從而提高病毒清除的可能性。關于孕產婦分娩前后免疫狀態變化對HBV感染免疫狀態以及自然史影響的研究目前相對較少。妊娠期患者的特殊免疫狀態，尤其是產后免疫生理變化能否提高乙肝病毒清除甚至臨床治愈的可能性、孕產婦是否為乙肝臨床治愈特殊群體，尚需多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。系統性研究HBV感染患者妊娠期及產后的免疫學特征，闡明潛在的臨床影響意義，有利于進一步完善與調整現有的孕產婦抗病毒治療方案。同時，對孕齡女性實現乙肝臨床治愈具有重要的學術價值和深遠的社會意義。此外，通過比較不同治療方案的有效性和安全性，可以制定出更適合孕產婦的個性化治療方案，提高乙肝臨床治愈的成功率。

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