諾貝爾生理學或醫學獎：他們揭示了基因調控的全新維度

每年一度的諾貝爾獎來了。當地時間10月7日瑞典卡羅琳醫學院宣布，2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

這兩位研究人員因“發現微核糖核酸（miRNA）及其在調節基因活動中的作用”這一研究成果，受到了諾貝爾評選委員會的青睞。此次他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合745萬元人民幣）。

獲獎者維克托·安布羅斯是發育生物學家，為美國馬薩諸塞大學醫學院教授，1975年畢業于麻省理工學院。另一位獲獎者加里·魯夫昆是分子生物學家，美國哈佛醫學院遺傳學教授，他1973年在伯克利加州大學獲學士學位，后在哈佛大學獲博士學位。

這兩位杰出的科學家，一度奮斗在同一實驗室，并一直對一個基礎性的問題充滿好奇：不同細胞類型是如何在生物體內發育起來的？

他們發現了什么

全世界的生物學家一直在求解：為什么一個生物體里的每一個細胞攜帶的是相同的遺傳信息，最終卻發展成為功能截然不同的細胞？

安布羅斯和魯夫昆給出的答案是，這取決于遺傳信息如何受到調控，而微核糖核酸在其中扮演關鍵角色。miRNA是一類天然生成的小型非編碼RNA分子，長約21個-25個核苷酸，別看其個頭小，在基因調控中作用卻極大。

這一結論，來自安布羅斯和魯夫昆對線蟲的研究。

1953年出生的維克托·安布羅斯到了讀博士時才發現生物科學的迷人之處。他在1971年進入麻省理工學院學習天文知識時，發現自己的物理數學能力一般。和睡在旁邊的室友在經過幾個晚上討論分子生物與基因組學后，維克托確定了自己的興趣愛好——分子生物科學，繼而在博士期間他轉而做線蟲相關的研究。

20世紀80年代末，維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆成為麻省理工Robert Horvitz實驗室的博士后。這是由2002年獲得過諾貝爾獎的羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）在1978年創立的一個細胞科研實驗室。

在Horvitz的實驗室里，安布羅斯和魯夫昆研究了一種毫不起眼的一毫米長的線蟲。盡管體型小，線蟲是世界上第一個被闡明所有體細胞發育譜系和神經元相互作用的多細胞生物，在20℃的實驗室條件下，線蟲的世代周期為3天-4天，平均壽命約三周左右。因此成為研究多細胞生物體的模式生物。

在20世紀60年代，一些研究已經表明，被稱為轉錄因子的特定蛋白質可以結合到DNA的特定區域，并由此來控制遺傳信息的流動。從那時起，研究人員已經鑒定出數千種轉錄因子，由此，人們也一直認為基因調控的主要原理已經解決。

然而，在1993年，安布羅斯在線蟲中發現了第一個miRNA。這個意想不到的發現，描述了一個新層次的基因調節。

事實證明，這在整個進化過程中非常重要。不過，由于其研究的超前性，在當時這一研究結果并未得到廣泛的關注與認可。

安布羅斯和魯夫昆以線蟲為研究對象，深入研究了異時基因（heterochronic gene）miRNA-lin-4及其轉錄因子lin-14，在發育過程中的基因程序激活時間上表現出缺陷。他們希望識別突變基因并了解它們的功能。安布羅斯此前曾表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負調節劑。

然而，lin-14活動是如何被阻止的尚不清楚。直到魯夫昆發現首例miRNA-lin-4通過與目標信使RNA不完全堿基配對來調控這些目標的翻譯的機制，并發現了第二個miRNA-let-7，以及它在動物系統發育中如何保護的。

簡而言之，兩位獲獎者的工作有助于解釋細胞是如何特化，并發展成不同類型的。一個生命體的每一個細胞盡管都擁有相同的染色體，但是不同的細胞類型依然具備不同的特性。比如肌肉細胞和神經細胞就具有完全不同的功能。相同的基因能夠讓細胞發育出不同的功能，正是仰賴于兩位科學家發現的調控原理。事實證明miRNA在生物體的生長、發育以及疾病發生過程進行調控。

諾貝爾獎委員會表示，安布羅斯和魯夫昆的突破性發現揭示了一種全新的基因調控原理，該原理對于包括人類在內的多細胞生物至關重要。

他們的研究影響力

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆的成果，為基因調控研究開辟了全新的視角。

若沒有miRNA，細胞和組織可能無法正常發育，異常調節可能導致癌癥，基因突變導致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。此外，基因調控出錯，可能導致癌癥、糖尿病或自體免疫疾病等慢性病。

2021年，美國哥倫比亞大學的研究團隊在《自然》（Nature）發表一篇文章，研究人員利用線蟲作為研究對象，通過動態追蹤線蟲胚胎發育后期不同時間節點的發育過程并檢測基因表達譜，發現神經元類型特異性基因普遍存在表達改變，并且許多表達變化是由保守的異時性miRNA Lin-4的發育上調，并通過抑制lin-14促進成熟神經元轉錄程序所控制的。同時，對不同維度的行為范例進行檢測，發現lin-14是整合時間、性別以及環境三個來源的信息的關鍵樞紐。

此研究表明，Lin-4及其轉錄因子lin-14可對線蟲神經系統的時序轉換過程進行調節。

今天更多的研究人員投身于miRNA研究，現在已知人類基因組編碼超過1000個miRNA。一些研究已經發現miRNA與許多惡性疾病的發病機制有關。

《自然科學》刊登的一篇論文《miRNA：除了抑制，它還有激活功能》介紹，至今miRNA的研究已有20多個年頭，其功能涉及參與腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲等種種生物學行為。因此，研究miRNA的調控機制對腫瘤臨床診斷和治療具有重要的理論意義和應用價值。