關(guān)于藥物遞送脂質(zhì)體的專利技術(shù)分析

摘 要：【目的】通過分析藥物遞送脂質(zhì)體專利申請現(xiàn)狀，把握此類藥物可能的發(fā)展方向，為國內(nèi)相關(guān)企業(yè)提供系統(tǒng)完整的專利研究和分析，并根據(jù)國內(nèi)專利現(xiàn)狀制定相應的應對策略和長遠發(fā)展規(guī)劃。【方法】從脂質(zhì)體相關(guān)專利的分析出發(fā)，對脂質(zhì)體專利申請量趨勢、專利技術(shù)區(qū)域分布、專利申請人等進行分析，為國內(nèi)相關(guān)企業(yè)提供技術(shù)發(fā)展和知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略方面的建議。【結(jié)果】預期未來的發(fā)展趨勢包括擴大脂質(zhì)體遞送藥物技術(shù)的應用范圍、深入了解脂質(zhì)體的納米結(jié)構(gòu)和藥物傳遞機制、不斷完善脂質(zhì)體制劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制技術(shù)等。【結(jié)論】脂質(zhì)體藥物遞送技術(shù)具有廣闊的市場前景，應用范圍將不斷擴大。企業(yè)可以加強技術(shù)合作和創(chuàng)新研發(fā)，掌握核心技術(shù)，提高企業(yè)的市場競爭力，從而獲得更大的市場份額和利潤。

關(guān)鍵詞：藥物遞送脂質(zhì)體；專利；分析

中圖分類號：G306 文獻標志碼：A 文章編號：1003-5168（2024）17-0130-04

DOI：10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2024.17.027

Proprietary Technology Analysis Based on Drug Delivery Liposomes

SONG Shiyu WU Yongying

（Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office， CNIPA， Guangzhou 510555， China）

Abstract： [Purposes] By analyzing the current status of patent applications for liposomes in drug delivery， this paper can grasp the possible development direction of such drugs， provide systematic and complete patent research and analysis for domestic related enterprises， and formulate corresponding coping strategies and long-term development plans according to the current situation of domestic patents. [Methods] Based on the analysis of liposome-related pf3f29245fd3d1f5ac46b967d4a2ceeacatents， the trend of liposome patent applications， the regional distribution of patented technologies， and patent applicants were analyzed， so as to provide suggestions on technology development and intellectual property strategy for domestic enterprises. [Findings] It is predicted that future trends may include expanding the use of liposome delivery drug technologies; in-depth understanding of the nanostructure and drug delivery mechanism of liposomes to improve drug delivery efficiency and therapeutic effect; continuous improving the production process and quality control technology of liposomal preparations， and seeking new and efficient preparation methods. [Conclusions] Liposomal drug delivery technology has a broad market prospect and its application scope will continue to expand. Enterprises can strengthen technical cooperation and innovative research and development， master core technologies， and improve the market competitiveness of enterprises， so as to obtain greater market share and profits.

Keywords： drug deliveryliposomes; patents; analysis

0 引言

新型冠狀病毒基因組序列公布后，mRNA疫苗脫穎而出，使得mRNA疫苗和mRNA藥物研發(fā)引起全球范圍內(nèi)的關(guān)注。mRNA分子量大、攜帶負電荷而且容易被酶降解，因此需要遞送載體的保護，并依靠遞送載體進入細胞中進行翻譯表達。mRNA技術(shù)成功的背后離不開安全、高效的遞送載體，脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）是目前最熱門且臨床應用最多的mRNA疫苗遞送系統(tǒng)。經(jīng)典的脂質(zhì)納米顆粒主要由4種類型的脂質(zhì)分子構(gòu)成，包括可離子化陽離子脂質(zhì)、輔助性磷脂、膽固醇和聚乙二醇偶聯(lián)脂質(zhì)［1］。由于陽離子脂質(zhì)在體內(nèi)環(huán)境下也帶正電荷，有一定毒性并且半衰期短，可能與體內(nèi)其他非特異性負電荷的分子結(jié)合，降低遞送效率，所以需要對其進行結(jié)構(gòu)修飾或改造以提高穩(wěn)定性，降低毒性的同時延長循環(huán)時間［2］。2022年，QIU等［3］利用邁克爾加成反應設(shè)計合成具有酰胺鍵結(jié)構(gòu)的可離子化陽離子脂質(zhì)分子，如306-N16B等， 將它們與磷脂、膽固醇和PEG脂質(zhì)組合制備成N—系列LNP，實現(xiàn)了高效的mRNA肺部靶向遞送。Ramishetti等［4］構(gòu)建了基于可電離脂質(zhì)DLin-MC3-DMA的脂質(zhì)庫，包含肼、羥胺和乙醇胺等連接鍵。LNP中可離子化陽離子脂質(zhì)分子最為重要，與mRNA的遞送效率、包裹效率等密切相關(guān)，也是專利申請中非常重要的環(huán)節(jié)之一，因此對它的結(jié)構(gòu)研究也頗為豐富。

為減少脂質(zhì)蓄積帶來的潛在不良反應，可電離LNP應當具有良好的生物降解性，可在生物體內(nèi)降解為無毒的代謝物［5］。許多科研院所、企業(yè)均致力于可離子化脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化。本文通過系統(tǒng)完整地分析藥物遞送脂質(zhì)體的專利申請現(xiàn)狀，把握此類藥物未來的發(fā)展方向，從而為國內(nèi)相關(guān)企業(yè)提供技術(shù)發(fā)展和知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略方面的建議。

1 研究方法

本研究采用脂質(zhì)的相關(guān)關(guān)鍵詞結(jié)合結(jié)構(gòu)及用途分類號對全球相關(guān)專利申請進行檢索。

采用“（（（Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂質(zhì) OR LNP OR 綴合物）/AB） AND （/ic/cpc C07C OR C07D OR C07K OR C12N ）） AND （靶向 OR 遞送 OR target OR Delivery）”檢索，命中15 072個結(jié)果，進一步采用“（Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂質(zhì) OR LNP OR 綴合物）/frec>10”進行二次檢索，結(jié)果數(shù)并未發(fā)生變化。經(jīng)過同族專利申請去重、去噪等數(shù)據(jù)處理，保證了檢索結(jié)果的準確性。

下文將從數(shù)據(jù)分析、技術(shù)分支發(fā)展演進脈絡(luò)、重要申請人技術(shù)布局及全文總結(jié)等方面進行分析。

2 關(guān)于藥物遞送脂質(zhì)體的專利態(tài)勢分析

2.1 專利申請量趨勢分析

截至2023年12月5日，涉及藥物遞送脂質(zhì)體的專利申請共15 072件，以申請日計算，相關(guān)專利申請年度分布如圖1所示。

從圖1可以看出，2003—2015年期間，申請量增長緩慢。而在2020—2022年期間，專利申請量飛速增長，直至2022年達到高峰。這是由于新型冠狀病毒mRNA疫苗的成功研發(fā)將全球LNP遞送技術(shù)推向了新高度，并促進了中國mRNA醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速崛起。

2.2 專利技術(shù)區(qū)域分布分析

為了研究藥物遞送脂質(zhì)體全球發(fā)明專利申請的區(qū)域分布情況，對檢索到的專利申請按照優(yōu)先權(quán)國家/地區(qū)進行統(tǒng)計，以分析各個國家/地區(qū)藥物遞送脂質(zhì)體的技術(shù)實力和研發(fā)活躍程度。

圖2顯示了各個國家的專利申請數(shù)量。可以看出，藥物遞送脂質(zhì)體專利申請以美國、中國和日本居多，美國以7 928件的申請量位居世界首位，中國以2 957件的申請量位居世界第二。這足以顯示出中國的研發(fā)實力，也充分表明中國在藥物遞送脂質(zhì)體的全球市場中占據(jù)重要份額。

2.3 專利申請人分析

對申請人及其類型進行統(tǒng)計，按照申請數(shù)量降序排列，得到全球前10位申請人及其專利申請數(shù)量，如圖3所示。

從圖3可以看出，排名前七的申請人分別為加利福尼亞大學董事會、伊繆諾金公司、霍夫曼-拉羅奇有限公司、得克薩斯大學體系董事會、米迪繆尼有限公司、摩登納特斯有限公司和Arbutus公司。其中，Arbutus公司是國際LNP領(lǐng)域的龍頭公司，廣泛且深入地覆蓋了陽離子脂質(zhì)及PEG脂質(zhì)方面的大量專利。

3 重要申請人分析

LNP是目前主流的載體遞送方式。三大mRNA疫苗巨頭企業(yè)Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP遞送技術(shù)。陽離子脂質(zhì)的細胞毒性取決于其親水性頭基的結(jié)構(gòu)，LNP技術(shù)的關(guān)鍵點之一在于解決可電離陽離子脂質(zhì)的細胞毒性，這也是專利保護的重點。

3.1 Arbutus公司

Arbutus公司囊括了陽離子脂質(zhì)及PEG脂質(zhì)方面的大量專利，包括眾多化合物結(jié)構(gòu)專利、LNP組合物及其配比專利和應用專利。Arbutus持有的US8058069美國專利和CN102119217B中國專利對LNP組合物的組分及其配比進行了非常全面的保護，幾乎覆蓋了所有陽離子脂質(zhì)、mRNA和mRNA-LNP組合物。

3.2 Alnylam公司

Alnylam公司是一家美國的生物制藥公司，是全球小核酸藥物領(lǐng)軍企業(yè)。Alnylam公司最早將LNP技術(shù)用于遞送siRNA并使得藥物成功上市。該公司于2011年授權(quán)的脂質(zhì)專利US8642076B2，保護的NgZRlipRxsUtBKVEYzo9EuHGFual6sIDCvCjk1RSFsU=陽離子脂質(zhì)為PEG修飾的脂質(zhì)，并將其用于核酸的療法中，該專利相繼在歐洲、日本、韓國等國家獲得授權(quán)。隨后于2015年授權(quán)的專利US9012498B2、US9682922B2、US10266484B2進一步保護用于遞送活性劑的可生物降解脂質(zhì)。

3.3 Moderna公司

Moderna公司成立于2010年，是一家總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市的跨國制藥、生物技術(shù)公司。默默無聞10年之久的Moderna公司，能在短短幾年內(nèi)迅速崛起，這跟Moderna目前使用的LNP脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)有很大的關(guān)系。為避開LNP專利，莫德納研發(fā)了名為Lipid SM-102的自有專利陽離子脂質(zhì)，其研發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273正是采用的這種可電離陽離子脂質(zhì)Lipid SM-102。

3.4 Acuitas公司

Acuitas公司是脂質(zhì)先驅(qū)企業(yè)，是一家專注于開發(fā)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）輸送系統(tǒng)并用以實現(xiàn)基于mRNA治療的公司。Acuitas經(jīng)過臨床驗證的LNP技術(shù)已經(jīng)用于輝瑞的新冠疫苗BNT162b2的制備，該疫苗中使用的陽離子脂質(zhì)即為Acuitas的ALC-0315。

3.5 國內(nèi)申請人

國內(nèi)已有多家企業(yè)積極投入與LNP相關(guān)的新技術(shù)研究和專利保護建設(shè)。康希諾生物與鍵凱科技共同申請了2種脂質(zhì)化合物，主要用于核酸遞送的新型可電離脂質(zhì)以及其在生物活性物質(zhì)遞送中的應用。珠海麗凡達生物技術(shù)有限公司已獲得一項關(guān)鍵專利授權(quán)，授權(quán)專利號CN110974954B，其保護了一種用于增強核酸疫苗免疫效果的脂質(zhì)納米顆粒及其制備方法。這種LNP及其制備方法具有核酸的包封率高、粒徑分布窄的優(yōu)點。浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的QTsomeTM即為新型脂質(zhì)納米顆粒的一種，該技術(shù)以最大化藥物負載并促進藥物在細胞內(nèi)遞送，可以穩(wěn)定包衣，保證遞送中核酸的活性，具有很高的安全性。值得關(guān)注的是，QTsomeTM技術(shù)在組分上沒有重復專利US8058069B2（Arbutus公司）中設(shè)計的比例，從而避免了后期成藥后的知識產(chǎn)權(quán)糾紛。

4 結(jié)語

基于藥物遞送的脂質(zhì)體在近年來得到了廣泛研究與應用，開發(fā)出的脂質(zhì)體制劑具有良好的生物相容性、高效的藥物傳遞能力和顯著的療效。基于藥物遞送的脂質(zhì)體需不斷尋求更好地控制藥物的釋放速率、長期存儲穩(wěn)定性和藥物傳遞效率，預期未來的發(fā)展趨勢可能包括擴大脂質(zhì)體遞送藥物技術(shù)的應用范圍；深入了解脂質(zhì)體的納米結(jié)構(gòu)和藥物傳遞機制，提高藥物傳遞效率和治療效果；不斷完善脂質(zhì)體制劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制技術(shù)，尋求新的高效制備方法等方面。

綜上所述，脂質(zhì)體藥物遞送技術(shù)具有廣闊的市場前景，應用范圍也將不斷擴大。企業(yè)應加強技術(shù)合作和創(chuàng)新研發(fā)，掌握核心技術(shù)，提高市場競爭力，從而獲得更大的市場份額和利潤。

參考文獻：

［1］宗巖，魏妥，程強.組織特異性mRNA-LNP遞送技術(shù)的研發(fā)策略［J/OL］.科學通報，1-10［2023-09-26］.http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.1784.N.20230815.1508.010.html.

［2］李琛，司笑，李金波，等.小干擾RNA藥物的化學修飾及遞送系統(tǒng)［J］.化學學報，2023， 81（9）：1240-1254.

［3］QIU M， TANG Y， ChEN J，et al.Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2022， 119（8）.

［4］RAMISHETTI S， HAZAN-HALEVY I， PALAKURI R， et al. A combinatorial library of lipid nanoparticles for RNA delivery to leukocytes ［J］. Adv Mater， 2020， 32： e1906128.

［5］趙雅楠，何偉，邵泉林，等.可電離脂質(zhì)納米粒用于siRNA遞送的研究進展［J］.藥學學報，2023，58（8）： 2292-2299.

收稿日期：2023-12-25

作者簡介：宋時雨（1987—），女，碩士，助理研究員，研究方向：藥物化學；吳永英（1988—），女，碩士，助理研究員，研究方向：藥物化學（等同于第一作者）。