甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果

【摘要】 目的：探討甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果。方法：選取撫州市第一人民醫(yī)院在2022年9月—2023年8月收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共60例作為研究對象。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=30）和對照組（n=30）。對照組口服嗎替麥考酚酯膠囊，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服甲氨蝶呤片，持續(xù)治療時間為3個月。比較兩組臨床療效、治療前及治療3個月后的癥狀改善程度、免疫學(xué)指標(biāo)[補體C3、C4及免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）]、不良反應(yīng)（惡心、腹瀉、發(fā)熱、感染）發(fā)生情況。結(jié)果：治療3個月后，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)（SLEDAI）和系統(tǒng)狼瘡活動性測定（SLAM）評分均有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組補體C3、C4水平均較治療前有所上升，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組IgG、IgA、IgM水平則均有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀及免疫功能，臨床價值顯著。

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤 嗎替麥考酚酯 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Effect of Methotrexate Combined with Mycophenolate Mofetil in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus/HUANG Jie， SHAN Jie， ZHANG Jiaqi， ZHENG Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-044

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of combination of Methotrexate and Mycophenolate Mofetil on systemic lupus erythematosus. Method： A total of sixty patients with systemic lupus erythematosus in First People's Hospital of Fuzhou were regarded as the study subjects from September 2022 to August 2023. According to the random number table method， they were divided into observation group （n=30） and control group （n=30）. The control group was treated with Mycophenolate Mofetil Capsules orally， and the observation group took Methotrexate Tablets orally on the basis of the control group， and the treatment lasted for 3 months. Clinical efficacy， and symptom improvement degree， immunological indicators [complements C3 and C4， immunoglobulins （IgG， IgA， IgM）] before treatment and at 3 months after treatment and incidence of adverse reactions （nausea， diarrhea， fever， infection） between two groups were compared. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI） and systemic lupus activity measure （SLAM） in the two groups were declined， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of C3 and C4 were risen in both groups compared to those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of IgG， IgA and IgM were reduced in both groups， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Methotrexate combined with Mycophenolate Mofetil can effectively improve the clinical symptoms and immune function of patients with systemic lupus erythematosus， with a significant clinical value.

[Key words] Methotrexate Mycophenolate Mofetil Systemic lupus erythematosus

First-author's address： Department of Rheumatology and Immunology， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.010

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，通常會累及人體多系統(tǒng)、多器官，以關(guān)節(jié)痛、體溫異常、肌無力為核心臨床表現(xiàn)[1-2]。有研究顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)于15～40歲的女性，輕者導(dǎo)致皮膚、關(guān)節(jié)等部位受損，嚴(yán)重者會由于自身機體內(nèi)的免疫平衡被打破，從而導(dǎo)致多器官受到傷害，甚至出現(xiàn)死亡[3]。目前臨床將潑尼松、甲潑尼龍琥珀酸鈉等激素作為一線用藥對患者進(jìn)行治療，雖然其能夠有效緩解患者臨床癥狀，但仍需配合使用免疫抑制劑來控制活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的病情進(jìn)展[4]。嗎替麥考酚酯屬于免疫抑制劑，具有降低B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的大量生成和抑制其功能的作用，從而進(jìn)行免疫抑制，但長期使用后會增加感染風(fēng)險[5]。甲氨蝶呤作為二氫葉酸還原酶拮抗劑，其可以通過抑制細(xì)胞核酸的生成，從而起到細(xì)胞毒作用，主要被用于治療類風(fēng)濕疾病[6]，但其對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療有效性及安全性仍存在疑問。本研究基于此，現(xiàn)探究甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的應(yīng)用效果，望為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取撫州市第一人民醫(yī)院在2022年9月—2023年8月收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共60例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡且為首次發(fā)病或首次接受治療[7]；（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)（SLEDAI）評分5～14分[8]；（3）年齡18～60歲；（4）無用藥禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在冠心病、心力衰竭等嚴(yán)重心血管疾病；（2）合并有皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他結(jié)締組織疾病；（3）患有血液系統(tǒng)疾病；（4）6個月以內(nèi)使用其他免疫抑制劑治療；（5）系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情惡化或?qū)装钡省崽纣溈挤吁コ霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者均知情同意本研究。本研究經(jīng)撫州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)治療：患者服用醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020214，規(guī)格：5 mg）0.5～1.0 mg/kg，

1次/d，持續(xù)服用42 d后，每周遞減5 mg。但當(dāng)患者每日服用醋酸潑尼松片的劑量降低至30 mg時，劑量改變?yōu)槊?4天遞減5 mg，當(dāng)患者每日口服醋酸潑尼松片的劑量減少至5～10 mg時，維持當(dāng)前劑量，直至治療結(jié)束。若患者在治療過程中以當(dāng)前維持的劑量無法滿足控制病情的需要，則恢復(fù)服用醋酸潑尼松片0.5～1.0 mg/kg，1次/d，待患者來院復(fù)查確定病情穩(wěn)定后遵醫(yī)囑逐漸減少劑量。患者在服用醋酸潑尼松片的同時開始服用硫酸羥氯喹（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990264，規(guī)格：0.2 g），0.2 g/次，2次/d。

1.2.1 對照組 服用嗎替麥考酚酯膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070081，規(guī)格：0.25 g），500～1 000 mg/次，2次/d。維持此劑量持續(xù)服用3個月后，經(jīng)主治醫(yī)生綜合評估后將嗎替麥考酚酯膠囊的服用劑量降低至2次/d，每日總量為750～1 000 mg。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg），10 mg/次，1次/周。連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 在治療3個月后對臨床療效進(jìn)行評價。評價標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀完全消失，免疫學(xué)指標(biāo)水平均恢復(fù)至正常，癥狀評分減少幅度均>70%；有效：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的表觀癥狀明顯緩解，IgG、免疫學(xué)指標(biāo)水平與正常水平接近，癥狀評分減少幅度范圍在30%～70%；無效：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的表觀癥狀、免疫學(xué)指標(biāo)水平均無任何改善[9]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 癥狀改善程度 在治療前和治療3個月后利用SLEDAI和系統(tǒng)狼瘡活動性測定（SLAM）進(jìn)行評價。（1）SLEDAI包括癲癇發(fā)作、精神癥狀、器質(zhì)性腦病等24項條目，總分為105分，得分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重[10]。（2）SLAM評分包括32個條目，總分為86分，得分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重[11]。

1.3.3 免疫學(xué)指標(biāo) 在治療前和治療3個月后分別采集系統(tǒng)紅斑狼瘡患者空腹?fàn)顟B(tài)下的肘靜脈血3 mL，將靜脈血放置于離心機[生產(chǎn)廠家：上海力申科學(xué)儀器有限公司，注冊證編號：滬食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第1410382號]中，離心半徑為10 cm，通過3 000 r/min離心15 min。取上清液，使用全自動生化分析儀（注冊證編號：粵械注準(zhǔn)20182221055）的免疫比濁法對補體C3、C4、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）進(jìn)行檢測，試劑盒由浙江康特生物科技有限公司生產(chǎn)（注冊證編號：浙械注準(zhǔn)20152400752）。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療期間，統(tǒng)計并比較兩組患者發(fā)生惡心、腹瀉、發(fā)熱、感染的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

利用SPSS 22.0對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。SLEDAI和SLAM評分、免疫學(xué)指標(biāo)水平、病程、年齡等正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組女24例，男6例；年齡25～47歲，平均（36.69±6.21）歲；病程0～2年，平均（1.24±0.13）年；輕度活動度21例，中度活動度9例。對照組女27例，男3例；年齡25～47歲，平均（37.21±6.34）歲；病程0～2年，平均（1.21±0.19）年；輕度活動度19例，中度活動度11例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為96.67%，高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組癥狀改善程度比較

治療前，兩組SLEDAI和SLAM評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組SLEDAI和SLAM評分均較治療前有所下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組補體C3、C4、IgG、IgA、IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組補體C3、C4水平均較治療前有所上升，且觀察組補體C3、C4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組IgG、IgA、IgM水平則均有所下降，且觀察組IgG、IgA、IgM水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，對照組為30.00%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.455，P=0.117），見表4。

3 討論

B細(xì)胞是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其可以在早期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的免疫耐受檢查點進(jìn)行逃逸，同時T細(xì)胞還可以加快B細(xì)胞的成熟速度，使得B細(xì)胞大量生成的自身抗體靶向自身抗原形成免疫復(fù)合物，致使體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞、吞噬細(xì)胞及漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步聚集，從而導(dǎo)致細(xì)胞及趨化因子的進(jìn)一步大量分泌，使得其能夠介導(dǎo)人體器官系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，同時這些產(chǎn)生的炎性介質(zhì)還能夠T、B細(xì)胞進(jìn)行反饋刺激，導(dǎo)致T、B細(xì)胞的激活，最終形成惡性循環(huán)[12-13]。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且觀察組SLEDAI和SLAM評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床療效較好。原因可能為：一方面本研究使用嗎替麥考酚酯膠囊進(jìn)行治療，其作為一種免疫抑制劑，服用后會在人體內(nèi)產(chǎn)生一種活性代謝產(chǎn)物為霉酚酸，其能夠有效降低次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的興奮性，而又由于次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶屬于人體中合成嘌呤核苷酸的關(guān)鍵物質(zhì)，所以服用嗎替麥考酚酯膠囊可以在最大限度上發(fā)揮對鳥嘌呤核苷酸的阻斷合成作用，從而起到有效抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的作用和降低其大量增殖的可能性，發(fā)揮緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床癥狀的功效[14-15]。另一方面本研究使用甲氨蝶呤，其屬于二氫葉酸還原酶拮抗劑，具有細(xì)胞毒作用，能夠最大限度上阻斷淋巴細(xì)胞的大量增殖，尤其是對處于激活狀態(tài)下的T淋巴細(xì)胞，同時其還對T細(xì)胞的功能產(chǎn)生了負(fù)面影響，從而導(dǎo)致人體內(nèi)的B細(xì)胞無法產(chǎn)生大量抗體，致使補體的激活大量減少，最終發(fā)揮對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的免疫抑制作用[16]，進(jìn)行有效治療，緩解患者的臨床癥狀。故甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀，治療效果良好。

補體C3、C4不僅是參與免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵物質(zhì)，而且還可以形成患者體內(nèi)的免疫復(fù)合物，從而能夠沉積在患者腎小管壁及血管壁中，造成機體內(nèi)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，使得系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液中補體C3、C4水平的下降[17-18]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生，導(dǎo)致人體自身的抗體可以促進(jìn)體內(nèi)抗原抗體的形成，從而使得免疫球蛋白補體系統(tǒng)被動激活，造成免疫球蛋白沉積，提高了IgG、IgA、IgM的水平[19]。研究數(shù)據(jù)顯示，治療后觀察組補體C3、C4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而觀察組IgG、IgA、IgM水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠提高系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的補體C3、C4和IgM水平，降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的IgG、IgA水平。原因可能是：甲氨蝶呤可以通過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸無法還原成四氫葉酸，又由于四氫葉酸對患者體內(nèi)嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的產(chǎn)生具有十分關(guān)鍵的作用，故其能夠?qū)︵堰屎袜奏さ拇x造成負(fù)面影響，從而抑制炎癥細(xì)胞的大量增殖，發(fā)揮抗炎作用減輕炎癥反應(yīng)，提高補體C3、C4的水平，其又能通過阻止機體內(nèi)的B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體，致使補體的激活大量減少，降低免疫球蛋白的水平[20-21]。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)，臨床療效較好。

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（收稿日期：2024-02-02） （本文編輯：白雅茹）