司美格魯肽聯合達格列凈對二甲雙胍治療不佳的2型糖尿病患者的影響

【摘要】 目的：觀察采用司美格魯肽聯合達格列凈治療二甲雙胍治療不佳的2型糖尿?。═2DM）患者的臨床效果，并分析其對糖脂代謝、胰島功能及血管內皮功能的影響。方法：選取從2021年6月—2023年2月在新余市人民醫院內分泌科診治的120例單用二甲雙胍治療不佳的T2DM患者作為研究對象，隨機分為兩組，分別為單一用藥組（n=60）和聯合用藥組（n=60）。單一用藥組給予達格列凈治療，聯合用藥組在單一用藥組治療基礎上給予司美格魯肽治療，兩組均治療12周。比較兩組血糖指標[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平]；血脂指標[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]；胰島功能指標[空腹胰島素（FINS）水平、胰島素β細胞功能指數（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）]；血管內皮功能指標[血管內皮生長因子（VEGF）、人C1q/TNF相關蛋白9（CTRP9）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）、一氧化氮（NO）和血清內皮素（ET-1）]；生化指標[同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平]和不良反應發生情況（惡心嘔吐、尿路感染、低血糖、皮疹）。結果：治療后，聯合用藥組的血糖各指標（FPG、2 h PBG和HbA1c）均低于單一用藥組（P<0.05）；聯合用藥組的TG、TC和LDL-C水平均低于單一用藥組，而HDL-C水平高于單一用藥組（P<0.05）；聯合用藥組的FINS和HOMA-IR均低于單一用藥組，而HOMA-β高于單一用藥組（P<0.05）；聯合用藥組的VEGF、OX-LDL和ET-1均低于單一用藥組，而CTRP9和NO均高于單一用藥組（P<0.05）；聯合用藥組的Hcy、ACR和Cys-C水平均低于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：二甲雙胍治療不佳的T2DM患者應用司美格魯肽聯合達格列凈療效顯著，有較好的安全性，對血糖、血脂、胰島和血管內皮功能明顯改善，減輕機體微炎癥狀態。

【關鍵詞】 司美格魯肽 達格列凈 二甲雙胍 2型糖尿病

The Impact of the Combination of Semaglutide and Dapagliflozin on Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Poor Response to Metformin Therapy/XU Qichao， QIN Pingrou， XU Dongmei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： 0-075

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy of using Semaglutide combined with Dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with poor response to Metformin， and to analyze its effects on glycemic and lipid metabolism，pancreatic function， and vascular endothelial function. Method： A total of 120 T2DM patients with poor response to Metformin who were treated in the Endocrinology Department of Xinyu People's Hospital from June 2021 to February 2023 were selected as the research subjects， they were randomly divided into two groups， with 60 patients in the single medication group and 60 patients in the combination medication group. The single medication group was treated with Dapagliflozin， and the combination medication group received Semaglutide on the basis of single medication group， both groups were treated for 12 weeks. The glycemic indicators [fasting plasma glucose （FPG）， 2 hour postprandial blood glucose （2 h PBG）， and glycated hemoglobin （HbA1c） levels]， lipid indicators [triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， pancreatic function indicators [fasting insulin （FINS） levels， homeostasis model assessment of beta-cell （HOMA-β） and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， human C1q/TNF-related protein 9 （CTRP9）， oxidized low-density lipoprotein （OX-LDL）， nitric oxide （NO）， and serum endothelin-1 （ET-1）]， biochemical indicators [homocysteine （Hcy）， albumin/creatinine （ACR） and cystatin C （Cys-C） levels]， and occurrence of adverse reactions （nausea/vomiting， urinary tract infection， hypoglycemia， rash） were compared between the two groups. Result： After treatment， levels of blood glucose indicators （FPG， 2 h PBG and HbA1c） in the combination medication group were lower compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of TG， TC， and LDL-C in the combination medication group were lower， and level of HDL-C was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of FINS and HOMA-IR in the combination medication group were lower， and level of HOMA-β was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of VEGF， OX-LDL， and ET-1 in the combination medication group were lower， and levels of CTRP9 and NO were higher compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of Hcy， ACR， and Cys-C in the combination medication group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment （P>0.05）. Conclusion： Semaglutide combined with Dapagliflozin has significant clinical efficacy and good safety in the treatment of T2DM patients with poor response to Metformin， and it significantly improves glycemic control， lipid profile， pancreatic function， and vascular endothelial function， as well as reduces systemic low-grade inflammation.

[Key words] Semaglutide Dapagliflozin Metformin Type 2 diabetes mellitus

First-author's address： Pharmacy Department， Xinyu People's Hospital， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.017

①新余市人民醫院藥劑科 江西 新余 338000

②新余市人民醫院疼痛康復科 江西 新余 338000

通信作者：覃平柔

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2MD）主要病因是胰島β細胞出現缺陷致胰島素分泌不足和機體對胰島素不敏感導致胰島素抵抗，以致于患者血糖水平失衡，從而表現出典型的多飲、多食、多尿的癥狀，若血糖長期得不到控制則可能致微血管、神經病變，危及心臟、腎臟等器官引起嚴重并發癥[1]。隨著我國人口老齡化加劇和生活方式的改變，糖尿病的患病率不斷上升，而且T2MD的發病年齡也呈現年輕化的趨勢[2]。目前無根治手段，可通過藥物控制。二甲雙胍是治療T2MD的基礎藥物，但其療效卻因病情的發展不夠顯著[3]。有研究顯示達格列凈屬于鈉-葡萄糖協同轉運子-2（SGLT-2）一種，可以有效地阻止腎臟再吸收葡萄糖，減少對胰島β細胞功能和胰島素抵抗的影響。司美格魯肽能夠減少胰高血糖素的分泌，并增加胰島素在葡萄糖依賴性釋放方面的作用，從而降低血糖水平[4-5]。臨床上，常有多種藥物單用或聯合如：二甲雙胍、二甲雙胍聯合達格列凈、司美格魯肽聯合達格列凈治療T2MD的報道，但對于藥物聯合治療二甲雙胍治療不佳的T2MD的不常見。故本研究探討司美格魯肽聯合達格列凈治療二甲雙胍治療不佳的T2DM患者的臨床效果，并分析其對糖脂代謝、胰島功能及血管內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月—2023年2月在新余市人民醫院內分泌科診治的120例單用二甲雙胍治療不佳的T2DM患者作為研究對象，納入標準：（1）與文獻[6]《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中關于T2DM診斷標準相符。（2）曾單一使用二甲雙胍治療時間≥1個月且治療效果不佳。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并嚴重的的心、肝、腎肺功能不全。（2）存在嚴重的糖尿病并發癥。（3）存在精神疾病依從性差，不能配合治療與研究。隨機將患者分為單一用藥組和聯合用藥組，每組60例。嚴格遵循了患者自愿參加的原則，同時獲得患者或患者家屬簽名的知情同意書。經本院醫學倫理委員會下批準研究。

1.2 方法

所有患者保持之前二甲雙胍治療情況不變[口服鹽酸二甲雙胍片（生產廠家：丹東醫創藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H21022377，規格：0.25 g/片），0.5 g/次，2次/d。根據實際情況隨后每周可增加0.5 g，但每日最大劑量為2.0 g]。單一用藥組在上述基礎上給予達格列凈治療[首次給予達格列凈（生產廠家：山東魯抗醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213815，規格：5 mg/片）10 mg/次，1次/d。后可根據治療效果調整至5 mg/d]。聯合用藥組在單一用藥組基礎上給予司美格魯肽注射液（生產廠家：Novo Nordisk A/S，注冊證號：國藥準字SJ20210014，規格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支）治療，皮下注射，首次劑量0.25 mg/周，4周后可調整劑量為0.5 mg/周，持續4周后，可調整為1 mg/周。

兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 標本采集 使用無菌技術消毒肘正中靜脈，采集所有入組患者治療前后第二天清晨空腹肘正中靜脈靜脈血5 mL，無菌操作將血轉移到含有枸櫞酸鈉抗凝劑的兩根采血管中，顛倒3次以上充分混勻，分離出血漿（以3 500 r/min，離心10 min），在-20 ℃保溫備用。

1.3.2 血糖指標 對給予患者治療前后進行空腹和餐后2 h末梢采血，使用血糖分析儀（羅氏）檢測兩組患者的空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 h PBG）水平；采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.3.3 血脂指標 采用全自動生化分析儀（生產廠家：貝克曼；型號DXC8000）檢測患者治療前后甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

1.3.4 生化指標 治療前后測定同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平。治療前后收集兩組患者晨起中段尿液，從兩組尿樣中抽取10 mL，經10 min離心后（離心半徑為15 cm）將其上清液放入離心管中進行儲存。應用雅培公司所生產型號為Ci-8200的生化分析儀測定ACR。

1.3.5 胰島功能指標 運用增強化學發光法對兩組患者治療前后的空腹胰島素（FINS）水平，計算出胰島素β細胞功能指數（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。通過HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）；HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5公式計算。

1.3.6 血管內皮功能指標 采用酶聯免疫法測定兩組患者治療前后血管內皮生長因子（VEGF）、人C1q/TNF相關蛋白9（CTRP9）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）；采用放射法免疫測定一氧化氮（NO）和硝酸鹽還原法測定血清內皮素（ET-1）。

1.3.7 不良反應 記錄兩組患者治療結束后的不良反應發生情況（惡心嘔吐、尿路感染、低血糖、皮疹）等。

1.4 統計學處理

所有數據經Excel整理數據，采用SPSS 22.0統計軟件進行處理。計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比

兩組性別、年齡、體重指數（BMI）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組血糖指標對比

治療前，兩組FPG、2 h PBG和HbA1c比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后FPG、2 h PBG和HbA1c均下降，且聯合用藥組的血糖各指標水平均優于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組血脂指標對比

治療前，兩組的TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后TG、TC和LDL-C水平均有所下降，而HDL-C水平均升高，且聯合用藥組的血脂各指標均優于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組胰島功能對比

治療前，兩組的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后FINS和HOMA-IR均下降，而HOMA-β均升高，且聯合用藥組的胰島功能各指標均優于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組血管內皮功能對比

治療前，兩組的VEGF、CTRP9、OX-LDL、ET-1和NO比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后VEGF、OX-LDL和ET-1均下降，而CTRP9和NO均升高，且聯合用藥組的血管內皮功能各指標均優于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組生化指標對比

治療前，兩組的Hcy、ACR和Cys-C水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后Hcy、ACR和Cys-C水平均下降，且聯合用藥組的Hcy、ACR和Cys-C水平均優于單一用藥組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表6。

2.7 兩組不良反應發生情況對比

兩組治療后的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.175，P=0.675），見表7。

3 討論

T2MD是代謝性疾病，其患者多存在脂肪、血糖代謝紊亂，臨床血糖達標率普遍偏低[7]。目前通過運動、控制飲食或口服藥物治療T2MD，但卻會出現一定的不良反應，因此在臨床應用上存在一定限制。二甲雙胍雖作為美國糖尿病學會提出的治療T2MD的首選藥物，其可以增強骨骼肌、肝臟等組織對胰島素的敏感性，葡萄糖利用率被提高，減少肝脂肪合成和糖原分解，從而減少肝脂肪的輸出，此外還可以通過抑制肝糖異生和促進脂肪氧化，降低血糖和胰島素水平。然而隨著疾病的進展，患者可能會出現不同程度的胰島素抵抗，這可能導致治療效果不理想，并增加肥胖的風險，從而對患者的預后產生負面影響[8]。達格列凈是一種SGLT-2抑制劑，這種藥物具有高度選擇性，通過抑制SGLT-2的轉運作用，減少腎臟對葡萄糖的重吸收量，從而增加尿液中糖的排出，它不僅可以降低血糖，還可以減輕體重[9]。治療T2MD的常見藥物還包括司美格魯肽和利拉魯肽等胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物新型降糖藥，司美格魯肽和利拉魯肽具有相似的藥理特性，對患者血糖水平和體重能有效調節，在保護心血管方面也具明顯優勢且具有較良好的安全性[10]。

本研究結果顯示治療后聯合用藥組的血脂、血糖各指標均優于單一用藥組（P<0.05）。提示單用二甲雙胍治療T2MD效果不佳的患者應用司美格魯肽聯合達格列凈對血糖和血脂有明顯改善作用，與張鳳麗等[11]研究相似。達格列凈通過抑制SGLT-2，促進脂肪酶的活性，加速降低血糖時的脂肪代謝。食物刺激下小腸黏膜L細胞會分泌一種腸促胰素即GLP-1，通過血糖水平調節胰島素的分泌量，最后抑制胰高血糖素的分泌。二者聯合進而降低患者的血糖和血脂水平[12]。本研究的結果顯示聯合用藥組與單一用藥組相比，在胰島功能指標方面具有優勢，這表明司美格魯肽聯合達格治療二甲雙胍治療效果不佳的T2MD患者能明顯改善胰島功能。有研究表明，達格列凈具有減少胰島素抗性、保護胰島β細胞功能、提高胰島素敏感性等效果與本研究結果相似[13]。同時使用多種藥物聯合治療還可以進一步逆轉胰島功能損傷的惡性循環，促進患者胰島功能更好地恢復。在治療中使用GLP-1類降糖藥物可以明顯提高GLP-1水平，從而改善胰島β細胞功能，對于降低血糖和控制疾病進展有顯著的效果[14]。本研究結果表明治療后聯合用藥組的血管內皮功能指標優于單一用藥組，表明其能顯著改善血管內皮功能。高血糖狀態的患者很容易出現血管內皮受損，甚至內皮功能障礙，血管病變是T2DM的慢性并發癥[15]。VEGF可以刺激血管的分裂、增殖和遷移。CTRP9是一種由脂肪細胞產生的細胞因子，對糖代謝過程起著重要作用，并具有抗動脈粥樣硬化和改善炎癥反應的效果。OX-LDL直接參與動脈內皮損傷、炎癥細胞浸潤及血管壁脂質聚集等過程。ET-1是一種血管收縮因子，而NO則是一種血管舒張因子。它們共同反映了血管內皮的功能狀態。本研究ET-1水平降低并且NO水平增加，表明藥物對血管內皮功能產生了保護作用，可能與司美格魯肽和達格列凈聯合能減輕機體炎癥狀態有關[16]。治療后Hcy、ACR和Cys-C水平均有所下降，分析可能的原因是與控制血糖并保護腎功能存在關聯，但聯合用藥組的降低更為顯著，這與謝芳等[17]研究相似，說明司美格魯肽和達格列凈的聯合治療對T2DM患者的腎臟沒有損害，有利于改善機體微炎癥狀態，更好地發揮了保護腎功能的作用。SGLT-2抑制劑具有減少尿蛋白排泄和降低血壓等效果，對于保護腎功能具有不同程度的作用[18-19]。兩組均出現惡心嘔吐胃腸道癥狀，但不良反應總發生率比較無明顯差異，聯合用藥組出現一例尿路感染隨著治療時間延長可減輕，說明聯合用藥對二甲雙胍治療不佳的T2DM患者有著較好的安全性?？赡芘c長期使用藥物會促使體內的糖代謝向脂代謝轉化，促進皮下脂肪和內臟脂肪的分解有關[20]。

綜上所述，聯合使用司美格魯肽和達格列凈治療二甲雙胍治療不佳的T2DM患者對血糖和血脂下降有一定作用，且能改善胰島功能和血管內皮功能，并減輕機體的微炎癥狀態。然而這項研究的樣本量較小，存在一定的限制性，需要進一步觀察T2DM患者的長期治療效果。

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（收稿日期：2024-02-01） （本文編輯：白雅茹）