外泌體參與糖尿病腎病腎臟纖維化的蛋白組學(xué)研究進(jìn)展

[摘要]糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病患者死亡的主要原因之一，也是終末期腎病的主要原因。DKD最典型的標(biāo)記物是蛋白尿，它與腎臟疾病進(jìn)展和心血管事件相關(guān)。腎血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥、缺氧和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活均參與DKD的發(fā)病，其中腎纖維化起關(guān)鍵作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為外泌體參與了腎纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。本文主要介紹外泌體參與DKD腎纖維化的蛋白組學(xué)研究進(jìn)展，為未來(lái)基于外泌體的納米療法在臨床應(yīng)用中的發(fā)展和轉(zhuǎn)化提供參考。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎病；細(xì)胞外囊泡；外泌體；纖維化；蛋白組學(xué)

[中圖分類號(hào)]R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.026

25%～40%的糖尿病患者可發(fā)生糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD），DKD是世界范圍內(nèi)腎衰竭的主要原因之一[1]。盡管對(duì)DKD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的理解有所提高，但DKD的患病率并沒(méi)有下降[2]。DKD是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，特征為濾過(guò)膜和系膜基質(zhì)擴(kuò)張，導(dǎo)致腎臟肥厚，腎小球基底膜增厚，隨后出現(xiàn)足細(xì)胞、腎小球及腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。DKD的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展過(guò)程涉及多個(gè)結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)和炎癥病理生理學(xué)過(guò)程[3-4]。

外泌體是各種細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間的納米級(jí)（40～100nm）的膜衍生囊泡[5]，是胞外囊泡（extracellularvesicle，EV）的一種。外泌體最初被認(rèn)為是細(xì)胞的廢物，現(xiàn)在知道外泌體包含來(lái)自其原始細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝物、RNA和DNA等生物活性成分，并參與細(xì)胞間相互作用和多個(gè)生物過(guò)程[6-10]。這些生物囊泡存在于各種體液中，包括血漿、血清、淋巴、尿液和腦脊液等[11]。本文主要介紹不同來(lái)源的外泌體參與DKD腎纖維化在蛋白組學(xué)的研究進(jìn)展。

1循環(huán)外泌體與腎纖維化

DKD患者新生血管再生不足、內(nèi)皮通透性和白細(xì)胞黏附增加、一氧化氮作用降低均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[12]。糖尿病進(jìn)展過(guò)程中，多器官出現(xiàn)彌漫性內(nèi)皮功能障礙，提示循環(huán)中存在誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的潛在因素。循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞外泌體的蛋白組學(xué)分析鑒定出1212個(gè)獨(dú)立蛋白，其中有68個(gè)在高葡萄糖條件下培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞外泌體中被發(fā)現(xiàn)[13]。高葡萄糖培養(yǎng)條件下的內(nèi)皮細(xì)胞外泌體專屬蛋白與凝血、細(xì)胞信號(hào)和免疫細(xì)胞激活的信號(hào)通路相關(guān)。葡萄糖升高是內(nèi)皮細(xì)胞外泌體形成的一個(gè)強(qiáng)有力刺激因素，它也改變了內(nèi)皮細(xì)胞外泌體的分子組成，導(dǎo)致生物活性增加。有研究以人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞為細(xì)胞模型，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)合生物信息學(xué)、相關(guān)分析和聯(lián)合通路分析，認(rèn)為糖尿病患者血清外泌體主要通過(guò)上調(diào)凝血因子纖維蛋白原α亞基和下調(diào)1-甲基組氨酸引起內(nèi)皮功能障礙[14]。與健康對(duì)照組相比，腎移植術(shù)后患者血漿和循環(huán)中的外泌體蛋白組學(xué)分析顯示血管生成蛋白、促炎蛋白顯著升高[15]，這些影響均可導(dǎo)致糖尿病患者腎內(nèi)皮損傷和纖維化。

糖尿病微血管問(wèn)題也與血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）損傷有關(guān)。有研究探討VSMC外泌體在VSMC鈣化中的調(diào)節(jié)和作用[16]。體外研究發(fā)現(xiàn)VSMC衍生的外泌體富含四肽CD9、CD63和CD81，其釋放受鞘磷脂磷酸二酯酶3的調(diào)節(jié)。比較蛋白組學(xué)表明，VSMC衍生外泌體的組成與其他細(xì)胞來(lái)源的外泌體相似，同時(shí)與成骨細(xì)胞衍生的外泌體有共同成分，包括鈣結(jié)合蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。在體外，細(xì)胞外鈣的升高可誘導(dǎo)鞘磷脂磷酸二酯酶3表達(dá)和VSMC鈣化外泌體分泌，而鞘磷脂磷酸二酯酶3抑制劑可阻止VSMC鈣化。重要的是，腫瘤壞死因子-α和血小板衍生生長(zhǎng)因子等也會(huì)增加外泌體的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致VSMC鈣化增加。因此，增加外泌體釋放的因素可促進(jìn)血管鈣化，外泌體釋放途徑的調(diào)節(jié)可能是一種新的預(yù)防治療靶點(diǎn)。

2尿外泌體與腎纖維化

尿外泌體由腎臟細(xì)胞和尿道細(xì)胞釋放。正常受試者樣本中約3%的尿蛋白來(lái)自外泌體。從尿液中分離外泌體可提供超過(guò)30倍的外泌體蛋白質(zhì)富集，便于通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)整個(gè)尿液中微量成分的蛋白質(zhì)。通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜磷酸蛋白組學(xué)分析人尿外泌體的水通道蛋白-2（aquaporin-2，AQP2）的磷酸化譜，可了解腎臟集合管的通透性[17]。研究發(fā)現(xiàn)人類AQP2包括T269在內(nèi)的所有磷酸化位點(diǎn)均被磷酸化，S256和S261位點(diǎn)的磷酸化可能在尿外泌體AQP2排泄中起主導(dǎo)作用。而尿外泌體中玻璃體連接蛋白也是一種潛在的獨(dú)立生物標(biāo)志物，可用于非侵入性監(jiān)測(cè)腎移植受者的腎間質(zhì)和腎小管纖維化變化[18]。使用抗氧化劑和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠腎臟異常[19]。腎小管上皮細(xì)胞分泌并在尿外泌體中檢測(cè)到的腎母細(xì)胞瘤1蛋白（Wilmstumor1protein，WT1）被認(rèn)為與足細(xì)胞損傷有關(guān)。此前有研究表明外泌體中WT1水平與尿微量白蛋白與肌酐比值、血清肌酐升高及腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)[20]。

腎臟和尿胞外囊泡（urinaryextracellularvesicle，uEV）蛋白質(zhì)豐度之間的良好相關(guān)性使得尿外泌體成為研究腎臟生理學(xué)或疾病的非侵入性生物標(biāo)志物來(lái)源[21]。Zubiri等[22]在人類尿外泌體中發(fā)現(xiàn)352種不同的蛋白質(zhì)，其中AMBP、MLL3、VDAC1在DKD患者與無(wú)DKD患者中差異表達(dá)。AMBP是一種具有絲氨酸蛋白酶抑制劑活性的膜糖蛋白。MLL3是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，可甲基化組蛋白H3。VDAC1是穿過(guò)線粒體外層膜的通道蛋白，也存在于質(zhì)膜中。VDAC1具有鐵氰化物還原酶活性并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡。2015年，Zubiri等[23]使用組織蛋白組學(xué)的方法對(duì)DKD大鼠腎組織的蛋白質(zhì)進(jìn)行差異分析，并同時(shí)進(jìn)一步分析尿外泌體中是否能觀察到相同的趨勢(shì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKD腎組織中調(diào)節(jié)鈣蛋白和衰老標(biāo)記蛋白30顯著下調(diào)，這種顯著變化在尿外泌體中也有體現(xiàn)。Ding等[24]在DKD患者中共檢測(cè)到579種尿外泌體蛋白，其中28種顯示出作為生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值，通過(guò)血管生成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、膠原降解和免疫系統(tǒng)等多種途徑參與DKD的發(fā)展。在另一項(xiàng)尿外泌體蛋白研究中共鑒定出17種參與葡萄糖有氧氧化代謝的蛋白質(zhì)[25]。其中DKD患者線粒體中依賴腺苷三磷酸的6-磷酸果糖激酶、磷酸脫氫酶、烏頭酸水合酶和蘋果酸脫氫酶的表達(dá)降低，異檸檬酸脫氫酶亞單位表達(dá)增加并隨年齡的變化而改變。在DKD早期鑒定出尿外泌體中有22種差異蛋白，其中甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2、鈣調(diào)蛋白1、鈣結(jié)合蛋白S100A8和S100A9可作為早期DKD的潛在生物標(biāo)志物[26]。由此可知尿外泌體蛋白質(zhì)在DKD的不同階段發(fā)生變化。

3腎臟來(lái)源的外泌體與腎纖維化

腎臟是由腎小球、腎小囊和腎小管等形成的100多萬(wàn)個(gè)腎單位組成的，高糖可通過(guò)各種途徑導(dǎo)致腎單位纖維化[27]。研究發(fā)現(xiàn)成熟腎小管上皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體可調(diào)節(jié)體外小管樣細(xì)胞功能成熟，而該作用可因高糖影響有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的功能受到抑制[28]。另一研究認(rèn)為，腎間質(zhì)纖維化的原因是腎小管細(xì)胞來(lái)源的外泌體將信號(hào)傳遞給間質(zhì)成纖維細(xì)胞所致。研究將來(lái)自近端腎小管細(xì)胞的外泌體加入到腎成纖維細(xì)胞培養(yǎng)基中，來(lái)自高糖條件的近端腎小管細(xì)胞的外泌體在成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、形態(tài)變化及纖連蛋白形成、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原大量產(chǎn)生，進(jìn)一步蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與非對(duì)照組腎小管細(xì)胞外泌體相比，高糖情況下腎小管細(xì)胞外泌體中有22種蛋白質(zhì)存在差異表達(dá)，且存在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。基因表達(dá)分析顯示烯醇酶1表達(dá)與DKD的臨床表現(xiàn)相關(guān)[29]。

糖尿病可致腎臟出現(xiàn)炎癥和氧化應(yīng)激[30]。來(lái)自人類炎癥近端腎小管上皮細(xì)胞的基底外側(cè)EV可激活外周血單核細(xì)胞而顯著增加趨化因子和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[31]。這些發(fā)現(xiàn)可為進(jìn)一步評(píng)估EV介導(dǎo)的炎癥途徑作為生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)提供依據(jù)。

4其他來(lái)源的外泌體與腎纖維化

外泌體是幾乎所有細(xì)胞都會(huì)分泌的一種納米囊泡，且攜帶信號(hào)傳遞相關(guān)物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)其他細(xì)胞分泌的外泌體也可能參與腎纖維化的發(fā)生發(fā)展。最近的研究表明巨噬細(xì)胞來(lái)源的EV參與血管鈣化的炎癥和氧化應(yīng)激[32]。該研究采用脂多糖處理的小鼠巨噬細(xì)胞作為炎癥和氧化應(yīng)激的細(xì)胞模型，在鈣化條件下將EV添加到小鼠VSMC細(xì)胞系中，采用鄰酚酞鈣法評(píng)估鈣化情況，結(jié)果顯示脂多糖處理的巨噬細(xì)胞衍生的EV可誘導(dǎo)周圍細(xì)胞（如VSMC）的促炎和促氧化反應(yīng)，從而加劇血管鈣化過(guò)程。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，瘦小鼠在注射從喂食高脂飲食肥胖小鼠的糞便或2型糖尿病患者的糞便中分離的外泌體后出現(xiàn)胰島素抵抗。高脂飲食糞便來(lái)源的外泌體衍生的磷脂酰膽堿結(jié)合并激活抗透明質(zhì)酸酶，從而使得激活胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的相關(guān)基因的表達(dá)被抑制，被抑制的基因包括胰島素受體底物基因及其下游基因磷脂酰肌醇-3-羥激酶和蘇氨酸激酶[33]。已有研究明確脂肪細(xì)胞來(lái)源的外泌體是外周組織（如肝臟、腎臟）中連接脂肪和胰島素抵抗的介質(zhì)，外泌體可作為脂肪細(xì)胞和脂肪組織中其他細(xì)胞之間的信使[34-35]。例如，脂肪細(xì)胞來(lái)源的EV可趨化單核細(xì)胞，因此可導(dǎo)致的肥胖的胰島素抵抗動(dòng)物和人類的脂肪組織炎癥[36-37]，而腎周脂肪組織炎癥可進(jìn)一步加重腎臟氧化應(yīng)激和間質(zhì)纖維化的發(fā)生[38]。

外泌體蛋白組學(xué)在DKD纖維化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。不同來(lái)源的外泌體在腎臟疾病進(jìn)展中發(fā)揮不同的功能，可作為DKD診斷的生物標(biāo)志物。同時(shí)，外泌體也有望作為解決器官纖維化的先進(jìn)療法[39]，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體、脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的EV對(duì)慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展有治療作用[40-41]。然而，如何隔離、凈化和可擴(kuò)展實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的大規(guī)模生產(chǎn)是生物化的外泌體應(yīng)用于臨床所面臨的挑戰(zhàn)。腎纖維化的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞和途徑，單靶點(diǎn)治療纖維化效果并不確切。目前，許多基于外泌體的研究專注于針對(duì)單一靶點(diǎn)及外泌體抗纖維化的直接結(jié)果，如停止慢性組織損傷、解決局部炎癥、肌成纖維細(xì)胞的失活等抗纖維化策略已在臨床前研究或臨床試驗(yàn)中進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合評(píng)估，但外泌體能否抗纖維化及其抗纖維化的效果仍需大量臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，在許多基礎(chǔ)和臨床前研究中，外泌體作為靶點(diǎn)進(jìn)行診斷或作為療法在減輕多種類型的器官纖維化方面顯示出良好的效果。利用蛋白組學(xué)的方法及多種修飾策略可進(jìn)一步提高外泌體的治療潛力，但為了更好地將外泌體療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，還需更多的研究闡明外泌體的直接抗纖維化作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–08）

（修回日期：2024–08–10）