嵌杯病毒主要衣殼蛋白的研究進展

摘 要： 嵌杯病毒（calicivirus）是無囊膜的單股正鏈 RNA病毒，具有廣泛的宿主范圍因而嚴重威脅著人和許多其他脊椎動物的健康。由于該病毒種屬流行株多變、極易傳播且呈現區域性感染，致使全球范圍內因杯狀病毒引起的公共衛生疾病頻繁暴發，近年來，其感染發病率呈明顯增加的趨勢。不同屬成員雖然感染不同種類的宿主，但其主要衣殼蛋白的結構類似。嵌杯病毒主要衣殼蛋白中含有免疫原性關鍵區域，能與宿主受體結合并可能介導感染過程，且氨基酸相關的免疫原性及受體結合位點的變異是公認的病毒進化的驅動力。本文就嵌杯病毒主要衣殼蛋白的基因組結構、免疫原性、受體結合情況以及遺傳演化規律等方面的研究進展進行綜述，以期為后續科學研究以及該病的有效防控提供參考。

關鍵詞： 嵌杯病毒；主要衣殼蛋白；結構；功能

中圖分類號： S852.659.6

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）08-3354-08

收稿日期：2023-11-03

基金項目：“十四五”重點研發計劃（2022YFD1800100 ）；國家自然科學基金面上項目（32272982）；上海市自然科學基金（23ZR1477100）

作者簡介：談曉梅（1998-），女，河南信陽人，碩士生，主要從事動物病毒學研究，E-mail：1826086291@qq.com

通信作者：孟春春，主要從事動物病毒學研究，E-mail：mengcc@shvri.ac.cn

Progress in Research of Major Capsid Protein of Calicivirus

TAN" Xiaomei1，2， XU" Yanzhao2， LIU" Guangqing1， MENG" Chunchun1*

（1.Team for Companion Animal Biosafety and Prevention Technology， Shanghai Institute of Veterinary

Medicine， CAASChinese Academy of Agricultural Sciences， Shanghai 200241， China;

2.Henan Institute of Science and Technology， Xinxiang

453003，" China）

Abstract：" Calicivirus is a single-stranded positive-sense RNA and non-enveloped viruse， which has a wide host range and thus seriously threaten the health of humans and many other vertebrates. Due to the variety of virus species and epidemic strains， easy transmission and regional infection， public health diseases caused by calicivirus frequently broke out worldwide， and its incidence of infection has increased significantly in recent years. Although different genera infect different types of hosts， their main capsid proteins have similar structures. The major capsid protein of calicivirus contains critical regions of immunogenicity， which can bind to host receptors and may mediate the infection process. Moreover， amino acid-related immunogenicity and variation of receptor binding sites are recognized as driving forces of viral evolution. In this paper， we reviewed the progress of research on the genomic structure， immunogenicity， receptor binding and genetic evolution of the major capsid proteins of calicivirus， with a view to providing references for subsequent scientific research and effective prevention and control of related diseases.

Key words： calicivirus; major capsid protein; structure; function

*Corresponding author：" MENG Chunchun， E-mail： mengcc@shvri.ac.cn

嵌杯病毒科（Caliciviridae ）包含十一個屬，其中有七個病毒屬可感染哺乳動物，依次是拉戈病毒屬（Lagovirus）、諾如病毒屬（Norovirus）、紐伯病毒屬（Nebovirus）、水皰疹病毒屬（Vesivirus）、札幌病毒屬（Sapovirus）、纈草病毒屬（Valovirus）和雷科病毒屬（Recovirus）［1-2］。拉戈病毒屬的兔出血熱病毒 （RHDV）與歐洲棕兔綜合征病毒（EBHSV）可導致家兔和野兔感染高度致死性的出血性疾?。?-4］。諾如病毒屬、紐伯病毒屬、札幌病毒屬和雷科病毒屬的成員常會引起哺乳動物宿主以腹瀉與嘔吐為特征的消化道疾病［5-8］。水皰疹病毒屬可感染豬和多種貓科動物，多出現水皰疹樣病變、呼吸與生殖系統類疾病甚至可導致多器官衰竭［9］。纈草病毒屬是在無癥狀家豬的糞便中檢出的一種新型嵌杯病毒［10］。除哺乳動物之外，嵌杯病毒還可以感染家禽、魚類和兩棲類動物，其中巴沃病毒屬（Bavovirus）和納科病毒（Nacovirus）可感染雞、鵝與火雞［11-13］，米諾病毒屬（Minovirus）與沙波病毒屬（Salovirus）均是從魚體內分離發現［2，14-15］。

嵌杯病毒屬于單股正鏈無囊膜的RNA病毒，其基因組長度 6.4～8.5 kb，外部包被著正二十面體無囊膜核衣殼蛋白［16］。核衣殼由兩種成分組成，分別為主要結構蛋白（VP1）和次要結構蛋白（VP2）。主要衣殼蛋白具有多種活性，不僅是病毒的主要免疫原性蛋白，還具有受體結合功能，此外還在病毒核衣殼自我組裝過程中有著不可或缺的作用［17］。VP2目前尚未發現有明確的作用，但對 VP1 發揮完整活性有重要的輔助功能［18］。本文就嵌杯病毒主要衣殼蛋白的結構、免疫原性、受體結合情況以及遺傳演化規律的最新研究進展進行綜述，以期為后續開發嵌杯病毒的亞單位疫苗和新型診斷產品提供新的參考策略。

1 嵌杯病毒主要衣殼蛋白的特點

1.1 嵌杯病毒基因組編碼特點

嵌杯病毒家族的不同屬之間基因組結構與序列相似性，根據開放閱讀框（ORF）的數量可分為2～4個共三種組合形式［19］。而依照嵌杯病毒主要衣殼蛋白的分類及其基因組結構的差異可分為三大類，第一類是主要衣殼蛋白位于ORF1且包含兩種完整的開放閱讀框的八個屬，以拉戈病毒屬的兔出血癥病毒（RHDV）為例，依次為編碼多聚蛋白的ORF1與編碼次級結構蛋白VP60的ORF2，其中被編碼的多聚蛋白在翻譯加工過程中被裂解成七個成熟的非結構蛋白與60 ku左右的主要衣殼蛋白［20］。第二類是主要衣殼蛋白位于ORF2且包含三種完整的開放閱讀框的兩個屬，以諾如病毒屬的鼠諾如病毒（MNV）和雷科病毒屬的杜蘭病毒（TV）為代表的主要衣殼蛋白VP1僅由ORF2編碼，在MNV中主要衣殼蛋白VP1編碼區域中包含一個額外的ORF4，其編碼病毒因子1（VF1）［21］；第三類是主要衣殼蛋白位于ORF2且包含三種完整的開放閱讀框的水皰疹病毒屬，其中水皰病毒（VESV）位于ORF2的衣殼蛋白前體被切割產生約14 ku衣殼前導蛋白（LC）和約60 ku主要衣殼蛋白VP1，ORF3則編碼次要衣殼蛋白VP2［22］（圖1）。

1.2 嵌杯病毒主要衣殼蛋白的結構

嵌杯病毒主要衣殼蛋白單體是由兩個主結構域構成的，即殼（S）結構域和突出（P）結構域，此外還包含連接衣殼中S結構域的N端臂（NTA）（圖2）［23］。S結構域主要形成病毒內殼并包含嵌杯病毒中氨基酸序列中最保守的區域，其主要的基本功能是形成連續的二十面體內衣殼從而減少外部環境對病毒基因組的影響。與此相比，嵌杯病毒的氨基酸序列在P結構域中差異很大，因為該結構域在病毒-宿主相互作用和免疫原性中發揮重要作用，可被分為P1和P2亞結構域，其中P2作為P1中的插入物出現并形成衣殼突起的外表面［24］。在FCV中，P2區包含主要衣殼蛋白VP1基因組中C區與E區兩個高變區，因而是衣殼蛋白中最容易發生變異的區域。P1與P2兩個亞結構域可形成二聚體并與組織血型抗原受體結合［25-26］。P結構域二聚體主要構成嵌杯病毒的特征形態，具有高度流動性，與S結構域通過柔性鉸鏈連接（圖3）。當P結構域處于伸展狀態下，柔性鉸鏈可能在蛋白酶的作用下斷裂，從而釋放P結構域的肽段來干擾免疫系統，進而隱藏病毒表面的抗原位點，可在受體結合和免疫逃逸中發揮重要作用［27］。而主要衣殼蛋白依據其構象的不同，形成了不對稱的A、B和C三個亞基，其中A和B亞基圍繞五倍對稱軸在局部兩軸上形成二聚體（A/B），而在二十面體兩軸上，兩個C亞基圍繞二倍體對稱軸相互作用形成C/C二聚體［28］。A/B和C/C二聚體在二十面體三重軸上圍繞進行交錯［29］。最后通過180個拷貝的主要衣殼蛋白對稱產生三個準等效環境，組裝成的T=3的二十面體病毒粒子（圖4）［26］。

1.3 嵌杯病毒主要衣殼蛋白的免疫原性

嵌杯病毒主要衣殼蛋白決定了病毒的免疫原性，目前已成為診斷及疫苗研發的基礎。兔出血熱病毒主要衣殼蛋白可自聚形成VLPs或獨自形成病毒衣殼，其具有強抗原性的C區（301～328 aa）與E區（344～434 aa）均位于P2亞功能區［23］。而諾如病毒NoV由于目前缺乏有效的體外細胞培養系統與理想的動物感染模型，因而將VP1克隆到真核表達系統中，使其自行組裝形成病毒樣顆粒（VLPs），同時P結構域也可組裝成不同的結構域復合物進而增強其抗原性與免疫原性［30］。Tohya等［31］通過在FCV-F4上的單克隆抗體（MAb）定位試驗，證實FCV的VP1上有七個與抗體反應的區域;后又證實在VP1的E區的存在4個線性表位與2個構象表位［32］。Radford等［33］構建FCV衣殼蛋白表達文庫并且利用多克隆抗體篩選其B細胞線性表位，主要位于D區的高度保守區（415～421 aa）與E區高變區（445～451 aa和451～457 aa）及其保護堿基區（475～479 aa），而表位多位于P2亞結構域二聚體的邊緣。有實驗證明在E區5′高變區內鑒定出另外一個緊密但不同的線性表位：一個跨越氨基酸 431～435 （PAGDY），高度保守并可以被非中和單克隆抗體識別［24］。Fujita等［34］發現FCV-F4毒株在具有廣泛中和作用的單克隆抗體1D7的連續傳代壓力下，VP1的P1結構域出現四個氨基酸取代位點，由于病毒在連續傳代壓力前后其中和能力有顯著差異，進一步表明P1結構域中可能存在中和表位。

2 嵌杯病毒主要衣殼蛋白與宿主受體的相互作用

嵌杯病毒需要與宿主細胞表面存在的寡糖相互作用從而附著在其靶細胞上，在與受體接觸后通過引起不同的受體介導的內吞途徑進入宿主細胞。多種嵌杯病毒利用組織血型抗原（HBGA）、唾液酸（SA）或部分細胞表面碳水化合物來作為附著因子［35］。除此之外，蛋白質受體也可作為受體進而介導嵌杯病毒的感染。目前，貓杯狀病毒、鼠諾如病毒和杜蘭病毒可通過細胞培養進行繁殖，且鼠諾如病毒是唯一具有高效細胞培養系統和小動物模型的嵌杯病毒，雖然大多數嵌杯病毒仍然缺乏細胞培養系統與動物模型，但可以選擇依賴于其他可進行細胞培養繁殖的嵌杯病毒進行研究［36-37］。

2.1 組織血型抗原（HBGA）

嵌杯病毒科中許多病毒可將組織血型抗原識別為附著的受體或配體。不同類型的HBGA可作為以兔出血癥病毒（RHDV）與人諾如病毒 （HuNoVs）為代表的靈長類腸道病毒的附著因子，病毒主要衣殼蛋白的P結構域可與對應的HBGA寡糖復合物相互作用［38-39］。其中，Ruvon-Clouet等［40］發現RHDV可以與吸附在成年兔上呼吸道與消化道上皮細胞上的H2型組織血型抗原進行特異性結合。而Nystrm等［41］在此基礎之上證實RHDV不同的基因型可分別與A型、B型或H2型組織血型抗原結合，HBGAs作為促進RDHV感染的附著因子，其表達多態性可能有助于在群體水平上對RHDV的遺傳產生抗性。Marionneau等［42］通過重組諾如病毒樣顆粒（rNV-VLP）發現附著在人十二指腸表面上皮細胞的H1型與H3/4型組織血型抗原可與其相互識別。Huang等 ［43］使用諾如病毒衣殼蛋白在昆蟲細胞中進行表達，形成的四種不同的病毒樣顆?？煞謩e與不同的人唾液組織血型抗原相結合，其中有3種類型的NoRs（VA387、NV和MOH）識別分泌型組織血型抗原，而另一種NoR（VA207）識別Lewis陽性的非分泌型，則腸上皮細胞上不同的HBGA可作為受體被不同毒株識別。Cho 等［44］通過蛋白質配體生化測定發現牛內博病毒（BNeV）對HBGA識別范圍很廣，可與牛消化道上皮細胞的A型、H2型與Ley型HBGA相互識別。

2.2 細胞黏附蛋白（JAM-1）

貓杯狀病毒（FCV）與在人源細胞上復制的Hom-1杯狀病毒能通過與接合黏附分子 （JAM-1）結合從而相互作用［45］，JAM-A主要是與貓杯狀病毒VP1中位于P結構域中的P2亞結構域含有的中和表位的高變區相結合從而誘導衣殼蛋白構象發生變化［46-49］。Bhella等［48］使用冷凍電子顯微鏡和三維圖像重建的方法，結合同源性建模高分辨率坐標的擬合分析表明fJAM-1的結構域D1與FCV主要衣殼蛋白VP1的P2結構域的外表面結合，從而誘導病毒衣殼的構象變化。而Conley等［50］提出了與fJAM-A相關的FCV進入和內體逃逸的機制模型：FCV在細胞表面與fJAM-A結合使fJAM-A同源二聚體被破壞導致發生內吞作用內化。病毒粒子包裹在內體內致使fJAM-A分子與其進一步結合，從而觸發衣殼的構象變化，導致在獨特的頂點形成門戶狀組裝，進一步完善了fJAM-A對FCV的作用機制。Sosnovtsev等［47］篩選了多種人的質膜蛋白的表達文庫與Hom-1杯狀病毒進行反應進一步篩選出人連接黏附因子1（hJAM-1）可與病毒相互作用，證明Hom-1杯狀病毒是由質膜蛋白hJAM1作為功能受體介導進入人類細胞系，但作用機制尚不明確。

2.3 Ⅰ型跨膜蛋白

Haga等基于CRISPR/Cas9的全基因組基因編輯系統鑒定出RAW264.7細胞中MNV的細胞受體為I型跨膜蛋白CD300lf和 CD300ld，兩者主要結合位點位于衣殼蛋白突出結構域的頂部，涉及親水和疏水相互作用網絡［51-52］。此外，Gonzlez-Reyes［53］等先使用病毒覆蓋蛋白結合法（VOPBA）的方法鑒定與RaV衣殼蛋白相互作用的細胞膜聯蛋白A2（ANXA2），通過降低ANXA2表達水平與使用抗ANXA2抗體干擾HEK293T細胞與兔囊泡病毒（RaV）的結合，發現病毒感染細胞的水平顯著降低［53］。

3 嵌杯病毒主要衣殼蛋白的變異

與多數RNA病毒類似，嵌杯病毒容易變異且具有豐富的遺傳多樣性，在宿主免疫壓力下病毒基因組通過不斷的基因重組與突變來進行快速變異進而適應環境變化，而主要衣殼蛋白是其中變異率最高的區域［54］。兔出血熱病毒（RHDV）由于其主要衣殼蛋白中氨基酸變化的積累導致新分離株RHDVa與RHDVb在分化過程中適應性呈現多樣化，潛在的功能位點的變異多分布于P2亞結構域，進而可能導致VP60結構與毒力致病性發生變化［55］。

而為了逃避早期流行株引起的宿主免疫保護作用，諾如病毒（NoVs）中具有高變異性的GII.4型基因群會在進化過程中引起抗原漂移，從而演化出新的毒株［56-57］。與此同時，基因重組與突變也是使NoVs進化持續流行的方式，變異位點主要位于P2亞結構域，主要的抗原差異與不同抗原位點發生的多種氨基酸同步變化會導致受體結合類型增加，進而擴大感染的宿主范圍［58-59］。諾如病毒次要蛋白VP2與VP1之間的相互作用是它們在不同諾如病毒基因型內共變異的基礎，在GII.4型中VP1和VP2兩種衣殼蛋白以時間順序的方式相互作用從而共同進化，VP2和VP1的共同進化具有基因型依賴性［60］。然而有研究發現在GII.17型中即使VP1發生了變化，其VP2中不同的結構域可以與變異的VP1相互作用［61］。與GII.17相比，GII.4中VP1和VP2的協同進化可能導致病毒粒子穩定性降低并增加感染率。這可能是GII.4始終占主導地位的原因之一，VP1和VP2的協同變異與成為主要毒株之間可能存在相關性。

Brunet等［62］通過41株經典FCV毒株（ORD-FCV）與16株FCV高致病性毒株（VS-FCV）的序列對FCV基因型進化趨勢進行分析，指出其突變變異位點主要位于主要衣殼蛋白E區中（426～521 aa）。雖然VS-FCV發病機制不清楚，但可能是在宿主個體，環境與管理，多病毒混合感染及抗體免疫壓力等多因素的作用下，使FCV通過VP1蛋白上點突變的積累導致其對貓的致病力增強，同時使其更易逃避宿主的免疫保護。

4 主要衣殼蛋白VP1與次要蛋白VP2的相互作用

VP2是一種存在于所有嵌杯病毒中的次要衣殼蛋白，其在嵌杯病毒形成過程中起著至關重要的作用［63］。Bertolotti-Ciarlet等［64］通過體外昆蟲表達系統利用重組桿狀病毒感染的Sf9構建了由NV不同的亞基因組RNA排列組合的多種VLPs，表明VP2上調VP1的表達水平并且提高VP1的穩定性。有試驗證明VP2作為一種高度堿性的蛋白參與帶負電病毒基因組的衣殼化，會與諾如病毒在衣殼內部結合并且介導衣殼蛋白組裝，由于VP1在其與受體結合后構象結構發生重排，致使衣殼中VP2在衣殼中可形成一個通道進而介導內體逃逸，使病毒基因組通過該通道釋放到細胞質中［50，65］。而Liu等［66］通過293T表達系統對三株GII.4變異株進行分析，與單獨轉染VP1或VP2相比，將VP1與VP2共轉染會明顯增加蛋白表達量；當單獨表達VP1或VP2時，兩者分別分布于細胞質與細胞核中；當兩者同時表達時，則均可在細胞核中發現，表明VP2會影響VP1的表達量、功能及其細胞定位。而Liao等［61］也通過酵母雙雜交的方法對諾如病毒GII.17的VP1與VP2的相互作用進行鑒定，結果得出VP2存在一處高變的潛在相互作用域（174～179 aa），可與VP1組合表現出交叉相互作用。在Sf9細胞中對VP1與VP2分別進行單獨轉染和共轉染時均定位于細胞質，即沒有表現出核定位的功能。上述研究能表示VP2與VP1之間存在相互作用，但是互作的分子機制尚未完全解析。

5 小結與展望

嵌杯病毒科成員眾多，能感染多種哺乳動物、鳥類以及魚類和兩棲類，但其基本結構具有高度相似性。雖然當前主要感染人的諾如病毒僅造成一過性的胃腸疾病，但同科的兔出血熱病毒對兔卻可以造成100%的致死率。嵌杯病毒的適應宿主眾多，這對于病毒的跨種間傳播提供了巨大便利性。嵌杯病毒的主要衣殼蛋白決定其組織嗜性、毒力、遺傳演化以及免疫保護的關鍵成分，對其的結構組成，突變規律的深入研究可為后續探究其致病機制、開發新型高效疫苗和更加準確靈敏的檢測方法提供理論指導依據。除主要衣殼蛋白以外，非結構蛋白與主要衣殼蛋白的相互作用同樣值得關注。進一步研究衣殼蛋白與病毒其他蛋白之間的相互作用，對于闡明該病毒復制和致病機理，完善病毒顆粒的組裝具有積極的參考價值。

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（編輯 白永平）