AlphaFold和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，亦可看作生命的存在形式。蛋白質(zhì)擁有廣泛的生物學(xué)功能，包括結(jié)構(gòu)組分（膠原蛋白）、催化功能（酶）、調(diào)節(jié)作用（激素）、物質(zhì)運(yùn)輸（血紅蛋白）、機(jī)械收縮（肌動(dòng)蛋白）、機(jī)體免疫（抗體）等，進(jìn)而參與幾乎所有生命過(guò)程，如分子水平的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、物質(zhì)與能量代謝等，以及細(xì)胞層面的精卵融合、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡和壞死、細(xì)胞衰老和細(xì)胞通信等，其重要性不言而喻。

盡管蛋白質(zhì)種類(lèi)多樣，但它們都是由20種基本氨基酸組成，區(qū)別在于不同的氨基酸排列順序，這一特征稱(chēng)為一級(jí)結(jié)構(gòu)，亦稱(chēng)初級(jí)結(jié)構(gòu)，但這種線(xiàn)性結(jié)構(gòu)需經(jīng)過(guò)充分折疊形成空間三維結(jié)構(gòu)，亦稱(chēng)高級(jí)結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)決定功能是許多學(xué)科的基本原則，生命科學(xué)也不例外，因此蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究在生命科學(xué)領(lǐng)域占據(jù)舉足輕重的位置[1]。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究

1819年，構(gòu)成蛋白質(zhì)的第一種氨基酸亮氨酸分離成功，1936年最后一個(gè)氨基酸蘇氨酸成功鑒定，前后跨越100多年，這說(shuō)明了蛋白質(zhì)研究的艱巨性。

1953年，英國(guó)生物化學(xué)家桑格（F. Sanger）借助新出現(xiàn)的各種氨基酸和多肽分離方法和自己創(chuàng)造的氨基酸顯色反應(yīng)，確定了胰島素兩條多肽鏈的氨基酸序列，1955年又確定了二硫鍵位置，獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1957年，英國(guó)生物化學(xué)家肯德魯（J. C. Kendrew）借助X-射線(xiàn)晶體衍射技術(shù)首次確定肌紅蛋白三維結(jié)構(gòu)，兩年后他的同事佩魯茨（M. F. Perutz）確定血紅蛋白三維結(jié)構(gòu)，兩人分享1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。通過(guò)這兩項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)也可看出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的重要性，從成果取得到獲獎(jiǎng)只有3～5年。與此對(duì)應(yīng)，作為分子生物學(xué)里程碑成果的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解析則等待了9年（如提前認(rèn)可，富蘭克林的悲劇可能就可避免）。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究一直是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)青睞的對(duì)象，至今已頒發(fā)十余次獎(jiǎng)項(xiàng)，既包括重要蛋白（或復(fù)合物）的解析，也包括新技術(shù)或新方法的突破，因此該領(lǐng)域長(zhǎng)期來(lái)看是生命科學(xué)前沿和焦點(diǎn)。

隨著許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被解析，科學(xué)界考慮將這些信息進(jìn)行存檔以便利科研人員使用。1971年，在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室舉辦的一次蛋白質(zhì)晶體學(xué)研討會(huì)上，由布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室漢密爾頓（W. Hamilton）倡導(dǎo)建立蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（Protein Data Bank， PDB），最初只包含7種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，是生命科學(xué)領(lǐng)域第一個(gè)開(kāi)放獲取的數(shù)字資源。磁共振波譜和冷凍電鏡等新技術(shù)的發(fā)明和完善，大大加快了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的步伐，PDB內(nèi)信息也得到了快速增長(zhǎng)，2014年突破了10萬(wàn)種。然而這一數(shù)量相比已知的上億種蛋白質(zhì)顯得微不足道，因此研究人員開(kāi)始嘗試用理論方法直接由初級(jí)結(jié)構(gòu)獲取高級(jí)結(jié)構(gòu)信息[2]。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

1961年，美國(guó)生物化學(xué)家安芬森（C. B. Anfinsen）借助核糖核酸酶變性-復(fù)性實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)（安芬森定律）。安芬森定律清晰地說(shuō)明蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)并非隨機(jī)形成，而是根植于氨基酸的線(xiàn)性順序，該定律成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的理論基礎(chǔ)。安芬森在1972年諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)感言中提出一個(gè)愿景：將來(lái)有一天僅從氨基酸序列就能預(yù)測(cè)任何蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。從蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)高級(jí)結(jié)構(gòu)的過(guò)程較為復(fù)雜，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和理論生物學(xué)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的課題，它吸引了眾多科研人員前赴后繼嘗試解決這一難題。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)主要有兩種策略，基于模板建模（template-based modeling， TBM）和無(wú)模板建模（template-free modeling， FM）[3]。TBM又稱(chēng)同源建模，它利用新蛋白質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)與PDB中已有三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的氨基酸序列比對(duì)結(jié)果為基礎(chǔ)構(gòu)建模型，并進(jìn)一步完善，準(zhǔn)確性取決于新蛋白質(zhì)和PDB中蛋白質(zhì)的進(jìn)化距離，如果PDB缺乏新蛋白類(lèi)似結(jié)構(gòu)域的已知結(jié)構(gòu)，則無(wú)法生成準(zhǔn)確模型。FM又稱(chēng)從頭計(jì)算方法，利用能量函數(shù)計(jì)算氨基酸空間相互作用，最終從所有可能結(jié)構(gòu)中選取最佳形式，依靠分子動(dòng)力學(xué)模擬獲得蛋白質(zhì)折疊方式，該法對(duì)小分子量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)還算準(zhǔn)確，但隨著蛋白質(zhì)復(fù)雜性增加逐漸變得無(wú)能為力。

1994年，美國(guó)計(jì)算生物學(xué)家莫爾特（J. Moult）和菲德利斯（K. Fidelis）為推動(dòng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的快速發(fā)展，啟動(dòng)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估（Critical Assessment of Structure Prediction， CASP）活動(dòng)，這是兩年舉辦一次的競(jìng)賽或選拔賽，旨在評(píng)選蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模中的最新和最佳技術(shù)。組織者向參與者提供目標(biāo)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，據(jù)此預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，與此同時(shí)還采取實(shí)驗(yàn)方法獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，最終將二者進(jìn)行對(duì)比獲得全局距離測(cè)試（global distance test， GDT）評(píng)分。為保證結(jié)果客觀(guān)性，整個(gè)過(guò)程為雙盲，即參與者和評(píng)審員互不知曉。GDT是百分制，用于評(píng)判結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度，超過(guò)90分則非常理想，達(dá)到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)級(jí)別。在第一屆競(jìng)賽中，當(dāng)時(shí)的方法對(duì)在已知數(shù)據(jù)庫(kù)有類(lèi)似模板的蛋白質(zhì)的理論預(yù)測(cè)尚算完美，但對(duì)無(wú)模板的則堪稱(chēng)災(zāi)難，GDT得分只有20分。即使到2016年第12屆競(jìng)賽也只升高到40分，與預(yù)期還有極大差距，以至莫爾特悲觀(guān)地認(rèn)為，有生之年這個(gè)問(wèn)題可能都難以解決，但不久人工智能（artificial intelligence， AI）技術(shù)的加入，使得問(wèn)題得到了完美的答案。

人工智能發(fā)展

智能，又稱(chēng)智力，是人類(lèi)所特有的復(fù)雜認(rèn)知能力并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行學(xué)習(xí)形成概念、理解和應(yīng)用邏輯以及推理等。AI則是利用計(jì)算機(jī)或機(jī)器人模擬人類(lèi)智能完成一系列復(fù)雜任務(wù)的過(guò)程，如推理等。

1950年，英國(guó)數(shù)學(xué)家圖靈（A. M. Turing）在論文“計(jì)算機(jī)和智能”中首次討論建造智能機(jī)器和測(cè)試智能的方式，賦予機(jī)器借鑒人腦信息加工、理性設(shè)計(jì)和科學(xué)決策的能力，奠定了AI的理論基礎(chǔ)。1956年，在美國(guó)達(dá)特茅斯舉辦的學(xué)術(shù)會(huì)議上，麥卡錫（J. McCarthy）首次提出AI一詞，并相信將來(lái)會(huì)制造出像人類(lèi)思考和推理的機(jī)器。在隨后的時(shí)間里，AI取得了一系列重要進(jìn)展，特別是進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)更是突飛猛進(jìn)，智能水平日趨強(qiáng)大，這里重點(diǎn)介紹機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning， ML）。

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的分支，主要基于數(shù)據(jù)進(jìn)行算法開(kāi)發(fā)和研究，通過(guò)學(xué)習(xí)已有數(shù)據(jù)而推廣到新數(shù)據(jù)，從而可在無(wú)明確指令情況下執(zhí)行任務(wù)，進(jìn)一步發(fā)展出更高級(jí)的深度學(xué)習(xí)（deep learning， DL），可在盡量減少人工干預(yù)的前提下實(shí)現(xiàn)對(duì)非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（如文本或圖像）的學(xué)習(xí)，在視覺(jué)加工、語(yǔ)言處理和語(yǔ)音識(shí)別等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。

深度學(xué)習(xí)的研究歷史可追溯到1943年，美國(guó)神經(jīng)生理學(xué)家麥卡洛克 （W. S. McCulloch）和年輕邏輯學(xué)家皮茨（W. H. Pitts）構(gòu)建出第一個(gè)基于模擬人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural network）模型，它可以基于神經(jīng)元的活動(dòng)特性進(jìn)行簡(jiǎn)單的邏輯運(yùn)算。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由多層結(jié)構(gòu)組成，包含輸入層、一個(gè)或多個(gè)隱藏層和輸出層。只有三層的稱(chēng)為基本神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，三層以上的為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是深度學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。

經(jīng)過(guò)后續(xù)發(fā)展和完善，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)逐漸成為諸多AI設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，人們開(kāi)始嘗試應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。比如2016年出現(xiàn)的循環(huán)幾何網(wǎng)絡(luò)（recurrent geometric network， RGN）和后續(xù)發(fā)展的神經(jīng)能量模型和優(yōu)化（neural energy modeling and optimization， NEMO）等，這些方法取得了初步成功。

天才少年

哈薩比斯（D. Hassabis）出生于英國(guó)倫敦，童年就展現(xiàn)出過(guò)人天賦。4歲時(shí)，哈薩比斯就能熟練掌握國(guó)際象棋技巧并戰(zhàn)勝父親和叔叔，13歲成為國(guó)際象棋大師，并在國(guó)際比賽中與成年人對(duì)弈。哈薩比斯還表現(xiàn)出與年齡不相稱(chēng)的邏輯運(yùn)算天賦，8歲時(shí)應(yīng)用電腦進(jìn)行游戲編程，隨著年齡增長(zhǎng)，他決定將計(jì)算機(jī)應(yīng)用于更高級(jí)的智力比拼，因此希望從事人工智能方面的工作。17歲時(shí)，他設(shè)計(jì)并編程了銷(xiāo)量數(shù)百萬(wàn)、屢獲殊榮的游戲《主題公園》。

1994年，哈薩比斯進(jìn)入劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)，3年后以年級(jí)第一名的成績(jī)獲得計(jì)算機(jī)學(xué)士學(xué)位。1998年，哈薩比斯創(chuàng)立電子游戲公司Elixir Studios，先后創(chuàng)作出《共和國(guó)：革命》《邪惡天才》等多款暢銷(xiāo)游戲。

2005年，哈薩比斯在游戲領(lǐng)域證明自己的能力后，決定研究人腦機(jī)制以證明AI的巨大潛力，因此重返學(xué)術(shù)界，進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)院攻讀認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位，主要研究記憶和健忘的分子機(jī)制。哈薩比斯發(fā)現(xiàn)大腦海馬區(qū)損傷會(huì)導(dǎo)致健忘癥，并減弱聯(lián)想功能和情景記憶，這項(xiàng)成果被《科學(xué)》周刊列為2007年十大科學(xué)突破之一。2009年，哈薩比斯獲得博士學(xué)位后，前往美國(guó)哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院開(kāi)展博士后研究，進(jìn)一步充實(shí)自己的知識(shí)。

2010年，哈薩比斯等人在倫敦創(chuàng)立人工智能公司DeepMind，將公司使命定義為解決“智能問(wèn)題”，繼而使用人工智能“解決其他一切問(wèn)題”。哈薩比斯擔(dān)任公司首席執(zhí)行官（CEO），將自己在神經(jīng)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方面的知識(shí)與計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合，致力于構(gòu)建新型人工智能機(jī)器。DeepMind的快速發(fā)展引起科技巨頭谷歌的注意，并于2014年以超過(guò)65億美元價(jià)格被谷歌收購(gòu)，哈薩比斯仍擔(dān)任DeepMind的CEO。

哈薩比斯認(rèn)為圍棋是機(jī)器學(xué)習(xí)的理想挑戰(zhàn)目標(biāo)，他們開(kāi)發(fā)成功AlphaGo，在2015年以5∶0比分擊敗歐洲圍棋冠軍，第二年再以4∶1比分擊敗世界冠軍李世石（Lee Sedol），證明了AlphaGo的強(qiáng)大能力。AlphaGo的成功也榮膺2016年《科學(xué)》周刊評(píng)選的年度十大科學(xué)突破之一。

人機(jī)對(duì)戰(zhàn)的巨大成功促使哈薩比斯決定進(jìn)一步挑戰(zhàn)自身，這次不再關(guān)注游戲，而是生物學(xué)問(wèn)題。哈薩比斯利用AI解決生物學(xué)問(wèn)題的想法由來(lái)已久，但苦于找不到理想切入點(diǎn)而遲遲未能啟動(dòng)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)無(wú)疑是一個(gè)最佳選擇。DeepMind為此成立了一個(gè)開(kāi)展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的小團(tuán)隊(duì)，由于蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的形成主要通過(guò)折疊（fold）方式完成，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的人工智能系統(tǒng)被命名為AlphaFold。

AlphaFold的首次突破

AlphaFold采用深度學(xué)習(xí)基礎(chǔ)上的FM預(yù)測(cè)策略，共三個(gè)系統(tǒng)。首先是建模系統(tǒng)，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和強(qiáng)大運(yùn)算能力基于能量最低原理預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)內(nèi)各氨基酸殘基之間的空間距離，產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)片段（類(lèi)似二級(jí)結(jié)構(gòu)），初步組裝出三維結(jié)構(gòu)；其次是優(yōu)化系統(tǒng)，對(duì)建模結(jié)構(gòu)進(jìn)行再計(jì)算的重復(fù)操作以提升精確度；最后是輸出系統(tǒng)，產(chǎn)生最終三維結(jié)構(gòu)。

2018年，AlphaFold參與了第13屆CASP競(jìng)賽，牛刀初試就技?jí)喝盒郏翢o(wú)爭(zhēng)議地榮膺冠軍寶座，復(fù)雜蛋白GDT平均達(dá)到60分，成功預(yù)測(cè)出給定的43種蛋白質(zhì)中的25種，第二名僅預(yù)測(cè)出3種[6]。這項(xiàng)成就使哈薩比斯的工作第三次榮膺《科學(xué)》周刊評(píng)選的年度十大科學(xué)突破之一。

AlphaFold盡管較傳統(tǒng)方法有較大突破，但仍存在諸多不足，如預(yù)測(cè)結(jié)果精確度尚待提高，距離90分以上（完美預(yù)測(cè)）仍有較大差距；預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)平均分辨率為0.66納米（大于0.3納米時(shí)，僅顯示蛋白質(zhì)鏈的輪廓），與實(shí)驗(yàn)方法所得最佳分辨率0.1納米（原子半徑尺度，該分辨率下可清晰展示單個(gè)原子位置）也存在上升空間。

DeepMind公司決定改進(jìn)AlphaFold系統(tǒng)，但經(jīng)過(guò)6個(gè)月嘗試后卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)預(yù)期，不得不開(kāi)始重新調(diào)整思路，首先進(jìn)行人事變動(dòng)。

江珀（J. M. Jumper）出生于美國(guó)阿肯色州小石城，2007年在范德比爾特大學(xué)獲得理學(xué)學(xué)位，隨后在獎(jiǎng)學(xué)金資助下進(jìn)入劍橋大學(xué)攻讀理論凝聚態(tài)物理學(xué)博士學(xué)位，但不久發(fā)現(xiàn)對(duì)此并無(wú)太大興趣，因此選擇退學(xué)并加入一家從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)模擬的公司，工作中逐漸對(duì)理論生物學(xué)產(chǎn)生濃厚興趣。2011年，江珀重新回到學(xué)校，進(jìn)入芝加哥大學(xué)跟隨著名理論化學(xué)家弗里德（K. F. Freed）和索斯尼克（T. R. Sosnick）攻讀理論化學(xué)博士，將機(jī)器學(xué)習(xí)策略用于蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究。2017年，江珀畢業(yè)獲得博士學(xué)位，獲悉DeepMind公司正在開(kāi)展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面研究，投遞申請(qǐng)后很快得到答復(fù)，當(dāng)年10月加入公司，成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)小組的重要成員。

在A(yíng)lphaFold遲遲未能取得進(jìn)一步突破之時(shí)，哈薩比斯意識(shí)到江珀在蛋白質(zhì)物理和機(jī)器學(xué)習(xí)方面跨學(xué)科背景的重要性，他們進(jìn)行了深入交流，最終達(dá)成共識(shí)，采用新思路改進(jìn)原有設(shè)計(jì)。2018年7月，江珀被提拔為AlphaFold項(xiàng)目主管，全面負(fù)責(zé)總體工作。

AlphaFold2再度完善

江珀帶領(lǐng)年輕團(tuán)隊(duì)對(duì)AlphaFold最初版本進(jìn)行了重新梳理，在此基礎(chǔ)上展開(kāi)全面調(diào)整和改進(jìn)，對(duì)每個(gè)細(xì)節(jié)給予挖掘以期達(dá)到盡善盡美。比如，他們引入空間立體結(jié)構(gòu)和進(jìn)化理念、整合已有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息如原子半徑和鍵角等、完善機(jī)器有效學(xué)習(xí)策略以利于從有限數(shù)據(jù)中提取最大信息，特別是拋棄傳統(tǒng)算法的束縛，更強(qiáng)調(diào)空間靠近而非線(xiàn)性相鄰等。沒(méi)有任何一種改進(jìn)對(duì)最終結(jié)果有決定性影響，但正是這些奇妙新想法的完美結(jié)合，才最終實(shí)現(xiàn)真正意義的突破。

AlphaFold改進(jìn)系統(tǒng)（亦稱(chēng)AlphaFold2）分為三個(gè)操作進(jìn)程。第一進(jìn)程，通過(guò)查詢(xún)多個(gè)蛋白質(zhì)的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建輸入序列的多序列比對(duì)集（multisequence alignment， MSA）（MSA表征）。MSA的基本邏輯是同一功能蛋白質(zhì)由于進(jìn)化緣故，氨基酸序列會(huì)出現(xiàn)較大差異（如人肌紅蛋白和鴿子肌紅蛋白只有25%的氨基酸序列相同），但基本結(jié)構(gòu)高度相似，據(jù)此作為結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)。同時(shí)，通過(guò)查詢(xún)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建輸入序列各氨基酸空間相互關(guān)系的矩陣（成對(duì)表征）。第二進(jìn)程，上述兩組信息（進(jìn)化信息和空間信息）在一個(gè)編碼器（evoformer）上進(jìn)行處理，cB/Vi/goMYNWTFZcotgrOA==得出一個(gè)粗略的結(jié)構(gòu)假設(shè)，然后返回最初狀態(tài)進(jìn)行測(cè)試和完善（該過(guò)程稱(chēng)為迭代），要求結(jié)構(gòu)假設(shè)同時(shí)滿(mǎn)足MSA表征和成對(duì)表征，且二者之間相互交流，共同糾正和改進(jìn)最初假設(shè)結(jié)構(gòu)的不足。第三進(jìn)程是輸出蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。

深度學(xué)習(xí)過(guò)程中，研究者使用PDB中已有的17萬(wàn)種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行訓(xùn)練。AlphaFold2反復(fù)將預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，使二者之間逐漸接近，最終使系統(tǒng)吸收并完全掌握蛋白質(zhì)折疊原理。AlphaFold2還能對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)給出可信程度，類(lèi)似于考試估分，數(shù)值越高意味著與真正結(jié)構(gòu)差距越小。AlphaFold2成功的另一因素是DeepMind強(qiáng)大的運(yùn)算能力，這是絕大多數(shù)學(xué)術(shù)團(tuán)體和小公司都難以達(dá)到的目標(biāo)。

2020年，AlphaFold2在第14屆CASP競(jìng)賽上進(jìn)一步大殺四方，在給定預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)中GDT平均得分92.4，遠(yuǎn)超所有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；對(duì)高難度蛋白預(yù)測(cè)GDT平均得分87，比第二名高出25分。2021年7月15日，詳細(xì)描述AlphaFold2內(nèi)容的論文在《自然》周刊在線(xiàn)發(fā)表[7]，至今引用近萬(wàn)次。DeepMind不久還公布算法供全球研究人員免費(fèi)使用。這項(xiàng)成就被《科學(xué)》周刊評(píng)選為2021年度十大科學(xué)突破之首，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)也成為《自然-方法學(xué)》2021年度方法[8]。

AlphaFold2的發(fā)展和應(yīng)用

AlphaFold2解決了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題，目前雖無(wú)法做到盡善盡美，但大多數(shù)情況下對(duì)非結(jié)構(gòu)解析專(zhuān)業(yè)的普通研究者而言已經(jīng)足夠。尤為重要的是，當(dāng)研究人員獲得感興趣蛋白質(zhì)序列時(shí)能夠在幾天甚至幾小時(shí)內(nèi)獲得完美結(jié)構(gòu)信息，而不再需要數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間和數(shù)百萬(wàn)美元的花費(fèi)，對(duì)生命科學(xué)研究而言，就是難以置信的突破。

當(dāng)然，AlphaFold2有不足之處，比如，對(duì)內(nèi)在無(wú)序結(jié)構(gòu)（它們?cè)谙喾蛛x等多個(gè)過(guò)程發(fā)揮重要作用）的預(yù)測(cè)效果較差。因?yàn)樽畛醯脑O(shè)計(jì)目標(biāo)是對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，但蛋白質(zhì)發(fā)揮作用時(shí)往往是以復(fù)合物或小分子結(jié)合狀態(tài)存在，為此，DeepMind公司和其他研究團(tuán)隊(duì)又開(kāi)發(fā)出其他版本作為補(bǔ)充，如AlphaFold Multimer和RosettaTTAFold等。

AlphaFold2已展示出強(qiáng)大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)能力，2021年完成人類(lèi)所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；2022年7月，獲得2億多種蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，并已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)供免費(fèi)使用[9，10]。DeepMind公司最近推出AlphaFold3版本，可高準(zhǔn)確度和高精度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合物、蛋白質(zhì)-核酸、蛋白質(zhì)與小分子配體等三維結(jié)構(gòu)[11]，進(jìn)一步加大適用范圍。

在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，原來(lái)研究新蛋白功能需要依賴(lài)于X-射線(xiàn)衍射或冷凍電鏡，高昂的費(fèi)用和技術(shù)門(mén)檻使大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室望而卻步，目前該問(wèn)題得到了有效解決。聯(lián)合AlphaFold2和冷凍電鏡成功解析核孔復(fù)合物結(jié)構(gòu)這一成果對(duì)理解細(xì)胞核內(nèi)外物質(zhì)進(jìn)出機(jī)制具有重要意義。

在應(yīng)用研究領(lǐng)域，現(xiàn)代藥物研發(fā)很大程度上依賴(lài)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，但諸多感興趣藥物靶點(diǎn)蛋白尚未用實(shí)驗(yàn)方法解析出來(lái)，結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的突破無(wú)疑解決了這一瓶頸，必將極大推動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)程。蛋白質(zhì)人工設(shè)計(jì)如抗體和疫苗篩選是一個(gè)重要領(lǐng)域，傳統(tǒng)方法是先設(shè)計(jì)出多種組合后，通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，過(guò)程煩瑣耗時(shí)，但通過(guò)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)則會(huì)大大縮短研究周期。

深遠(yuǎn)影響

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的突破可歸因于天時(shí)、地利和人和的共同結(jié)果。天時(shí)上，高速發(fā)展的人工智能和層出不窮的新方法是AlphaFold的理論基礎(chǔ)，PDB中快速增加的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是深度學(xué)習(xí)的材料基礎(chǔ)；地利上，背靠谷歌公司強(qiáng)大的運(yùn)算能力；人和上，公司聚集了一批富有朝氣和探索精神的年輕人，以及哈薩比斯與江珀卓越的領(lǐng)導(dǎo)才能和創(chuàng)新能力，成功也就水到渠成。

近年來(lái)，AI在如火如荼地快速發(fā)展，取得一系列重大突破，如ChatGPT、Sora等，其智能程度逐漸提升，正在改變著人類(lèi)的生活方式和科研的研究模式。AlphaFold無(wú)疑是優(yōu)秀代表之一，可看作是AI發(fā)展的一個(gè)縮影。

AlphaFold解決了困擾生命科學(xué)多年的一個(gè)重大難題，并有望為其他生物學(xué)問(wèn)題解決提供借鑒。大數(shù)據(jù)已成為當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的重要特征，如基因組測(cè)序結(jié)果和海量論文等，借助AI工具解決生命科學(xué)問(wèn)題已成為一個(gè)重要方向。AlphaFold成功的另一層意義在于激勵(lì)年輕人要敢于挑戰(zhàn)自我。

AlphaFold2的成功也為哈薩比斯和江珀兩位科學(xué)家?guī)?lái)眾多科學(xué)榮譽(yù)。他們先后分享威利生物醫(yī)學(xué)科學(xué)獎(jiǎng)（2022年）、生命科學(xué)突破獎(jiǎng)（2023年）、蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)（2023年）、拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（2023年）等[12]，也將是近幾年諾貝爾自然科學(xué)類(lèi)獎(jiǎng)的熱門(mén)人選。

（致謝：本文寫(xiě)作中獲得周耀旗老師重要建議，在此表示誠(chéng)摯的感謝。）

[1]Sklar J. QnAs with Demis Hassabis and John M. Jumper： Winners of the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Proc Natl Acad Sci USA， 2023， 120（39）： e2313816120.

[2]Rothman J E. Starting at Go： Protein structure prediction succumbs to machine learning. Proc Natl Acad Sci USA， 2023， 120（39）： e2311128120.

[3]Kuhlman B， Bradley P. Advances in protein structure prediction and design. Nat Rev Mol Cell Biol， 2019， 20（11）： 681-697.

[4]Zhou Y， Litfin T， Zhan J. 3=1+2： How the divide conquered de novo protein structure prediction and what is next？ Natl Sci Rev， 2023， 10（12）： nwad259.

[5]Jumper J， Hassabis D. The protein structure prediction revolution and its implications for medicine： 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. JAMA， 2023， 330（15）： 1425-1426.

[6]Senior A W， Evans R， Jumper J， et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature， 2020， 577（7792）： 706-710.

[7]Jumper J， Evans R， Pritzel A， et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature， 2021， 596（7873）： 583-589.

[8]Marx V. Method of the Year： Protein structure prediction. Nat Methods， 2022， 19（1）： 5-10.

[9]Thornton J M， Laskowski R A， Borkakoti N. AlphaFold heralds a data-driven revolution in biology and medicine. Nat Med， 2021， 27（10）： 1666-1669.

[10]Borkakoti N， Thornton J M. AlphaFold2 protein structure prediction： Implications for drug discovery. Curr Opin Struct Bio， 2023， 78： 102526.

[11]Abramson J， Adler J， Dunger J， et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature， 2024， 630（8016）： 493-500.

[12]Sosnick T R. AlphaFold developers Demis Hassabis and John Jumper share the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. J Clin Invest， 2023， 133（19）： e174915.

關(guān)鍵詞：AlphaFold 蛋白質(zhì) 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 人工智能 ■