HIF-1α在病原體感染中的作用研究進(jìn)展

摘 要：缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是細(xì)胞應(yīng)對缺氧反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子，穩(wěn)定的HIF-1α具有多種功能，參與血管生成、代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過程。HIF-1α的穩(wěn)定性受到多種信號的調(diào)節(jié)，包括氧氣水平、病原體感染以及代謝中間體等。近年來，越來越多的研究表明，HIF-1α在感染性疾病中起著重要作用。因此，本文就HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在病毒、細(xì)菌等病原體感染和相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行討論和總結(jié)，旨在為進(jìn)一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點等相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：HIF-1α；穩(wěn)定性；病原體；感染；作用機(jī)制

中圖分類號：S852.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）06-2357-11

收稿日期：2023-07-03

基金項目：國家自然科學(xué)基金（32202806）；甘肅省科技重大專項（22ZD6NA001）；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費（1102311600420532023；1610312022010）；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院青年英才培育項目（NKLS2020-119）；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程項目（CAAS-ASTIP-2021-LVRI）

作者簡介：張正洋（2000-），女，遼寧鞍山人，碩士生，主要從事牛分枝桿菌致病機(jī)制研究，E-mail：13591587583@163.com

*通信作者：儲岳峰，主要從事動物重要細(xì)菌病和人獸共患細(xì)菌病研究與防控技術(shù)產(chǎn)品開發(fā)，E-mail：chuyuefeng@caas.cn；宋銀娟，主要從事動物結(jié)核病致病機(jī)制及防控技術(shù)研究，E-mail：songyinjuan@caas.cn

Research Progress on the Role of HIF-1α in Pathogen Infections

ZHANGZhengyang¹，SONGYinjuan^1*，CHUYuefeng^1，2，3*

（1.State Key Laboratory for Animal Disease Control and Prevention，College of Veterinary

Medicine，Lanzhou University，Lanzhou Veterinary Research Institute，Chinese Academy of

Agricultural Sciences，Lanzhou730000，China.2.Gansu Province Research Center for Basic

Disciplines of Pathogen Biology，Lanzhou730046，China; 3.Key Laboratory of Ruminant

Disease Prevention and Control（West），Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology，

Ministry of Agricultural and Rural Affairs，Lanzhou730046，China）

Abstract：Hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）is acentral regulatory factor in cellular response to hypoxia.Stable HIF-1α has multiple functions and is involved in various biological processes，including angiogenesis，metabolic regulation，autophagy，and apoptosis.The stability of HIF-1α is regulated by multiple signals，including oxygen levels，pathogen infections，and metabolic intermediates.In recent years，increasing evidence has shown that HIF-1α plays an important role in infectious diseases.Therefore，this article discusses and summarizes the regulatory mechanisms of HIF-1α stability and its role in viral，bacterial，and other pathogen infection，as well as in the development of related diseases，aimingThe aim is to provide references for further study on the role of HIF-1α in defending against various pathogen infections and its potential as atarget for targeted therapy.

Key words：HIF-1α; stability; pathogen; infection; mechanism

*Corresponding authors：CHU Yuefeng，E-mail：chuyuefeng@caas.cn; SONG Yinjuan，E-mail：songyinjuan@caas.cn

缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）是細(xì)胞應(yīng)對缺氧應(yīng)激反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子。在缺氧條件下即氧氣濃度低于1%時，HIF-1α亞基被激活并易位到細(xì)胞核，與HIF-1β亞基形成異源二聚體HIF-1^[1]。HIF-1α可結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件（hypoxia response elements，HRE）序列，與募集到鄰近位點的轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合，誘導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄^[2-3]。HIF-1α靶向具有不同功能的基因，參與了血管生成、代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞自噬以及細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α作為細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在感染性和炎癥性疾病中起著重要作用^[4]。在感染過程中，多種刺激物調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)，且在不同的病原體中差異顯著，影響著病原體入侵宿主細(xì)胞的進(jìn)程與致病反應(yīng)^[5]。本綜述重點關(guān)注HIF-1α激活機(jī)制及其在病原體感染中的作用的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)并梳理了HIF-1α穩(wěn)定性調(diào)節(jié)機(jī)制、HIF-1α在病毒和細(xì)菌等病原體感染中的作用以及HIF-1α影響宿主細(xì)胞先天免疫功能的機(jī)制等內(nèi)容，旨在為進(jìn)一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點等相關(guān)研究提供參考。

1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）

1.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）

1992年，缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）首次作為人肝癌細(xì)胞（Hep3B）氧張力水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子被報道^[6]。后來，研究人員認(rèn)為HIF-1是一種異源二聚體DNA結(jié)合蛋白復(fù)合物，屬于PER-ARNT-SIM（PAS）家族，與多種生物的晝夜節(jié)律、電壓激活的鉀通道和氫傳感等相關(guān)^[7]。HIF-1不僅是細(xì)胞缺氧的傳感器，還是細(xì)胞生理功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其活性與穩(wěn)定性也在宿主抵御病原體感染中起到了至關(guān)重要的作用。

1.2 HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因素

HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯不受細(xì)胞中氧水平的影響，不同氧條件下HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯在細(xì)胞中總體保持不變^[3]。在常氧條件下，HIF-1α亞基的半衰期非常短，細(xì)胞不斷合成和降解HIF-1α蛋白質(zhì)，脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）誘導(dǎo)HIF-1α蛋白脯氨酸殘基羥基化，乙酰轉(zhuǎn)移酶-1（arrest defective-1，ARD-1）誘導(dǎo)HIF-1α賴氨酸殘基乙酰化，被修飾后的HIF-1α被腫瘤抑制蛋白Von Hippel-Lindau（VHL）識別并被迅速降解^[1，8]。而在缺氧條件下，PHD的活性顯著降低，HIF-1α蛋白變得穩(wěn)定，隨后移動到細(xì)胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，在細(xì)胞核內(nèi)，HIF-1二聚體與靶基因調(diào)控區(qū)域上的HRE結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子（如P-CREB和P-STAT3），啟動并誘導(dǎo)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引發(fā)組織細(xì)胞的一系列耐氧適應(yīng)性反應(yīng)，具體表現(xiàn)在血管生成增加、紅細(xì)胞生成增加、細(xì)胞凋亡減少等^[1]。

除了受氧氣濃度的調(diào)節(jié)，HIF-1α的穩(wěn)定性也受到細(xì)胞代謝中間體的調(diào)節(jié)。α-酮戊二酸、琥珀酸和延胡索酸是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵中間體。細(xì)胞饑餓狀態(tài)下，α-酮戊二酸的缺乏可促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定，琥珀酸和延胡索酸可通過直接抑制PHD穩(wěn)定HIF-1α蛋白^[9]。此外，一氧化氮（NO）能夠通過S-亞硝基化直接穩(wěn)定HIF-1α，也能夠通過抑制PHD間接穩(wěn)定HIF-1α^[10]。ROS是細(xì)胞內(nèi)氧代謝的天然副產(chǎn)物，NF-κB是HIF-1激活中重要的轉(zhuǎn)錄因子，ROS參與了細(xì)胞中NF-κB的激活，進(jìn)而增加了HIF-1α的穩(wěn)定性^[11]。

病原體感染也能直接調(diào)節(jié)HIF-1α的活性。革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖可引起巨噬細(xì)胞中HIF-1α的上調(diào)，腸道沙門菌可通過其鐵載體影響PHD的活性，激活宿主細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)并抑制HIF-1α的降解^[12-13]。牛痘病毒C16蛋白與宿主細(xì)胞內(nèi)PHD-2結(jié)合，從而抑制HIF-1α的降解^[14]。上述研究表明，一些病毒和細(xì)菌在感染宿主細(xì)胞后可通過各種機(jī)制調(diào)控HIF-1α的穩(wěn)定性。HIF-1α對于免疫細(xì)胞的殺菌能力和控制病原體在宿主中的傳播至關(guān)重要。

綜上所述，HIF-1α的穩(wěn)定性受到氧氣濃度、細(xì)胞代謝中間體以及病原體相關(guān)毒力因子的調(diào)節(jié)（圖1）。

2 HIF-1α在病原體感染中作用

近年來，越來越多的研究表明，HIF-1α在細(xì)菌、細(xì)胞在常氧條件下，脯氨酰羥基化及賴氨酸殘基乙酰化HIF-1α被VHL識別并迅速降解；在缺氧條件或病原微生物及代謝中間產(chǎn)物刺激下，HIF-1α蛋白穩(wěn)定并移動到細(xì)胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，進(jìn)而與HRE結(jié)合調(diào)節(jié)下游多種基因的轉(zhuǎn)錄病毒、真菌和原生動物感染宿主細(xì)胞時其蛋白水平的穩(wěn)定性增加是一種普遍現(xiàn)象，這表明HIF-1α可能在感染性疾病中起著重要的作用。本小節(jié)將對HIF-1α在不同病原體感染中的作用相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)梳理。

2.1 HIF-1α在病毒感染中的作用

已有多篇研究報道病毒可通過增加HIF-1α在感染細(xì)胞中的穩(wěn)定性進(jìn)而調(diào)控多種免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而有利于病毒的復(fù)制和傳播。然而，也有研究證據(jù)表明，HIF-1α有利于宿主細(xì)胞抵御病毒的感染。這表明HIF-1α可能在不同病毒感染中起著不同的作用。

一些病毒能夠利用HIF-1α的穩(wěn)定來幫助自身基因組復(fù)制。登革熱病毒（Dengue virus，DENV）是熱帶和亞熱帶地區(qū)由伊蚊傳播的一種黃病毒，會引起類似流感的癥狀。在缺氧條件下，HIF-1α/2α和絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT促進(jìn)了DENV的基因組復(fù)制^[15]。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）通過誘導(dǎo)CD4⁺T淋巴細(xì)胞死亡而引起獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）。HIV病毒蛋白R通過激活細(xì)胞氧化應(yīng)激促進(jìn)HIF-1α表達(dá)，誘導(dǎo)HIF-1α蛋白積累，從而刺激病毒基因轉(zhuǎn)錄^[16]。HIV病毒復(fù)制周期中產(chǎn)生的胞質(zhì)雙鏈DNA誘導(dǎo)線粒體ROS依賴性HIF-1α穩(wěn)定，從而增強(qiáng)病毒復(fù)制^[17]。

病毒性肝炎是人類常見的傳染病之一，通過引起急性或慢性肝病，嚴(yán)重威脅人類身體健康。乙型肝炎病毒的X蛋白（hepatitis Bvirus Xprotein，HBx）通過抑制pVHL與HIF-1α的結(jié)合，阻止了HIF-1α的降解。HBx通過HIF-1α激活多耐藥1基因轉(zhuǎn)運蛋白（MDR1）基因的轉(zhuǎn)錄激活來增加MDR1轉(zhuǎn)運蛋白活性，這是宿主細(xì)胞從化療反應(yīng)癌細(xì)胞到化療耐藥癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變的因素之一^[18]。丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）感染增加磷脂酶（ATX）的表達(dá)，抑制ATX-溶血磷脂酸（LPA）信號傳導(dǎo)減少了HCV復(fù)制。而LPA激活磷酸肌醇-3-激酶能夠穩(wěn)定宿主細(xì)胞中HIF-1α，抑制HIF信號通路阻斷了LPA的前病毒活性，影響了HCV的感染進(jìn)程^[19]。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病，SARS-CoV-2的ORF3a蛋白通過誘導(dǎo)線粒體損傷和ROS產(chǎn)生促進(jìn)HIF-1α表達(dá)，加劇病毒感染和炎癥反應(yīng)^[20]。HIF-1α的特異性抑制劑BAY87-2243可有效抑制Hela細(xì)胞中的SARS-CoV-2復(fù)制、降低細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)、減弱細(xì)胞損傷^[20]。

然而，最近Zhao等^[21]研究表明，肺上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺乏會促進(jìn)甲型流感病毒（IAV）復(fù)制。IAV是一種人獸共患病原體，每年導(dǎo)致全球數(shù)千人因呼吸道疾病死亡。IAV H1N1感染人肺腺癌上皮細(xì)胞后在常氧條件下穩(wěn)定HIF-1α，但不增加HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄^[22]。

綜上所述，大多數(shù)病毒感染會誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定，從而利于自身的復(fù)制，加劇疾病的進(jìn)程。

2.2 HIF-1α在細(xì)菌感染中的作用

人們最早在鏈球菌感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了HIF-1α在抗菌免疫中的發(fā)揮著重要作用。HIF-1α缺陷的巨噬細(xì)胞缺乏清除B群和A群鏈球菌（group AStreptococcus，GAS）的能力。在軟組織感染模型中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中HIF-1α缺陷的小鼠更容易感染GAS^[23-24]。流產(chǎn)布魯氏菌（Brucella abortus，B.abortus）是一種革蘭陰性的細(xì)胞內(nèi)寄生菌，能在人和多種動物中引起急性和急慢性感染，被感染的人和動物表現(xiàn)為流產(chǎn)及不孕不育等癥狀。HIF-1α沉默的宿主細(xì)胞有利于布魯氏菌的胞內(nèi)存活，缺乏hif-1a的小鼠更容易感染布魯氏菌^[25-26]。

HIF-1α對宿主抵御細(xì)菌感染的重要性在結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染中得到了充分體現(xiàn)。結(jié)核分枝桿菌是人類結(jié)核病的主要病原菌。在結(jié)核分枝桿菌感染期間，HIF-1α是IFN-γ依賴性免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，髓系hif-1a缺陷小鼠對疾病非常敏感，死于感染的時間遠(yuǎn)早于野生型小鼠^[27-28]。HIF-1α缺陷巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出IFN-γ依賴性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、多種細(xì)胞因子和趨化因子、脂滴和類二十烷所需基因以及誘導(dǎo)有氧糖酵解所需基因的表達(dá)減少^[29]。HIF-1α也能夠驅(qū)動巨噬細(xì)胞NO的產(chǎn)生，以減少過度炎癥，并調(diào)節(jié)細(xì)胞固有的抗菌效應(yīng)^[28]。研究發(fā)現(xiàn)，NO通過抑制IL-1β的轉(zhuǎn)錄和抑制炎癥小體對IL-1β的加工來抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有助于宿主細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的控制^[30-31]。土拉菌（Francisella tularensis，F(xiàn)tt）引起的土拉菌病（兔熱病）是一種由扁虱或蒼蠅傳播的嚙齒動物的急性傳染病。Ftt通過損害HIF-1α的穩(wěn)定，從而促進(jìn)自身在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長^[32]。

這些研究揭示了HIF-1α在調(diào)控抗菌感染中的關(guān)鍵作用。HIF-1α在受感染的宿主細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，并通過不同機(jī)制控制感染，在巨噬細(xì)胞控制胞內(nèi)病原體感染中起到了積極的作用。

2.3 HIF-1α在真菌感染中的作用

HIF-1α支持宿主抵御真菌的感染。煙曲霉（Aspergillus fumigatus）主要存在于谷物、污染的食品、土壤和霉腐物中，是引起人和動物曲霉病的重要病原菌^[33]。髓系hif-1a缺陷的小鼠更容易感染煙曲霉。煙曲霉感染早期，髓系hif-1a缺陷的小鼠因趨化因子CXCL1的產(chǎn)生減少及感染部位中性粒細(xì)胞凋亡的增加，表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞募集缺陷^[34]。莢膜組織胞漿菌（Histoplasma Capsulatum）是一種二型態(tài)真菌，主要感染肺部。HIF-1α在莢膜組織胞漿菌感染的巨噬細(xì)胞中穩(wěn)定存在，HIF-1α通過阻止組織莢膜組織胞漿菌感染期間IL-10的過量產(chǎn)生來控制莢膜組織胞漿菌的感染進(jìn)程，而髓系hif-1a缺陷小鼠在莢膜組織胞漿菌感染期間表現(xiàn)出真菌負(fù)荷升高^[35]。HIF-1α參與白色念珠菌感染引發(fā)的先天免疫反應(yīng)。在抗生素處理的小鼠腸道中，腸道共生細(xì)菌擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定性增強(qiáng)，HIF-1α通過促進(jìn)相關(guān)抗菌肽（CAMP）的產(chǎn)生干擾白色念珠菌的定殖，有效抵御了白色念珠菌對小鼠腸道的侵襲^[36]。

上述研究表明，HIF-1α通過不同作用機(jī)制，在宿主細(xì)胞控制真菌感染中起到了重要的作用，也為抗真菌治療提供了潛在靶點。

3 HIF-1α影響宿主細(xì)胞先天免疫功能

先天免疫是機(jī)體對外來病原體的非特異性防御機(jī)制，是細(xì)胞在出生時就具備的抵抗病原體入侵的能力，主要通過細(xì)胞表面的受體識別和分子信號通路來保護(hù)機(jī)體免受病原體的侵害。現(xiàn)有研究表明，HIF-1α可調(diào)控宿主細(xì)胞代謝重編程、抗菌肽活性、NO的產(chǎn)生、炎性因子的分泌、細(xì)胞自噬以及凋亡過程（圖2）。

3.1 HIF-1α調(diào)控宿主細(xì)胞代謝重編程

在病原體入侵宿主細(xì)胞后，HIF-1α的穩(wěn)定參與了宿主細(xì)胞的代謝重塑。巨噬細(xì)胞通過下調(diào)氧化磷酸化和增加糖酵解通量來改變其代謝，以維持ATP的產(chǎn)生，這種代謝過程被稱為有氧糖酵解。HIF-1α與HIF-1β組合成的異源二聚體HIF-1結(jié)合到HRE序列，介導(dǎo)葡萄糖攝取轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）和糖酵解途徑關(guān)鍵酶如己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）以及丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）等基因的轉(zhuǎn)錄，將宿主細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃颇[瘤細(xì)胞中的以有氧糖酵解為主的Warburg效應(yīng)^[37]。

HIF-1α對宿主細(xì)胞代謝的重編程有利于抵御胞內(nèi)菌的感染。布魯氏菌（Brucella）是一種革蘭陰性菌，HIF-1α依賴于STING誘導(dǎo)布魯氏桿菌感染的巨噬細(xì)胞代謝模式改變，進(jìn)而誘導(dǎo)了NO的產(chǎn)生、炎性小體活化以及IL-1β釋放，布魯氏桿菌復(fù)制受到影響^[26]。肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme1α，IRE1α）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激響應(yīng)（UPR）傳感器蛋白，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊和解折疊平衡。在布魯氏菌感染期間，IRE1α誘導(dǎo)線粒體ROS的產(chǎn)生和HIF-1α的穩(wěn)定，在宿主細(xì)胞從以氧化磷酸化為主到糖酵解代謝增強(qiáng)的轉(zhuǎn)變中起到了至關(guān)重要的作用^[38]。在結(jié)核分枝桿菌感染期間，HIF-1α調(diào)節(jié)宿主巨噬細(xì)胞代謝重編程，加強(qiáng)了IFN-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向M1型的極化，人們通常認(rèn)為M1巨噬細(xì)胞具有抗菌促炎作用^[39]。同時巨噬細(xì)胞中三羧酸循環(huán)受阻，琥珀酸積累增加導(dǎo)致脯氨酰羥化酶活性受損，穩(wěn)定的HIF-1α蛋白使促炎細(xì)胞因子IL-1β增加，限制了巨噬細(xì)胞中結(jié)核分枝桿菌的存活^[40]。而在與高濃度葡萄糖或甲基乙二醛（MGO）孵育的小鼠骨髓源巨噬細(xì)胞中，胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌水平升高，HIF-1α調(diào)節(jié)的代謝和炎癥基因表達(dá)降低^[41]。研究表明，hif-1a基因缺陷型小鼠肝控制單核細(xì)胞增生李斯特菌感染的能力受損，這一發(fā)現(xiàn)與感染小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α減少和誘導(dǎo)糖酵解通量減少有關(guān)^[23]。上述研究表明，這種由HIF-1α介導(dǎo)的代謝重編程有助于宿主控制胞內(nèi)菌的感染。

HIF-1α對宿主細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)為病毒提供了有利的生存條件。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）致癌蛋白E6是宮頸癌的重要致癌因子，HPV16E6通過與HIF-1α形成復(fù)合物，減弱了VHL和HIF-1α的結(jié)合，并以劑量依賴性方式增加了宿主細(xì)胞HIF-1α的內(nèi)源性水平，從而減少了VHL介導(dǎo)的HIF-1α泛素化和降解，腫瘤細(xì)胞也因此迅速獲得大量能量來快速增殖^[42]。牛痘病毒W(wǎng)R蛋白C16誘導(dǎo)HIF-1α的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的代謝重編程以增加病毒復(fù)制期間使用的代謝前體的合成^[43]。HIV病毒蛋白R可以通過誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生來激活HIF-1α，宿主巨噬細(xì)胞代謝改變后，HIV的復(fù)制增強(qiáng)^[44]。甲型H1N1流感病毒感染使肺泡上皮細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定存在，調(diào)節(jié)了H1N1感染的小鼠肺組織中代謝水平^[45]。DENV感染的宿主細(xì)胞中HIF-1α蛋白質(zhì)水平穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)厭氧糖酵解增加，增強(qiáng)了DENV基因組復(fù)制^[15]。

HIF-1α對宿主細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)能夠幫助寄生蟲在宿主細(xì)胞內(nèi)存活。弓形蟲以HIF-1α依賴性方式重新編程宿主細(xì)胞的代謝來創(chuàng)造有利于寄生蟲在生理條件下復(fù)制的環(huán)境^[46]。利什曼原蟲寄生蟲感染增加了宿主細(xì)胞hif-1a轉(zhuǎn)錄，影響宿主PHD活性以穩(wěn)定HIF-1α蛋白質(zhì)水平。宿主細(xì)胞內(nèi)代謝的改變可能對脂滴（lipid droplet，LD）的積累有利。LD誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）水平上調(diào)，細(xì)胞凋亡受阻，利什曼原蟲寄生蟲因此能夠在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)存活^[47]。

綜上所述，HIF-1α通過調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞代謝重編程可能在不同病原體的感染中扮演著不同的作用，現(xiàn)有研究表明HIF-1α的穩(wěn)定有利于宿主抵御胞內(nèi)菌的感染，但不利于宿主控制病毒和寄生蟲的感染。

3.2 HIF-1α調(diào)節(jié)宿主抗菌防御相關(guān)因子的產(chǎn)生

顆粒蛋白酶與cathelicidin抗菌肽家族是哺乳動物先天免疫防御的重要組成部分。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G能夠與吞噬體融合并形成吞噬溶酶體，直接起到殺菌作用，也能從其無活性前體形式激活陽離子抗菌肽^[48]。HIF-1α缺失的中性粒細(xì)胞中組織蛋白酶G與cathelicidin的活性成熟體顯著減少，影響了吞噬細(xì)胞的殺菌能力^[24]。HIF-1α是結(jié)腸上皮細(xì)胞中組成型β-防御素產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，角質(zhì)形成細(xì)胞中iNOS、β-防御素和抗菌肽的表達(dá)也依賴于HIF-1α的穩(wěn)定，利用HIF-1α的藥理學(xué)穩(wěn)定劑AKB-4924處理尿路上皮細(xì)胞被證明可以增加尿路上皮細(xì)胞對尿路致病性大腸桿菌（UPEC）感染的控制能力，減少細(xì)胞死亡^[49-50]。

HIF-1α的穩(wěn)定性增加可影響宿主細(xì)胞NO的產(chǎn)生。NO是細(xì)胞抵御細(xì)菌感染的關(guān)鍵小分子物質(zhì)，宿主巨噬細(xì)胞暴露于GAS使一氧化氮合酶mRNA的產(chǎn)生增加了約250倍，NO大量產(chǎn)生。此外，HIF-1依賴性NO的產(chǎn)生是腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌所必需的，TNF-α的分泌可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性和殺傷功能，更有利于宿主細(xì)胞抵御細(xì)菌的感染^[24]。結(jié)核分枝桿菌感染期間HIF-1α的穩(wěn)定需要NO，從而建立巨噬細(xì)胞激活的正反饋回路，也有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α穩(wěn)定劑增強(qiáng)了宿主對分枝桿菌感染的控制能力^[28，51-52]。

LPS誘導(dǎo)的HIF-1α基因缺陷小鼠膿毒癥模型的存活率較正常小鼠高。HIF-1α基因缺陷小鼠受到LPS刺激后，其血清中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-12水平明顯下調(diào)，抑制HIF-1α的活性有效阻止了LPS誘導(dǎo)的膿毒癥的疾病進(jìn)程^[53]。阿米巴病是由阿米巴原蟲引起的一種疾病，病原體通過口腔、鼻腔、消化道等途徑進(jìn)入人體，引起腸道感染或肝膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。阿米巴原蟲的感染增加了宿主肝細(xì)胞HIF-1α水平，同時肝Th17和Treg細(xì)胞的比例升高。在雄性小鼠中，Th17細(xì)胞可以通過IL-6被肝HIF-1α調(diào)節(jié)，參與了膿腫的發(fā)展進(jìn)程^[54]。

總之，HIF-1α參與調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞抗菌肽、NO的產(chǎn)生以及促炎細(xì)胞因子的釋放等免疫防御策略。HIF-1α的穩(wěn)定性增加可增強(qiáng)宿主對細(xì)菌感染的控制能力，而其活性的抑制則可以有效阻止炎癥性疾病的進(jìn)展。因此，對HIF-1α的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)是有潛力的感染性疾病治療靶點。

3.3 HIF-1α調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞自噬

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)在分解代謝的自我保護(hù)機(jī)制，宿主細(xì)胞通過自噬分解代謝去除細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器有缺陷的結(jié)構(gòu)，自噬也能夠在營養(yǎng)匱乏條件下為細(xì)胞能量代謝提供原料，參與宿主細(xì)胞內(nèi)由病原體觸發(fā)的先天免疫反應(yīng)^[55]。HIF-1α能夠驅(qū)動多種細(xì)胞的自噬基因的表達(dá)，有研究表明，宿主細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)以HIF-1α依賴性方式調(diào)控進(jìn)行^[56-57]。

腸侵襲性大腸埃希桿菌（Enteroinvasive Escherichia coli，EIEC）和鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium，STY）感染的腸上皮細(xì)胞中，HIF-1α蛋白質(zhì)水平處于穩(wěn)定狀態(tài)。而腸上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺失會損害異源自噬并加劇細(xì)菌傳播，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道炎癥性疾病^[58-59]。IAV感染的肺上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺乏增強(qiáng)了AMPK α-ULK1信號通路介導(dǎo)的自噬，最終促進(jìn)IAV復(fù)制，從而引發(fā)肺部炎癥并誘發(fā)急性肺損傷^[21]。在小鼠莢膜組織胞漿菌感染模型中，研究人員觀察到自噬相關(guān)蛋白LC3-II募集到吞噬體，而增強(qiáng)HIF-1α的穩(wěn)定性減少了吞噬體的修飾。HIF-1α的穩(wěn)定性增強(qiáng)通過阻斷病原體激發(fā)宿主細(xì)胞自噬的能力，限制了莢膜組織胞漿菌的胞內(nèi)存活能力^[60]。大腸桿菌感染的RAW264.7細(xì)胞中HIF-1α蛋白質(zhì)穩(wěn)定，其下游轉(zhuǎn)錄因子BNIP3轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)；BNIP3是一種定位于線粒體外膜的多功能蛋白，它通過調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性來促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生。在高鈉離子環(huán)境中，RAW264.7細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)HIF-1α促進(jìn)自噬，進(jìn)而促進(jìn)宿主細(xì)胞的抗菌活性^[61]。

HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)的自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，其穩(wěn)定性增加影響了細(xì)菌傳播、病毒復(fù)制以及真菌的胞內(nèi)存活的能力，對于宿主抵御病原體感染及控制感染性疾病進(jìn)程具有重要意義。

3.4 HIF-1α與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是人類細(xì)胞在面對環(huán)境變化時的主要反應(yīng)之一。病原體抑制宿主細(xì)胞凋亡是一種重要的免疫逃逸機(jī)制，HIF-1α能夠通過增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性以及促凋亡蛋白BNIP3的過表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^[62-64]。

HIF-1α也能夠調(diào)控細(xì)胞中抗凋亡基因的表達(dá)^[65]。人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（human T-lymphotropic virus1，HTLV-1）是成人T細(xì)胞白血病（adult T-cell leukemia，ATL）的病原體，其病毒蛋白Tax通過增強(qiáng)HIF-1α蛋白表達(dá)來抑制Bid和Bim表達(dá)，賦予了HTLV-1感染的T細(xì)胞凋亡抗性^[66]。自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）對于早期預(yù)防病毒感染至關(guān)重要。在鼠巨細(xì)胞病毒（mouse cytomegalovirus，MCMV）感染期間，NK細(xì)胞需要HIF-1α調(diào)節(jié)代謝功能來抑制促凋亡蛋白Bim的表達(dá)，從而維持細(xì)胞數(shù)量來實現(xiàn)最理想的抵御病毒反應(yīng)^[67]。Mcl-1是抗凋亡Bcl-2家族成員，在細(xì)胞的存活和穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，也是沙眼衣原體感染細(xì)胞中細(xì)胞凋亡抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子^[68-69]。利用siRNA干擾HIF-1α后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Mcl-1急劇減少，增加了細(xì)胞凋亡^[70]。

綜上所述，HIF-1α通過增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性、促凋亡蛋白BNIP3的過表達(dá)以及調(diào)控抗凋亡基因的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，HIF-1α還參與調(diào)控病毒與沙眼衣原體感染時細(xì)胞的凋亡抗性。這些研究為進(jìn)一步探索病原體免疫逃逸機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

HIF-1α是人和動物髓系細(xì)胞代謝、存活和功能的重要調(diào)節(jié)因子。HIF-1α在病原體與宿主細(xì)胞相互作用中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。HIF-1α在常氧條件下半衰期不足五分鐘，而病原體特異性抗原的刺激使HIF-1α蛋白質(zhì)水平穩(wěn)定。HIF-1α調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)數(shù)百個基因的轉(zhuǎn)錄以響應(yīng)細(xì)胞變化^[71]。病原體感染的細(xì)胞中HIF-1α的穩(wěn)定性與宿主抗感染能力和病原體致病能力相關(guān)聯(lián)。HIF-1α的變化影響了宿主細(xì)胞代謝，進(jìn)而影響了細(xì)胞內(nèi)代謝中間體的含量，為病原體的生長繁殖提供營養(yǎng)物質(zhì)。HIF-1α可促進(jìn)血管生成，影響感染性疾病的病程進(jìn)展。宿主細(xì)胞HIF-1α蛋白質(zhì)水平的穩(wěn)定也影響自噬與凋亡的發(fā)生。此外，宿主細(xì)胞HIF-1α基因的缺失可減少抗菌肽與炎性細(xì)胞因子的分泌，從而損害宿主細(xì)胞抵御病原體感染的能力。

HIF-1α是一個有潛力的藥理學(xué)靶點，人們致力于開發(fā)HIF-1α抑制劑類藥物以應(yīng)用在癌癥化療中^[72]。也有研究人員通過慢病毒介導(dǎo)RNA靶向干擾HIF-1α來減少缺氧條件下肝腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲^[73]。近年來，研究人員開始將目光放在PHD抑制劑上。PHD抑制劑也可作為HIF-1α的藥理學(xué)激活劑，在結(jié)腸炎化學(xué)模型中表現(xiàn)出抗炎作用^[74]。現(xiàn)如今，HIF-1α越來越多地作為對抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲感染的潛在靶標(biāo)被研究，特別是耐多藥細(xì)菌感染。強(qiáng)心苷通常用于心臟病患者，其抑制HIF-1α蛋白表達(dá)的機(jī)制亦可以用于抗病毒功能，并處于臨床試驗中。mTOR受體抑制劑雷帕霉素能夠降低HIF-1α蛋白水平和mRNA累積，也被應(yīng)用于中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染的臨床試驗中。此外，HIF-1α和NF-κB之間的相互作用也影響著宿主免疫應(yīng)答的各個方面，靶向HIF-NF-κB通路有望為各種微生物感染的治療干預(yù)帶來希望^[75]。

綜上所述，雖然目前對于HIF-1α作為對抗病原體感染的潛在靶標(biāo)已有較多相關(guān)研究，但HIF-1α作為感染性疾病有吸引力的治療靶點仍有很大的探索空間，其活性調(diào)節(jié)化合物的開發(fā)將為感染性疾病治療提供新思路。

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（編輯 范子娟）