減肥新“神藥”來了？

減肥藥之光：從毒液中誕生的新希望

2024年年初，《熱辣滾燙》在電影市場爆火，也讓“大基數(shù)減重”成為輿論熱點。“1年減重100斤”自然是奪人眼目的話題，但之所以能引爆輿論，在于大基數(shù)減重在公眾認知中確非易事，而短時間內(nèi)大幅減重又往往被認為有損健康。

世界上是否真的存在一種減肥方法，不用痛苦地節(jié)食和運動，也能實現(xiàn)手術(shù)級的減肥效果呢？這在過去聽起來像是天方夜譚，而在GLP-1受體激動劑類藥物殺入減肥賽道之后，卻好像有了夢想成真的可能。

那么，這個名字聽起來頗具神秘感的“GLP-1受體激動劑”到底是何方神圣？這一切還得從生活在美國西南部和墨西哥北部的希拉毒蜥說起。

20世紀70年代末到80年代初，科學界掀起了探索新型肽激素的熱潮，科學家們發(fā)現(xiàn)了多種影響代謝的肽激素。紐約所羅門·波爾森實驗室的年輕研究員約翰·恩（John Eng）在希拉毒蜥的毒液中找到了一種全新的激素，并將其命名為“Exendin-4”。這種激素的神奇之處在于它能夠調(diào)節(jié)希拉毒蜥體內(nèi)的血糖，保護這種“大胃王”蜥蜴的代謝系統(tǒng)不被自己的暴飲暴食擊潰。在此之前，科學家們已經(jīng)證實腸促胰島素能夠通過刺激人體內(nèi)胰島素的分泌來調(diào)節(jié)血糖，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了GIP（胃抑制多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）等多種腸促胰島素。然而，這種天然的腸促胰島素在人體內(nèi)代謝極快，無法持續(xù)調(diào)節(jié)血糖。Exendin-4的特殊在于它的結(jié)構(gòu)與GLP-1相似，具有調(diào)節(jié)血糖的功能，但不像GLP-1那樣容易被DPP-IV（二肽基肽酶-4）所代謝，可以在12小時甚至更長的時間內(nèi)保持血糖穩(wěn)定，因此成為了治療糖尿病的新希望。可惜，這項從毒液中誕生的研究一開始并未受到足夠的重視。在約翰·恩博士屢屢碰壁后，阿米林制藥終于在1996年買下了他手中的專利，并將開發(fā)的GLP-1受體激動劑命名為“艾塞那肽（Exenatide）”。2002年，阿米林制藥受到財務(wù)危機困擾，禮來公司高價獲得了該專利的共同開發(fā)權(quán)。2005年，艾塞那肽被FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準上市，商品名為“百泌達（Byetta）”，開創(chuàng)了糖尿病治療的新紀元，并且掀起了GLP-1受體激動劑開發(fā)的熱潮。目前，市面上主流的GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）、阿必魯泰（Albiglutide）、利司那肽（Lixisenatide）、艾塞那肽（Exenatide）、司美格魯肽（Semaglutide，也稱索馬魯肽）和替爾泊肽（Tirzepatide），等等。

在五花八門的肽激素里，丹麥制藥商諾和諾德研發(fā)的司美格魯肽脫穎而出，成為破圈的“減肥神藥”。事實上，司美格魯肽和它的諸多前輩類似，一開始都是作為降糖藥被批準上市的。2017年12月，司美格魯肽被FDA批準用于成年Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；2021年6月，該藥在美國獲批減重適應(yīng)證，被允許用于長期的體重管理；2024年1月26日，司美格魯肽被國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于治療2型糖尿病，成為國內(nèi)首個獲批上市的口服GLP-1受體激動劑；2024年3月8日，司美格魯肽注射液（商品名為“Wegovy”）被FDA批準用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風的危險；2024年6月，國家藥品監(jiān)督管理局批準司美格魯肽注射液（商品名為“諾和盈”）在國內(nèi)的上市申請。

相較于在降糖領(lǐng)域的不溫不火，司美格魯肽在減肥領(lǐng)域可謂異軍突起、大放光彩。2022年10月，埃隆·馬斯克在社交媒體上回復網(wǎng)友，自己通過注射司美格魯肽和間歇性斷食，減掉了30磅（約13.6千克）的體重。馬斯克的站臺讓已經(jīng)風靡歐美減肥界的司美格魯肽知名度更上一層樓，一時間司美格魯肽成為了“時尚單品”，受到無數(shù)名流和網(wǎng)紅追捧。根據(jù)諾和諾德公布的財報顯示，2023年司美格魯肽銷售額合計為212.01億美元。可以說，司美格魯肽將原先在行業(yè)中游徘徊的諾和諾德一舉送上了行業(yè)領(lǐng)頭羊的地位。同行自然不甘示弱，紛紛在GLP-1受體激動劑賽道發(fā)力，禮來公司以利拉魯肽和新開發(fā)的替爾泊肽作為拳頭產(chǎn)品，與諾和諾德一同占據(jù)了行業(yè)前二的位置。盡管這些“減肥神藥”的療效眾說紛紜，帶來的全新風口和競爭機遇卻實實在在改變了整個醫(yī)藥行業(yè)的布局。

藥紅是非多：是神藥還是安慰劑？

與過去林林總總的減肥藥不同，GLP-1受體激動劑類似藥物并非從一開始就針對減重需求所開發(fā)，而是在治療糖尿病和降糖過程中，被發(fā)現(xiàn)有顯著的減重效果。Ⅱ型糖尿病屬于代謝類疾病，患者由于血糖調(diào)節(jié)功能受阻，往往面臨著超重的煩惱，并且很多治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物也有增重的副作用，因此Ⅱ型糖尿病患者很大概率也是肥胖癥患者。在GLP-1受體激動劑用于糖尿病治療之后，受人關(guān)注的不僅是它們的降糖效果，還有它們降低體重的附加作用。制藥公司很快抓住商機，讓GLP-1受體激動劑轉(zhuǎn)戰(zhàn)減肥市場，不出所料大獲成功。

人體血糖含量與胰島素息息相關(guān)，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑的作用機制是通過激活人體內(nèi)的GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素的分泌，延緩胃排空，抑制中樞系統(tǒng)的食欲，減少食物攝入量，從而降低血糖。簡單來說，這類藥物能夠“欺騙”我們的大腦已經(jīng)吃飽了，要少吃點東西，血糖自然也就保持在較低的穩(wěn)定水準。“管住嘴，邁開腿”是減肥的六字真言，如果我們無法通過自控力來控制熱量攝入，那么GLP-1受體激動劑就是強制性幫我們降低食欲，達到控糖的效果。

司美格魯肽堪稱近年來最紅的藥品，不僅在降糖減重方面大受追捧，還被各項研究證實在治療心血管疾病、腎病和免疫類疾病方面的積極作用。

2023年11月11日，在費城召開的美國心臟病協(xié)會科學年會（AHA）會議公布了關(guān)于司美格魯肽相關(guān)研究的新結(jié)果，表明單純肥胖或超重的非糖尿病患者在使用司美格魯肽超過3年之后，非致死性心肌梗死、致死性腦卒中以及心血管疾病致死風險顯著降低20%，平均體重降低9.39%。

2024年5月12日到15日，諾和諾德在意大利威尼斯舉辦的歐洲肥胖大會（ECO）上公布了兩項研究成果，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）》：第一項研究表明司美格魯肽具有長期的減肥效應(yīng)；第二項研究成果顯示，司美格魯肽對心血管方面具有保護作用，無論體重是否減輕，司美格魯肽都能改善心血管預(yù)后。司美格魯肽的長期減重效果也刊登于頂尖的醫(yī)學期刊《Nature Medicine（自然醫(yī)學）》上，研究數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽對非糖尿病的成人超重或肥胖患者的體重減輕療效持續(xù)超過65周，并能維持長達4年，在第208周時，使用司美格魯肽的實驗組患者平均體重下降10.2%、腰圍下降7.7厘米、腰高比（腰圍除以身高的數(shù)值）下降6.9%。2024年5月24日，諾和諾德在第61屆歐洲腎臟協(xié)會（ERA）的會議上公布了司美格魯肽3期試驗的最新結(jié)果，表明與安慰劑相比，司美格魯肽可以顯著降低Ⅱ型糖尿病合并慢性腎病患者的重大不良事件或死亡風險。

此外，一項發(fā)表在《自然通訊（Nature Communications）》的真實世界人群調(diào)查研究表明，司美格魯肽有助于戒酒。而針對一般減肥類藥物通常伴隨的抑郁和自殺傾向等副作用，一項2024年1月發(fā)表在《自然醫(yī)學（Nature Medicine）》上的研究指出，司美格魯肽的使用與自殺念頭的增加無關(guān)，實際上還降低了相關(guān)風險。

如此看來，司美格魯肽簡直是全能選手，無怪乎能夠在廝殺日益激烈的醫(yī)藥領(lǐng)域成為萬眾矚目的“神藥”。作為競爭對手的替爾泊肽（商品名為“Zepbound”）是禮來公司開發(fā)的GLP-1和GIP受體雙重激動劑，也頗有后來居上的勢頭。一項發(fā)表在國際頂尖醫(yī)學期刊《英國醫(yī)學雜志（BMJ）》的研究顯示，北京中醫(yī)藥大學和芝加哥大學的研究人員在對15種GLP-1受體激動劑藥物進行綜合評價研究后發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽在血糖控制方面效果優(yōu)于司美格魯肽，而諾和諾德開發(fā)的CagriSema組合療法，即將司美格魯肽與長效胰淀素類似物卡格列肽（Cagrilintide）組合使用，在降低體重方面表現(xiàn)最佳。值得注意的是，該研究也提示了此類藥物在胃腸道方面的副作用以及多起追蹤報道的不良反應(yīng)與停藥事件。

美與健康，取之有道

司美格魯肽的爆火再次驗證了人們對于減重的癡迷。2024年2月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在《柳葉刀》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球肥胖總?cè)藬?shù)超過10億，同時，兒童和青少年肥胖率飆升，相較于1990年增長了3倍。

在這些觸目驚心的數(shù)據(jù)面前，我們首先應(yīng)當搞清楚醫(yī)學意義上“肥胖”和“超重”的定義。WHO將臨床意義上的“肥胖”定義為“可能損害健康的異常或過量脂肪堆積”，異常的脂肪堆積，尤其是內(nèi)臟脂肪和異位脂肪，增加了心血管疾病、糖尿病、腎病和其他慢性疾病的風險。醫(yī)學界通常采用BMI（身體質(zhì)量指數(shù)，即體重/身高2）來衡量體重是否正常，BMI≥24kg/m2屬于“超重”，而BMI≥27kg/m2則屬于“肥胖”。此外，腰圍也是判斷是否肥胖的標準之一，通常而言，亞太地區(qū)成年男性腰圍超過90厘米，成年女性腰圍超過80厘米，已經(jīng)可以納入“肥胖”范疇。

通過減輕體重來糾正過量異常脂肪對健康的威脅是降低多種慢性疾病風險的可行手段，研究表明，體重僅下降5%便能夠有效改善糖尿病與心血管風險，提高生活質(zhì)量。減重的方式可以分為三種：第一種是干預(yù)生活方式，也就是通過控制飲食、加強鍛煉、調(diào)整作息來減輕體重，這種方式幾乎不產(chǎn)生副作用，但對于臨床意義上顯著的體重減輕往往見效緩慢、挑戰(zhàn)性強；第二種是進行胃旁路手術(shù)等減重手術(shù)，即通過切除胃部的一部分來抑制食欲和消化，這種方式對體質(zhì)損害較大，存在并發(fā)癥等風險，通常只應(yīng)用于嚴重的暴食癥或者肥胖癥患者；第三種則是通過司美格魯肽等藥物減重，這種方式目前分為口服和注射，取得了普遍性的減重效果，但安全性和潛在的副作用仍然有待驗證，并且價格高昂，獲取不易。

2023年12月，美國克利夫蘭醫(yī)學中心的研究員在《超重（Obesity）》上發(fā)表的調(diào)查結(jié)果顯示，能堅持使用司美格魯肽減肥超過1年的患者人數(shù)不足開始時的一半。停藥的理由眾多，包括副作用嚴重、價格難以承擔、藥物供應(yīng)短缺和處方限制，等等。而一旦停藥，患者很容易面臨減肥者的噩夢——體重反彈。2021年，一項發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志（JAMA）》的研究便已指出，在使用司美格魯肽并改變生活方式的68周時間內(nèi)，大約800名參與者平均體重減輕了17.3%，而停藥近一年后的參與者減掉的體重便反彈了約67%。2024年1月，一項面對超過兩萬名使用司美格魯肽的患者的調(diào)查顯示，停藥一年后，18%的患者體重100%恢復，甚至變得更胖。

目前，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑類藥物的熱度逐漸在國內(nèi)升溫，但這種處方類藥物的安全性與適用性仍值得商榷，尤其是作為減重療法，更應(yīng)該慎之又慎。初步嘗試此類藥物的人群當前被局限于BMI≥24Kg/m2的超重人群，并且要經(jīng)過嚴格的代謝和糖尿病相關(guān)檢查，通過內(nèi)分泌醫(yī)生專業(yè)評估之后才能獲得司美格魯肽處方藥。對于BMI處于正常范圍，僅僅是想要獲得更為苗條身材的人群而言，改善生活方式對于塑形的效果綽綽有余，沒有必要“跟風”，極有可能給自己造成嚴重的經(jīng)濟負擔并遭受副作用折磨，同時還要承擔停藥反彈的風險，得不償失。說到底，美與健康都應(yīng)取之有道，才能長存。