TKI類抗血管藥物治療晚期乳腺癌效果及安全性觀察

【摘要】 目的：評估晚期乳腺癌患者使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類抗血管藥物的效果和安全性。方法：回顧性分析2020年6月—2022年7月在吉林省腫瘤醫(yī)院晚期乳腺癌治療的102例患者，將接受TKI類抗血管藥物患者所接受治療方案將患者作為觀察組（41例），同期接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療作為對照組（61例）。對比兩組客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、無進(jìn)展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）；檢測血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）153、組織多肽特異抗原（TPS）]；按照CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類和記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組ORR為34.15%，CBR為58.54%，PFS為（11.51±1.64）個月，OS為（28.45±4.84）個月。治療后，同對照組相比，觀察組CEA、CA153、TPS更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組1級、2級、3級、4級不良反應(yīng)與對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：TKI類抗血管藥物在晚期乳腺癌治療中顯示出一定的效果，具有較高的疾病控制率和可接受的安全性。然而鑒于缺乏完全緩解病例，未來研究需進(jìn)一步探索與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，以提高晚期乳腺癌患者的總體治療效果。

【關(guān)鍵詞】 晚期乳腺癌 酪氨酸激酶抑制劑 抗血管藥物 無進(jìn)展生存時間 不良反應(yīng)

Observation of the Efficacy and Safety of TKI Class Anti-angiogenic Drugs in the Treatment of Advanced Breast Cancer/YE Mingshi， WANG Zhenlong， DUAN Mingyue. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -142

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors （TKI） anti-angiogenic drugs in patients with advanced breast cancer. Method： A retrospective analysis was conducted on 102 advanced breast cancer patients treated at Jilin Cancer Hospital from June 2020 to July 2022. Patients received TKI anti-angiogenic drugs were designated as the observation group （41 cases）， while those received albumin-bound paclitaxel were selected as the control group （61 cases）. The objective response rate （ORR）， clinical benefit rate （CBR）， progression-free survival （PFS）， overall survival （OS） were compared; serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， cancer antigen （CA） 153， tissue polypeptide-specific antigen （TPS）] were measured; adverse reactions were classified and recorded according to CTCAE 4.0 criteria. Result： The ORR of the observation group was 34.15%， and the CBR was 58.54%， PFS was （11.51±1.64） months， and OS was （28.45±4.84） months. Post-treatment， the levels of CEA， CA153 and TPS in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in grade 1， 2， 3， and 4 adverse reactions between the observation and control groups （P>0.05）. Conclusion： TKI class anti-angiogenic drugs demonstrate certain efficacy in the treatment of advanced breast cancer， with a high disease control rate and acceptable safety profile. However， given the lack of complete remission cases， future research should further explore their combination with other treatment modalities to improve the overall treatment outcomes in advanced breast cancer patients.

[Key words] Advanced breast cancer Tyrosine kinase inhibitors Anti-angiogenic drugs Progression-free survival Adverse reactions

First-author's address： Breast Surgery Department 1， Jilin Cancer Hospital， Changchun 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.032

乳腺癌作為全球范圍內(nèi)婦女最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率始終處于較高水平。乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及遺傳性因素和非遺傳性因素的交互作用，目前主要治療方法通常包括手術(shù)治療、術(shù)后化療和放療[1-3]。由于易出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌的治療具有特殊的挑戰(zhàn)性[4]。酪氨酸激酶抑制劑（tymsine kinase inhibitors，TKI）在其他研究已證明可有效抑制腫瘤生長，增加晚期癌癥患者生存率[5]。因此本研究基于吉林省腫瘤醫(yī)院102例晚期乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，旨在評估TKI類抗血管藥物在晚期乳腺癌治療中的效果和安全性，為未來的臨床治療提供更加豐富的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年6月—2022年7月在本院接受治療的102例晚期乳腺癌患者資料，選取標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為晚期乳腺癌（Ⅳ期），符合國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)表的文獻(xiàn)[6]《乳腺癌診療指南（2022年版）》標(biāo)準(zhǔn)；（2）觀察組治療方式為TKI類抗血管藥物或白蛋白結(jié)合型紫杉醇；（3）有可測量或評估的病灶；（4）入院前美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分0～2分；（5）有完整的醫(yī)療記錄和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他活動性惡性腫瘤或過去5年內(nèi)治愈的第二原發(fā)惡性腫瘤（非原位癌，如皮膚基底細(xì)胞癌和子宮頸原位癌除外）；（2）有嚴(yán)重的肝、腎功能損害；（3）存在其他原發(fā)性惡性腫瘤；并發(fā)有嚴(yán)重的非腫瘤相關(guān)性疾病，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。將接受TKI類抗血管藥物患者所接受治療方案將患者分為觀察組（41例），接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療對照組（61例）。本研究經(jīng)吉林省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

（1）收集患者的一般資料（如姓名、年齡、性別、病史、吸煙史、飲酒史、家族史、基礎(chǔ)疾病），臨床資料（腫瘤分期、病理類型、雌激素受體狀態(tài)等），治療方案（包括TKI種類、劑量、治療周期等），以及隨訪1年內(nèi)的資料[不良反應(yīng)、無進(jìn)展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）]等。（2）效果評估：①根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估患者的客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）。ORR包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）；疾病進(jìn)展（PD）為惡化或腫瘤增大；CBR為ORR加上穩(wěn)定病情（SD）的比例，CBR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。PFS指從治療開始到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間。②腫瘤標(biāo)志物：使用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）153和組織多肽特異抗原（TPS）。（3）安全性評估：根據(jù)美國國家癌癥研究所共同毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版本對患者治療及隨訪期間的1、2、3、4級不良反應(yīng)進(jìn)行分類和評級。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于計(jì)量資料，采用（x±s）進(jìn)行描述，并使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用率（%）描述，組間比較采用字2檢驗(yàn)。描述性統(tǒng)計(jì)用于基線特征和不良反應(yīng)的分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組近期療效分析比較

觀察組的ORR和CBR均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組生存時間比較

觀察組在OS和PFS方面比對照組更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物指比較

治療前，兩組CEA、CA153和TPS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CEA、CA153和TPS水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組1級、2級、3級、4級不良反應(yīng)與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

乳腺癌是臨床常見的女性惡性腫瘤之一，我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病部位主要為乳腺上皮組織[7-8]。晚期乳腺癌，特別是經(jīng)過常規(guī)治療方法（如內(nèi)分泌治療、化療等）后仍然進(jìn)展的病例，治療難度更大，預(yù)后較差。因此研究有效的治療策略對于提高晚期乳腺癌患者的生存質(zhì)量和延長生存時間具有重要意義。TKI通過針對癌癥相關(guān)的受體酪氨酸激酶進(jìn)行靶向作用，通過中斷細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)路徑來展現(xiàn)其抗癌效果[9]。TKI在晚期乳腺癌的治療中顯示出潛力，但其在實(shí)際臨床應(yīng)用中的效果及安全性仍需進(jìn)一步評估[10]。此外，本研究還將探討不同亞型的乳腺癌患者對TKI治療的響應(yīng)差異，以及TKI聯(lián)合化療等綜合治療策略的效果，希望能為個體化治療提供更多的參考。通過這項(xiàng)研究，我們期望能夠更深入地理解TKI在晚期乳腺癌治療中的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用價(jià)值，為患者帶來新的治療希望。

研究結(jié)果顯示，在ORR、CBR、PFS、OS及血清腫瘤標(biāo)志物等方面，接受TKI治療的患者表現(xiàn)出更佳的效果。在CBR和ORR方面，TKI治療組表現(xiàn)出顯著優(yōu)于對照組的效果，這與單宏杰等[11]在多線治療失敗的晚期乳腺癌患者中探討了低劑量阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療研究結(jié)論一致，表明TKI治療對于晚期多線治療失敗的乳腺癌患者是一種非常有效的治療選擇。在生存時間方面，觀察組的PFS和OS均顯著長于對照組。這一結(jié)果表明TKI類藥物可能通過抑制腫瘤生長和擴(kuò)散，延長患者的生存時間。CEA、CA153和TPS是乳腺惡性腫瘤的重要血清指標(biāo)，分別用于疾病的敏感性檢測、特異性監(jiān)測和病情進(jìn)展評估，對于診斷、預(yù)測和療效判斷具有顯著的臨床價(jià)值。血清腫瘤標(biāo)志物的顯著下降進(jìn)一步證實(shí)了TKI治療的有效性[12]。這些生化指標(biāo)的變化可能反映了腫瘤負(fù)擔(dān)的減少。在1級、2級、3級、4級不良反應(yīng)方面，兩組患者之間沒有顯著差異兩組，說明TKI類藥物的安全性概況與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相似。這一發(fā)現(xiàn)對于臨床實(shí)踐具有重要意義，表明在選擇治療方案時，可以根據(jù)患者具體情況考慮使用TKI類藥物。鑒于晚期乳腺癌患者的治療選擇有限，TKI類藥物提供了一種有效的治療方案。然而選擇治療方案時，還需要考慮患者的個體差異、疾病特征和治療耐受性。其他研究指出[13-14]，TKI類藥物會引起慢性粒細(xì)胞白血病，在長期用藥和隨訪過程中，未獲得緩解的患者未能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，停藥后無法實(shí)現(xiàn)治療。初期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，對于治療晚期乳腺癌患者，舒尼替尼、索拉非尼和帕挫替尼的療效受限，同時伴隨較多不良反應(yīng)，因此不被推薦為首選治療藥物，相比之下，阿帕替尼和安羅替尼在早期的臨床研究和應(yīng)用中表現(xiàn)出較好的治療效果，并且具備可控的安全性[15]。此外，陳丹揚(yáng)等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3a通過上調(diào)HER3表達(dá)，促使HER2陽性乳腺癌細(xì)胞對TKI治療產(chǎn)生耐藥性，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于實(shí)現(xiàn)更加個體化的乳腺癌治療及激發(fā)更多關(guān)于HER2陽性乳腺癌和TKI治療的研究，以深入了解FOXO3a和HER3在耐藥性發(fā)展中的確切作用機(jī)制。

綜上所述，在晚期乳腺癌治療中，TKI類藥物療效更具優(yōu)勢，且其安全性與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相當(dāng)，決策時需考慮個體化治療和患者的具體情況。

參考文獻(xiàn)

[1]翁秀珍，符策崗.有氧糖酵解在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2021，41（16）：3620-3624.

[2]張玲，逄宗欣，孫萱，等.乳腺癌高危人群BRCA1/2基因突變檢測的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2023，40（5）：761-764.

[3]沈偉娟，張溢.外周靜脈血腫瘤異常蛋白檢測對乳腺癌患者的療效監(jiān)測及評估價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2021，38（4）：508-511.

[4]劉琳，鄭立平，吳柚佼，等.VEGFR-TKIs治療晚期乳腺癌有效性及安全性的Meta分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2023，34（16）：2403-2410.

[5] CHENG Y，HE Y，LI W，et al.Osimertinib versus comparator EGFR TKI as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC： FLAURA China， a randomized study[J].Targeted Oncology，2021，16（2）：165-176.

[6]國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.乳腺癌診療指南（2022年版）[J].中華腫瘤雜志，2023，45（10）：803-833.

[7]王緒麟，劉新梅，王麗華，等.唑來膦酸聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽性老年乳腺癌的療效及安全性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2023，33（5）：23-28.

[8]張?jiān)葡迹瑮畈ǎ瑮顐?qiáng)，等.調(diào)強(qiáng)放療下大分割在乳腺癌保乳術(shù)后放療中的療效觀察[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2022，43（10）：1132-1135.

[9]劉慧慧，魏靜瑤，張麗珍，等.酪氨酸激酶抑制劑引起的肝損傷機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2023，39（9）：1613-1617.

[10]陳佳欣，張會強(qiáng)，周金妹，等.晚期乳腺癌新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者繼續(xù)曲妥珠單抗治療或更換TKI治療的療效和安全性比較[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2023，44（5）：475-480.

[11]單宏杰，肖迎利，李紅，等.低劑量阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱在多線治療失敗的晚期乳腺癌中的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（16）：2800-2803.

[12]董南.吡咯替尼治療老年HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床效果[J].中國老年學(xué)雜志，2021，41（3）：497-500.

[13]楊飛.多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的臨床效果分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（22）：133-134.

[14]詹昱，楊志前，曲佳，等.苯所致慢性髓性白血病5例臨床分析[J].職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援，2021，39（3）：296-299，355.

[15]李鳳娟.應(yīng)用TKI類抗血管藥物治療晚期乳腺癌的研究[D].長春：吉林大學(xué)，2022.

[16]陳丹揚(yáng)，盧敏瑩，曾珊珊，等.FOXO3a反饋上調(diào)人表皮生長因子受體3表達(dá)介導(dǎo)HER2+乳腺癌細(xì)胞酪氨酸激酶抑制劑治療耐受[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2019，35（8）：888-893.

（收稿日期：2024-01-09） （本文編輯：白雅茹）