誰是下一個全球“藥王”？

辛穎　趙天宇

“減肥藥大戰”的號角再次吹響。

2024年6月25日，國家藥監局批準司美格魯肽注射液用于成人的長期體重管理。

該藥適用兩類人群，一是初始體重指數BMI大于等于30kg/m2的肥胖患者；另外是超重人群，即BMI在27kg/m2至30kg/m2之間，且存在至少一種體重相關合并癥，例如高血糖、高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病等。

這款處方藥來自跨國藥企諾和諾德，商品名諾和盈，目前還未公布售價。其相關負責人表示，已正式啟動了藥品供應的相關流程。

其實，司美格魯肽作為降糖藥在中國已經獲批三年，商品名諾和泰，但真正讓其出圈的一直是“減肥功效”。這種GLP-1受體激動劑，通過與大腦中與食欲調節相關區域中的GLP-1受體結合，可幫助患者減少饑餓感，增加飽腹感，通過減少熱量攝入從而降低體重。

憑借一路高漲的銷售額，司美格魯肽已被預測為下一款全球“藥王”，諾和諾德借此名利雙收，市值水漲船高。截至2024年6月26日，諾和諾德市值達到4.7萬億元，在全球藥業中僅次于禮來的6.1萬億元，而后者也有一款GLP-1藥物Tirzepatide（替爾泊肽）成為“爆款”。

同時，以低價為武器的仿制藥大軍，厲兵秣馬只待專利到期，2026年3月20日，諾和諾德司美格魯肽化合物在中國的專利即將到期。

而那些已占有先機的開發者們，還在想盡辦法推動多項臨床試驗，以將護城河挖得更寬，拓出更廣闊的市場。

仿制藥內卷倒計時

仿制藥企業已經等不及了。

2024年1月，九源基因遞交的司美格魯肽注射液“吉優泰”治療2型糖尿病的上市申請獲得受理，成為首個申報上市的司美格魯肽生物類似藥，即仿制藥。有望在專利大門打開時，第一時間沖進賽場。

場內是巨大的市場空間。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》數據顯示，中國成人中已經有超過一半的人存在超重或肥胖，成年居民（≥18歲）超重率為34.3%、肥胖率為16.4%。

司美格魯肽要防御的第一波攻勢就是“專利戰”，也就是諾和諾德還有不到兩年的好時光。

華東醫藥2021年6月已經遞交了司美格魯肽的專利無效申請。盡管諾和諾德隨后提交了自證材料，但國家知識產權局認為這些材料不足以證明其專利的有效性，因此2022年9月，國家知識產權局就作出了專利無效宣告。但此決定尚未生效，諾和諾德已向北京知識產權法院提起上訴。

此次九源基因在仿制藥上市申請中，也提及了專利壁壘問題，即在諾和諾德專利有效期內，即便藥品獲批，也不能商業化上市。

和九源基因一樣，看中未來市場的藥企太多。臨床試驗網站記錄顯示，至少有15種司美格魯肽仿制藥在臨床階段，進入三期臨床的已有石藥集團、正大天晴、齊魯制藥、華東醫藥、四環醫藥、麗珠集團等，多是商業化團隊出眾的老牌企業，競爭程度可想而知。

一旦專利解禁，第二輪就是“進院戰”。無論降糖還是減重，司美格魯肽作為一款處方藥，首要打開的仍然是醫院內的市場。

仿制藥進院，更多的是拼商業化能力，一些國內傳統老牌藥企的銷售網，優勢不容低估。華東醫藥2022年銷售人員已有8496人，龐大的銷售團隊早期支撐著華東醫藥占據糖尿病常用藥阿卡波糖30%的市場份額，僅次于原研藥企拜耳。

當然，最終還是難逃價格戰。諾和盈在中國的定價雖還未公布，但可以參考其他市場。司美格魯肽在美國的治療費用每月1349美元，在德國和英國每月的治療費用分別為140美元和92美元。

《第一財經》報道，諾和諾德全球總裁、首席執行官周賦德曾表示，藥品定價的差異是由于各個國家的醫療保健體系的差異性導致的。“藥品降價主要是在不同市場，通過支付方的醫保談判，基于藥物的價值，與支付方達成協定價格。”

雖然減重適應癥沒有納入醫保，但作為降糖藥，“諾和泰”已進入中國醫保。一位醫藥行業人士介紹，司美格魯肽原研1.5ml規格的價格不到500元，基本夠用一個月，目前看同樣的國產仿制藥終端售價有可能會降到100元。

國際期刊《自然》在6月19日發表的一篇文章稱，有印度的仿制藥公司人士已經表示，司美格魯肽仿制藥至少可能會降低一半成本，并可能最終使價格達到目前藥物售價的十分之一。

此前司美格魯肽在互聯網電商的銷售渠道就已經打開，因此未來各方仿制藥的價格幾近透明，“比價”內卷的舞臺已經搭好。

超越“明星藥”

諾和諾德公布的臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，諾和盈的體重降低幅度平均達到17%（16.8kg），可持續16個月。

這類藥品若是僅有減重一項獲益，放在2024年，已然不夠看了。全球主要的GLP-1藥物原研廠商，諾和諾德、禮來雄心勃勃，正在推動若干項臨床試驗，所涉領域愈發精細，以發掘更廣闊的市場。

2024年一季度，諾和諾德完成了一項臨床試驗，證實司美格魯肽1.0mg在2型糖尿病（T2DM）伴慢性腎臟疾病（CKD）成人患者中具有明確的腎臟獲益；諾和盈（Wegovy）在美國亦有一項新進展，獲批用于在已確診心血管疾病的超重或肥胖癥患者中，降低心血管風險。

而禮來，則關注睡眠呼吸暫停。2024年一項Tirzepatide（替爾泊肽）的3期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，患有中度至重度阻塞性睡眠和肥胖的成年人，其呼吸暫停低通氣指數有所降低。

兩家跨國藥企情愿高舉高打，圍繞著GLP-1大做文章，是因為這類藥物確實已經成為不折不扣的“現金奶牛”。

諾和諾德在2024年一季度銷售額增長了22%，至653億丹麥克朗（約合680億元人民幣），其中，糖尿病和肥胖癥治療領域的銷售額增長了25%，達到610億丹麥克朗。

盡管諾和諾德的罕見病領域銷售額在一季度出現負增長4%的情況，但公司整體業績仍被GLP-1藥物大幅拉動起來。

諾和諾德表示，增長主要就是來自GLP-1糖尿病治療領域和肥胖癥治療領域的驅動。其中，GLP-1糖尿病治療領域銷售額增長30%，肥胖癥治療領域銷售額增長了41%。

諾和諾德在GLP-1領域的競爭對手——禮來，同樣有超過20%的業績增長。

跨國藥企禮來2024年一季報顯示，全球收入為87.7億美元（約合637億元人民幣），增幅與去年同期相比高達26%，原因即在于Mounjaro、Zepbound以及其他糖尿病、抗癌藥物銷量的推動。

其中，Mounjaro、Zepbound藥物成分均是替爾泊肽，這是GLP-1相關藥物，只不過適應癥不同，使用了不同的商品名，分別用在2型糖尿病、成人減肥上。

這同樣帶來了凈利潤的攀升，2024年一季度禮來凈利潤增至22.4億美元，比去年同期增長了67%。

2022年9月才上市，降糖藥Mounjaro2023年全年銷售額就已達到51.63億美元，而減肥藥Zepbound上市不到兩個月就擁有1.758億美元的收入。2023年全年替爾泊肽總銷售額已達53.39億美元。

禮來正在想辦法解決藥品供不應求的煩惱。

在日本，禮來投資70億日元以擴大神戶工廠產能，禮來日本總裁西蒙娜·湯姆森說，到今年底將完成擴產。5月，禮來還宣布追加在美國印第安納州黎巴嫩地區生產基地投資，生產替爾泊肽，以滿足市場對Mounjaro和Zepbound的需求，新投資額達53億美元。

禮來將2024年全年的收入預期提高了20億美元，達到424億美元至436億美元，原因即是Mounjaro、Zepbound的強勁業績表現以及產能擴張。

擴產是這些減肥藥巨頭的統一思路。6月24日，諾和諾德表示，將斥資41億美元新建一個工廠，用于生產司美格魯肽減重和糖尿病兩個適應癥的藥物。工廠位于美國北卡羅來納州克萊頓園區，占地140萬平方英尺。

減肥是一場曠日持久的自我拉鋸戰。即便有了減肥藥“霸王”的加持，人類依然無法一勞永逸。

2021年發表于《美國醫學會雜志》（JAMA）的一項研究司美格魯肽停藥后效果的臨床試驗顯示，大約800名參與者每周給藥一次司美格魯肽，在20周時間里，他們的體重平均下降了10.6%。然后，其中三分之一的參與者的藥物被換成安慰劑48周時間。結果顯示，這些換成安慰劑的人反彈了6.9%的體重。

目前，諾和盈是一周一次給藥，皮下注射，堅持下來也并不容易，克利夫蘭醫學中心的研究顯示，在被醫生開具減肥藥（司美格魯肽、利拉魯肽、芬特明-托吡酯、納曲酮-安非他酮、奧利司他）的肥胖患者中，44%的人在三個月后仍在用藥，33%的人六個月后仍在用藥，而在一年后，僅有19%的人仍在繼續用藥。其中，使用司美格魯肽的肥胖患者，在三個月、六個月和一年后仍在用藥的比例分別為63%、56%和40%。

是否長期用藥，既是對減重者的挑戰，也是對這些藥企持續的挑戰。