巨噬細(xì)胞極化失衡在幽門螺桿菌相關(guān)胃炎及胃癌中的作用

李紫微 張津銘 于牧鑫 劉瀟鈺 沈海燕 季霞

[摘要]?幽門螺桿菌（Helicobacter?pylori，HP）定植于胃上皮黏膜后，可經(jīng)非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和異型增生最終發(fā)展為胃癌，而巨噬細(xì)胞在此過程中發(fā)揮重要作用。HP中的多種毒性物質(zhì)可通過巨噬細(xì)胞表面受體、改變胃內(nèi)微環(huán)境、激活其他免疫細(xì)胞等多種途徑使巨噬細(xì)胞發(fā)生極化失衡，導(dǎo)致慢性炎癥和免疫抑制，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生。巨噬細(xì)胞在胃炎和胃癌中的作用使其成為個體化治療的新靶點(diǎn)。本文對巨噬細(xì)胞極化失衡在HP相關(guān)胃炎及胃癌中作用的研究進(jìn)展予以綜述。

[關(guān)鍵詞]?巨噬細(xì)胞；極化；幽門螺桿菌；胃炎；胃癌

[中圖分類號]?R735.2；R573.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.030

胃癌的發(fā)病率和死亡率均較高，居全球癌癥致死原因的第3位，占癌癥致死總數(shù)的7.7%[1]。慢性炎癥、免疫抑制與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。幽門螺桿菌（Helicobacter?pylori，HP）定植于胃黏膜上皮后，產(chǎn)生細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated?gene?A，CagA）和空泡毒素A（vacuolating?cytotoxin?A，VacA）等物質(zhì)，激活胃黏膜固有免疫，導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥[2]。巨噬細(xì)胞是固有免疫反應(yīng)的參與者，在腫瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮主導(dǎo)作用，巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟之一是極化[3]。巨噬細(xì)胞極化是在變化的微環(huán)境中改變其表型，向M1型或M2型轉(zhuǎn)化，并發(fā)揮不同作用。M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤和殺滅微生物的功能，可引起組織損傷，抑制組織再生；M2型巨噬細(xì)胞可修復(fù)組織損傷；M1型和M2型巨噬細(xì)胞的動態(tài)平衡可確保機(jī)體的免疫功能適當(dāng)，并避免組織損傷[4]。

HP誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化失衡在胃炎和胃癌中起重要作用。M1型巨噬細(xì)胞合成并分泌促炎細(xì)胞因子，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，在非萎縮性胃炎（non-atrophic?gastritis，NAG）和慢性萎縮性胃炎（chronic?atrophic?gastritis，CAG）階段發(fā)揮主要作用[5]；而M2型巨噬細(xì)胞通過合成并分泌免疫相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，在腸上皮化生（intestinal?metaplasia，IM）、異型增生（dysplasia，Dys）和胃癌階段發(fā)揮作用[6-7]。HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化失衡在胃炎至胃癌動態(tài)變化中的作用機(jī)制仍未得到充分闡述。本文對HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制及兩種類型巨噬細(xì)胞在胃炎和胃癌進(jìn)展中的作用進(jìn)行綜述，旨在為胃炎和胃癌的臨床治療提供新思路。

1??HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化失衡

1.1??HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化

HP是Ⅰ類致癌因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化失衡，在慢性胃炎向胃癌的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在HP感染胃黏膜早期，機(jī)體固有免疫系統(tǒng)被激活，趨化因子配體2、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage?colony?stimulating?factor，MCSF）等趨化因子將巨噬細(xì)胞聚集至感染部位并產(chǎn)生多種效應(yīng)殺滅HP。但HP產(chǎn)生的多種毒性物質(zhì)可作用于巨噬細(xì)胞并改變其作用機(jī)制，導(dǎo)致感染持續(xù)，形成慢性炎癥，經(jīng)NAG、CAG、IM和Dys，最終發(fā)展為胃癌。巨噬細(xì)胞與病原體在局部微環(huán)境中分泌的毒性物質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生促炎信號并通過級聯(lián)反應(yīng)使巨噬細(xì)胞向M1型分化；同時，巨噬細(xì)胞也可在MCSF、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子刺激下向M1型分化。M1型巨噬細(xì)胞的生物標(biāo)志物有CD68、CD86和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類共刺激分子[8]。概括而言，HP可通過以下途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生M1型極化。

巨噬細(xì)胞表面受體與HP產(chǎn)生的毒性物質(zhì)結(jié)合，通過多條信號通路使巨噬細(xì)胞向M1型極化。多項(xiàng)研究表明幽門螺桿菌中性粒細(xì)胞激活蛋白（Helicobacter?pylori?neutrophil-activating?protein，HP-NAP）、CagA、VacA可與Toll樣受體（toll-like?receptor，TLR）結(jié)合，激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal?transducer?and?activator?of?transcription，STAT）1和STAT6信號通路[9-12]；脂多糖與TLR4結(jié)合，激活炎癥小體NLRP3/胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-1信號通路[13-14]；HP感染可降低微RNA（microRNA，miR）-4270的表達(dá)，激活免疫受體CD300E，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化[15]。研究證實(shí)腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）還可通過激活表皮生長因子受體（epidermal?growth?factor?receptor，EGFR）信號通路促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化[16]。

另外，HP感染可導(dǎo)致炎癥因子增多，促進(jìn)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致活性氧（reactive?oxygen，ROS）水平升高，改變胃內(nèi)微環(huán)境，從而使M1型巨噬細(xì)胞占比升高。CagA由Ⅳ型分泌系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜上皮細(xì)胞，提高微環(huán)境中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和IL-18的水平，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化[17]。HP的持續(xù)感染可造成炎癥小體的慢性活化，經(jīng)多條信號通路發(fā)生M1型巨噬細(xì)胞極化，從而引發(fā)胃黏膜萎縮，如重組TNF-α誘導(dǎo)蛋白（TNF-α-inducing?protein，Tipα）可激活NF-κB/NLRP3/caspase-1信號通路[18]；缺氧誘導(dǎo)因子-α、ROS可激活NLRP3/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian?target?of?rapamycin，mTOR）信號通路[8]。TLR4亦可通過激活NLRP3介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1型極化，但具體機(jī)制有待探究。HP感染可激活胃黏膜細(xì)胞的氧化反應(yīng)，使胃內(nèi)微環(huán)境中ROS增多，通過Akt/mTOR途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M1型極化[19]。HP還可通過酶類物質(zhì)改變局部微環(huán)境，如HP相關(guān)性胃炎中乙酰肝素酶的活化可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinase，MAPK）和NF-κB信號通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化[20-21]。HP通過分解尿素、中和胃酸促進(jìn)胃泌素的釋放，胃泌素可通過激活Hedgehog信號通路將巨噬細(xì)胞招募到感染部位并于此微環(huán)境中成熟極化[22]。HP可通過誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的活化促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化。HP感染還可增加微環(huán)境中巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage?migration?inhibitory?factor，MIF）的表達(dá)，MIF促進(jìn)T細(xì)胞增殖進(jìn)而分泌TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化[23]；HP-NAP通過促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1的免疫反應(yīng)促進(jìn)IL-6、IL-8和TNF-α表達(dá)，形成巨噬細(xì)胞向M1型極化的微環(huán)境[12]。

1.2??HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化

炎癥的持續(xù)進(jìn)展可加重胃黏膜損傷，使胃內(nèi)微環(huán)境發(fā)生改變而不適合HP定植。在這種情況下，HP與胃內(nèi)微環(huán)境共同作用促使巨噬細(xì)胞向M2型極化。M2型巨噬細(xì)胞可在輔助性T細(xì)胞2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-5）的刺激下誘導(dǎo)分化。M2型巨噬細(xì)胞的生物標(biāo)志物有CD206、CD163共刺激分子及CD200R膜糖蛋白等。

HP及其毒性產(chǎn)物可與多種受體結(jié)合使巨噬細(xì)胞向M2型極化。CagA可與巨噬細(xì)胞表面的EGFR結(jié)合，激活NF-κB信號通路[24]；尿素酶B（urease?B，UreB）可與TLR2結(jié)合使巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化[25]；脂多糖與TLR4結(jié)合可激活NF-κB和STAT3信號通路，并調(diào)節(jié)B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell?lymphoma?2，Bcl-2）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生M2型極化[26]；Tipα是HP特有的致癌因子，其可與胃黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)的核仁素受體結(jié)合，并通過IL-6/?STAT3信號通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生M2型極化[27]。綜上，相同巨噬細(xì)胞受體與不同的HP毒性產(chǎn)物結(jié)合時可向不同方向極化。巨噬細(xì)胞的主要表型在胃炎至胃癌進(jìn)展過程中發(fā)生改變，HP在不同感染階段釋放的毒性產(chǎn)物是否也發(fā)生變化仍需進(jìn)一步研究。

胃內(nèi)微環(huán)境的變化也可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化。前列腺素E2（prostaglandin?E2，PGE2）的表達(dá)水平與M2型巨噬細(xì)胞水平呈正相關(guān)，并使M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)趨化因子配體2，進(jìn)一步誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的聚集。HP-NAP使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的生成增加，通過多種酶的作用促進(jìn)微環(huán)境中乳酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的產(chǎn)生，使巨噬細(xì)胞向M2型極化[28]。HP感染通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的活性上調(diào)蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)水平，使巨噬細(xì)胞中組蛋白發(fā)生甲基化并增加受體相互作用蛋白的表達(dá)，從而介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化[29]。

2??巨噬細(xì)胞極化失衡在胃炎和胃癌中的作用

在胃炎至胃癌的進(jìn)展過程中，M1與M2型巨噬細(xì)胞的水平是動態(tài)變化的。在NAG和CAG階段，巨噬細(xì)胞向M1型極化，通過合成并分泌趨化因子和促炎因子導(dǎo)致炎癥慢性化；在炎癥和IM階段，巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化，此時M1型與M2型巨噬細(xì)胞同時存在于胃內(nèi)微環(huán)境中；在Dys和胃癌階段，M2型巨噬細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢，通過合成并分泌免疫抑制相關(guān)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。

2.1??M1型巨噬細(xì)胞與NAG和萎縮性胃炎

M1型巨噬細(xì)胞可通過吞噬作用清除病原體，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，保護(hù)宿主。巨噬細(xì)胞的過度聚集和炎癥反應(yīng)可對宿主造成不良影響，如傷口不愈合、組織無法再生等。胃黏膜感染初期形成急性胃炎，后進(jìn)展為慢性胃炎。在此過程中，M1型巨噬細(xì)胞極化顯著增強(qiáng)，其產(chǎn)生并分泌大量炎癥性趨化因子和促炎細(xì)胞因子。

IL-1β與ROS對胃黏膜上皮細(xì)胞有損傷作用。M1型巨噬細(xì)胞可通過分泌NLRP3活化caspase-1，促進(jìn)IL-1β和ROS的分泌，造成細(xì)胞凋亡，加速胃黏膜萎縮[30]。IL-1β作為胃酸分泌的抑制劑，可引起胃黏膜萎縮，為IM和胃癌的發(fā)展提供條件。Shigematsu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)IL-1β的轉(zhuǎn)基因小鼠中，CAG至胃癌的發(fā)展速度更快。IL-1β可通過多條信號通路導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞DNA發(fā)生甲基化，從而導(dǎo)致胃癌。IL-1β還可通過激活NF-κB信號通路，釋放大量一氧化氮，從而造成DNA損傷[32]。IL-1β和TNF-α通過NF-κB途徑依賴方式促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞重組人E26轉(zhuǎn)錄因子1的表達(dá)，導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生[33]。ROS對胃黏膜上皮細(xì)胞有致癌作用[34]。

此外，M1型巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、外泌體miRNA等在炎癥過程中發(fā)揮重要作用，且與早期胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。如IL-8、IL-18和TNF-α等可激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular?signal-regulated?kinase，ERK）1/2造成胃黏膜上皮細(xì)胞損傷[35]；IL-22可誘導(dǎo)產(chǎn)生與IFN-γ有關(guān)的T細(xì)胞反應(yīng)，從而加劇胃部炎癥[36]。M1型巨噬細(xì)胞通過分泌miR-155促進(jìn)多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-23、IL-6，作用于胃黏膜上皮細(xì)胞導(dǎo)致胃黏膜萎縮[37]。

2.2??M2型巨噬細(xì)胞與IM、Dys和胃癌

在慢性胃炎早期，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)揮主要作用，通過釋放炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，適量的炎癥細(xì)胞因子對宿主是有利的，但隨著M1型巨噬細(xì)胞的不斷增多，炎癥因子過度釋放會損害胃黏膜。此后，胃內(nèi)微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的比例增加，通過釋放抗炎因子修復(fù)過量的炎癥因子所致?lián)p傷。巨噬細(xì)胞的極化平衡可修復(fù)損傷，若極化失衡則導(dǎo)致疾病朝著胃癌方向進(jìn)展。在Dys、胃癌進(jìn)展過程中，M1型巨噬細(xì)胞的比例逐漸減少，胃內(nèi)炎癥反應(yīng)減弱，而M2型巨噬細(xì)胞的過度形成使胃黏膜上皮細(xì)胞損傷加重，從而導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

M2型巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可通過多條信號通路促進(jìn)胃癌的發(fā)生。Tipα可激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，導(dǎo)致癌基因的異常表達(dá)[17]。IL-6可激活STAT3信號通路，促進(jìn)細(xì)胞分裂，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[38]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming?growth?factor-β，TGF-β）可誘導(dǎo)神經(jīng)元再生相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[39]。缺氧環(huán)境中產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子等可通過MAPK和ERK等信號通路促進(jìn)胃癌的發(fā)生。此外，腫瘤細(xì)胞通過分泌人白細(xì)胞抗原復(fù)合體18、長鏈非編碼RNA介導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生M2型極化，進(jìn)一步加快胃癌進(jìn)展[40]。

2.3??M2型巨噬細(xì)胞與進(jìn)展期胃癌

已有研究證明，胃癌微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的富集與胃癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，主要原因是M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)的IL-10、TGF-β、表皮生長因子等可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，并促進(jìn)血管生成；M2型巨噬細(xì)胞的浸潤程度與胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

M2型巨噬細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-β可通過NF-κB和STAT3信號通路調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如與細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的Bcl-2[41]。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）在細(xì)胞生長發(fā)育、疾病的病理破壞中發(fā)揮作用。M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)殼多糖酶3樣蛋白1，通過IL-13Rα2的激活及ERK1/2和c-Jun氨基末端激酶的磷酸化促進(jìn)MMP的表達(dá)，有利于胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[42]。此外，血管內(nèi)皮生長因子、IL-10、雙調(diào)蛋白和MMP-1可直接或間接消耗CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖[43]。miR-487a可下調(diào)胃癌細(xì)胞中T細(xì)胞內(nèi)抗原-1的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[44]。

3??免疫治療和靶向治療

胃癌患者從化療和靶向治療中受益較少，其主要原因是腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥性等。

M1型巨噬細(xì)胞的復(fù)極化可用于胃癌的治療。在標(biāo)準(zhǔn)的一線化療中，氟嘧啶和鉑類藥物通過Wnt信號通路阻斷巨噬細(xì)胞中程序性死亡蛋白1的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞的復(fù)極化[45]。重樓皂苷Ⅱ和雷西莫特也可通過M1型巨噬細(xì)胞的復(fù)極化用于胃癌的局部免疫治療，但具體機(jī)制不明[46]。抑制M2型巨噬細(xì)胞可能是靶向治療胃癌的另一條途徑。高表達(dá)趨化因子配體12可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的遷移，曲尼司特可通過抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞釋放趨化因子配體12，從而抑制M2型巨噬細(xì)胞的遷移活性[47]。此外，M2型巨噬細(xì)胞的極化和聚集與集落刺激因子-1有關(guān)，emactuzumab可通過結(jié)合集落刺激因子-1R抑制M2型巨噬細(xì)胞極化，用于胃癌的臨床治療[48]。

M2巨噬細(xì)胞與胃癌耐藥性密切相關(guān)。賴氨酰氧化酶與細(xì)胞外基質(zhì)重塑的胺氧化酶合成有關(guān)，并參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。賴氨酰氧化酶過度表達(dá)可激活Wnt和NF-κB信號通路，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，使胃癌細(xì)胞的免疫逃逸和耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致胃癌預(yù)后不佳[49]。CRNDE是一種RNA基因，參與細(xì)胞的增殖﹑遷移和侵襲，M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)CRNDE，通過張力蛋白同源物和磷酸酶泛素化，使胃癌對順鉑產(chǎn)生耐藥性[50]。M2型巨噬細(xì)胞分泌的miR-223與奧沙利鉑的耐藥相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[51]。因此，阻斷以上途徑可降低胃癌的耐藥性。萎縮性胃炎、IM屬于癌前狀態(tài)，Dys屬于癌前病變，若在癌前病變階段進(jìn)行干預(yù)，可有效降低胃癌的發(fā)病率。

在HP感染相關(guān)癌前狀態(tài)及癌前病變的治療中，根除HP可逆轉(zhuǎn)癌前病變。但部分研究認(rèn)為，HP根除對Correa進(jìn)程的阻斷存在“不可逆點(diǎn)”，即HP根除僅對某階段病變有逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，超過該階段則失去逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。巨噬細(xì)胞在Correa進(jìn)程中具有重要作用，作用于巨噬細(xì)胞可治療癌前狀態(tài)和癌前病變。

4??小結(jié)

本文對HP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向不同方向極化的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)闡述，并討論不同極化類型巨噬細(xì)胞在NAG至胃癌發(fā)展中的重要作用。巨噬細(xì)胞極化失衡在胃癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用使其成為HP感染相關(guān)癌前狀態(tài)、癌前病變及胃癌治療的新靶點(diǎn)。然而，巨噬細(xì)胞極化在NAG至胃癌發(fā)展中的具體機(jī)制并未得到充分研究和證實(shí)，且多種藥物干預(yù)手段尚有待進(jìn)一步評估。因此，闡明HP誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化失衡，并干預(yù)其過程有可能降低胃癌的發(fā)病率，這需今后進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–13）

（修回日期：2024–05–18）