記憶辨別力受老化影響的認知神經機制及其應用

曾慶賀 崔曉宇 唐為 李娟

摘 ?要??記憶辨別力是對相似的記憶經驗進行準確辨別的能力， 其依賴于名為模式分離的神經計算機制， 在人類被試中， 通常使用記憶相似性任務對其進行測量與研究。在老化過程中， 老年人的記憶辨別力會出現十分明顯的衰退， 這種衰退與海馬、內嗅皮層等內側顳葉腦區的結構和功能衰退以及其他新皮層結構和功能老化關系密切。由于記憶辨別力高度依賴于內側顳葉的結構和功能完整性， 因此， 它能夠反映出認知障礙發展早期的異常腦結構和功能變化， 使得記憶相似性任務具備了應用于認知障礙早期識別的巨大潛力。未來研究需要采用更精細的成像技術單獨考察海馬齒狀回和CA3亞區在記憶辨別中的作用及其老化的影響， 并更多關注前額葉等新皮層結構老化影響記憶辨別力的神經機制， 同時也需要建立大樣本前瞻隊列來驗證記憶相似性任務在認知障礙早期識別中的有效性。

關鍵詞??記憶辨別力， 模式分離， 老化， 認知神經機制， 認知障礙

分類號??B844

1??引言

情景記憶是個體對自己親身經歷的、發生在特定時間或地點的情景或事件的長時記憶， 是保證人們正常生活的重要認知功能（Tulving， 2002）。在日常生活中， 人們每天都會經歷一些高度相似的事件， 比如老年人在吃藥前常需要回憶今天是否已經吃過藥了?？梢?， 準確區分相似的記憶經驗是保證我們正常生活的前提之一。這種準確區分相似記憶經驗的功能被稱為記憶辨別功能（mnemonic discrimination）， 記憶辨別功能高度依賴于名為模式分離（pattern separation）的神經計算機制（Marr， 1971; McClelland et al.， 1995; Norman & O'Reilly， 2003; Yassa & Stark， 2011）， 該機制是指將高度重疊的記憶信息輸入表征為兩個獨立的、完全分離的神經信號輸出。

基于模式分離的基本原理， Stark等人開發出了記憶相似性任務（Mnemonic Similarity Task， MST）對記憶辨別功能進行測量與機制研究（Kirwan & Stark， 2007; Stark et al.， 2013; Yassa et al.， 2010a， 2011a）， 其基本內容是要求被試對舊圖、新圖以及誘餌圖片（與學習過的圖片相似）進行識別（如圖1所示）， 其中， 對誘餌進行準確辨別（將誘餌判斷為相似）的能力即代表了記憶辨別力（Sinha et al.， 2018; Stark et al.， 2013; Stark et al.， 2019; Yassa et al.， 2010a）。近些年， 眾多研究者基于物體版MST的基本思路， 設計了空間版本（Granger et al.， 2022; Reagh & Yassa， 2014）、場景版本（Berron et al.， 2018; Güsten et al.， 2021; Maass et al.， 2019）、面孔版本（Chang et al.， 2015; Stiernstr?mer et al.， 2018）、情緒材料版本（Leal et al.， 2019; Pagen et al.， 2022; Szollosi et al.， 2022）、單詞版本（Ly et al.， 2013）等多種變式任務對不同的問題進行研究， 但這些任務的核心都是對相似刺激進行準確辨別。

內側顳葉（medial temporal lobe）是支持包括記憶辨別在內的情景記憶功能的關鍵結構。從解剖結構上看， 內側顳葉包括海馬（hippocampus）、內嗅皮層（entorhinal cortex， EC）、圍嗅皮層（perirhinal cortex， PRC）和旁海馬皮層（parahippocampal cortex，PHC）等結構， 海馬也可以進一步劃分為齒狀回（dentate gyrus， DG）、海馬角1區到4區（cornu ammonis 1-4， CA1-4）以及海馬下托（subiculum）等亞區。自神經計算模型提出以來， 大量研究集中于探討海馬， 特別是海馬DG對模式分離機制和記憶辨別功能的貢獻， 但隨著神經影像研究的不斷深入， 研究者們逐漸意識到， 記憶辨別功能的實現也需要海馬與其他內側顳葉結構所組成的完整信息加工回路的支持， 以及額葉、頂葉、枕葉等新皮層結構對海馬自上而下的調控（Amer & Davachi， 2023）。

隨著年齡的增長， 許多認知功能都會出現不同程度的下降（Park & Bischof， 2013; Park et al.， 2002）， 記憶辨別功能也不例外。有研究者通過MST測量不同年齡被試的記憶辨別力， 結果發現記憶辨別力與年齡之間存在顯著負相關， 即記憶辨別力隨年齡增長而下降（Riphagen et al.， 2020; Stark et al.， 2013）。不僅如此， 當老年人出現神經退行性病變并發展為輕度認知障礙（mild cognitive impairment， MCI）或阿爾茨海默癥（Alzheimers Disease， AD）時， 其記憶辨別力也會進一步降低（Bakker et al.， 2015; Corona-Long et al.， 2020; Lalani et al.， 2022; Stark et al.， 2013; Yassa et al.， 2010a）。

目前， 眾多研究者對老年人記憶辨別力衰退的認知神經機制進行了深入探討， 在研究過程中， 研究者們還發現MST在識別認知障礙早期的輕微認知損傷方面具有應用價值。因此， 本文將重點對老年人記憶辨別力下降的認知神經機制研究進行梳理和歸納， 并介紹MST在老年認知障礙早期識別方面的應用， 最后針對當前研究中存在的問題進行討論并對未來的研究進行展望。

2 ?記憶辨別的認知神經機制

2.1??記憶辨別的核心機制：以海馬為中心的內側顳葉模式分離

內側顳葉是情景記憶的加工樞紐。在經過新皮層的處理后， 與物體或內容有關的信息會進入到PRC進行更復雜的加工， 然后被傳遞到外側內嗅皮層（lateral entorhinal cortex， LEC）， 與空間或位置有關的信息則會進入PHC進行加工， 然后被傳遞到內側內嗅皮層（medial entorhinal cortex， MEC）， 最終， 由海馬對來自LEC和MEC的信息進行整合， 形成完整的情景記憶（Danieli et al.， 2023）。作為情景記憶加工中的一個重要環節， 模式分離的實現也依賴于完整的內側顳葉加工路徑。

經典理論認為， 由于海馬DG的顆粒細胞數目巨大且遠超過向其進行投射的EC細胞數量， 故而DG顆粒細胞能夠對來自EC的信息進行稀疏編碼（Chawla et al.， 2005; Deng et al.， 2013）， 即通過少數顆粒細胞對輸入的信息進行編碼。通過這種方式， 相似的事件將由不同的DG顆粒細胞進行表征， 從而實現信息分離表征。DG在模式分離中發揮關鍵作用已經得到了早期動物研究的證實， 比如， Leutgeb等人（2007）發現， DG顆粒細胞群對微小的環境變化高度敏感， 當環境發生十分微小的變化時， CA3錐體細胞群在兩種環境下的放電模式十分相似， 但DG顆粒細胞群在兩種環境下的放電模式顯著改變（多個放電場不相干地變化）， 說明相似的環境是由部分不同的DG顆粒細胞進行響應的， 這一結果在Neunuebel和Knierim （2014）的研究中也得到了驗證。除了DG之外， 早期動物研究還發現， 海馬CA3亞區也能執行模式分離（Lee et al.， 2004; Leutgeb et al.， 2004; Vazdarjanova & Guzowski， 2004）， 只不過CA3亞區對微小的環境變化做出的響應遠不及DG， 只有當環境變化較大時CA3亞區才會表現出模式分離的加工模式（Knierim & Neunuebel， 2016; Neunuebel & Knierim， 2014）。最近， 對猴子進行的研究也為DG/CA3混合區域神經元承擔模式分離的觀點提供了證據支持（Sakon & Suzuki， 2019）。由此可見， DG和CA3亞區對模式分離均有貢獻， 但相比于CA3亞區， DG對微小特征變化更加敏感， 對相似刺激的分離表征主要由DG承擔。

在人類研究中， 一方面， 有研究者應用MST對海馬損傷患者的記憶辨別力進行測試， 結果發現這些患者的記憶辨別力嚴重受損（Baker et al.， 2016; Hanert et al.， 2019; Kirwan et al.， 2012）， 證明了海馬在人類模式分離中的貢獻; 另一方面， 研究者使用高分辨率功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技術對模式分離進行研究， 揭示了DG/CA3亞區在模式分離中的關鍵性作用。比如， Bakker等人（2008）在MST研究中發現， 舊物體識別時， 海馬DG/CA3亞區的活動水平顯著低于新物體識別時的活動水平， 而當誘餌出現時， 海馬DG/CA3亞區的活動水平則與新物體出現時的活動水平無顯著差異， 其他海馬亞區并沒有出現類似的活動模式， 說明DG/CA3亞區能夠按照處理新物體的方式對誘餌進行響應。還有研究者通過操作誘餌的相似性水平， 發現了海馬DG/CA3亞區能夠將差異較小的信息輸入轉變為差異較大的信號輸出（Lacy et al.， 2011; Reagh et al.， 2018）， 該結果與神經計算模型相吻合（Norman & O'Reilly， 2003）， 進一步證實了DG/CA3亞區在模式分離中發揮著關鍵作用。

除了海馬DG/CA3亞區之外， 其他內側顳葉結構在模式分離中的作用也得到了研究者的關注。有研究顯示， PHC能夠根據場景特征對空間場景進行分類（Dilks et al.， 2022）以及對距離等空間維度的信息進行表征（Baumann & Mattingley， 2021）， MEC也能夠區分物體的位置并推動海馬的空間信息組織（Keene et al.， 2016）; PRC和LEC則對于感知具有較多重疊特征的物體十分重要， 特別是能夠細粒度地表征主觀感知到的物體相似程度（Ferko et al.， 2022）?？梢姡?PHC、PRC和EC在維持感知的準確性、解決相似信息干擾方面發揮著作用， 那么也可以認為， 高度重疊的記憶信息在進入內側顳葉之后， 就已經開始進行模式分離了。這一觀點已經得到了一定的證據支持， 比如， 有研究發現， 當成功辨別誘餌時， PRC-LEC在物體MST中會表現出更高的激活水平， 與DG/CA3亞區的活動模式相似（Reagh & Yassa， 2014; Stevenson??et al.， 2020）， PHC-MEC則會在空間MST中表現出與DG/CA3亞區相似的活動模式（Reagh & Yassa， 2014）。不過， 根據相似度將誘餌劃分為三個不同的水平后， 并沒有發現PRC-LEC或PHC-MEC與DG/CA3的活動模式完全一致（Reagh et al.， 2018）。對此結果， 研究者認為， 相比于海馬DG/CA3亞區， EC與PRC、PHC在區分高度相似誘餌方面的能力較弱（Reagh et al.， 2018）， 也就是說， 這些腦區能夠在一定程度上參與模式分離， 只不過這些腦區的表征更加模糊， 不能實現完全的分離表征（Reagh & Yassa， 2014）。

綜上， 模式分離由內側顳葉主導， 高度重疊的信息在進入海馬之前， 首先經歷信息的選擇， 物體信息進入PRC-LEC通路， 并在此進行精細表征并將重疊的信息分離到一定程度， 空間或場景信息進入PHC-MEC通路并在此經歷初步分離， 最終， 經過初步分離的信息進入海馬DG/CA3亞區， 被加工成互不重疊的記憶表征（Amer & Davachi， 2023; Reagh & Yassa， 2014）。從模式分離的完整加工路徑來看， 其他內側顳葉結構對相似刺激的預先選擇與初步分離加工， 是保證海馬高效執行模式分離的基礎之一。

2.2 記憶辨別的初始加工環節：知覺表征分離

記憶辨別是建立在知覺辨別的基礎上的， 盡管內側顳葉對于形成能夠區分相似刺激的神經表征至關重要（Kent et al.， 2016）， 但枕葉感覺區在知覺表征分離中發揮的作用同樣不容忽視。Bowman等人（2019）發現， 腹側視覺區的視覺表征非常詳細， 甚至可以依據腹側視覺區的活動信號對目標以及與之高度相似的誘餌進行區分; 也有研究者在MST研究中發現， 誘餌正確辨別時與舊項目正確再認時的枕葉激活水平存在顯著差異（Klippenstein et al.， 2020）， 枕葉感覺區甚至表現出了與海馬模式分離相似的神經活動模式（Pidgeon & Morcom， 2016）。以上這些結果說明， 枕葉感覺區能夠識別出先前呈現過的刺激的特征變化， 實現知覺分離表征。值得一提的是， 雖然現有研究發現枕葉感覺區的激活水平與記憶辨別力之間不存在顯著相關（Klippenstein et al.， 2020）， 但枕葉卻能夠影響海馬神經活動對行為成績的預測， 比如Koolschijn等人（2019）在研究中發現， 當模式分離發生時對外側枕葉進行經顱直流電刺激干擾后， 海馬的神經活動不再能預測行為成績， 這說明感覺區的知覺表征分離是內側顳葉順利進行模式分離的前提。

以上證據表明， 枕葉感覺區對相似刺激的特征差異也比較敏感， 其能夠對相似的刺激進行知覺上的分離表征， 在一定程度上解決相似信息之間的干擾。作為記憶辨別的初始信息加工“車間”， 枕葉感覺區雖然不能單獨實現記憶經驗的分離表征， 但其進行的細顆粒度知覺表征對于由內側顳葉主導的模式分離具有推動作用。

2.3記憶辨別中的監測與認知控制

記憶監測也是記憶功能的一個重要方面， 比如在記憶過程中， 需要對編碼的質量或提取到的信息的準確性和相關性進行監測（Chua et al.， 2009; Orth et al.， 2023）， 因此， 記憶監測對評估和判斷記憶內容以及區分相似的記憶經驗是必不可少的。已有研究證實， 記憶監測依賴于前額葉（Chua & Ahmed， 2016; Imperio & Chua， 2023; Shao et al.， 2022）， 那么， 在記憶辨別過程中， 刺激特征的微小變化也應該能夠反映在前額葉的活動模式上。這一觀點已經得到相關證據支持， 比如， 使用MST進行的研究發現， 前額葉表現出了和海馬模式分離一致的活動模式（Nash et al.， 2021）， 更為重要的是， 通過操作誘餌相似性水平所得到的前額葉刺激信號輸入?神經信號輸出曲線與Lacy等人（2011）發現的海馬DG/CA3亞區輸入?輸出函數曲線相吻合（Pidgeon & Morcom， 2016）。這些證據表明， 前額葉雖然不能對信息進行分離表征， 但能夠監測到相似刺激間的差異， 并對相似的刺激進行差異化響應。

除了監測之外， 前額葉在情景記憶中的另一個重要功能是認知控制。已有研究表明， 在情景記憶的編碼或提取階段， 前額葉能夠通過認知控制自上而下地調節海馬的活動模式（Aly & Turk-?Browne， 2016; Anderson & Hulbert， 2021; Malik et al.， 2022; Zheng et al.， 2021）， 研究者在記憶辨別中也發現了類似的證據， 比如， Frank等人（2020）發現， 當由前額葉主導的預期被打破時， 海馬DG/CA3亞區對高相似度物體的模式分離程度會進一步增加; Lohnas等人（2018）通過顱內電極記錄被試的皮層腦電， 結果發現， 若要求被試將誘餌也判斷為舊， 海馬并不會表現出模式分離的電生理信號， 只有在要求被試對誘餌和舊物體進行區分時， 海馬才會執行模式分離。這些證據說明， 前額葉能夠根據任務要求向海馬發送執行模式分離的指令并調節海馬的模式分離活動。更為重要的是， Lohnas等人還發現， 無論是否要求區分誘餌和舊物體， 背外側前額葉對誘餌和舊物體的響應始終存在顯著差異， 也就是說， 前額葉始終能夠監測到相似物體之間的差異， 在監測到差異后， 前額葉能夠通過自上而下地調控來促進重疊信息分離， 進而實現記憶辨別。

綜上所述， 記憶辨別依賴于大規模腦網絡的協同活動：相似的刺激首先由枕葉感覺區對其特征進行感知與加工， 并對重疊的信號進行初步知覺表征分離， 前額葉在監測到輸入信號的差異后， 根據任務要求啟動并調控下游腦區的模式分離。在前額葉的監測和調控下， 來自枕葉感覺區的信息經由不同的信息加工路徑進入內側顳葉， 由PHC、PRC和EC進行初步的模式分離后進入海馬， 再由海馬DG/CA3亞區實現完全的分離表征， 最終將高度重疊的感知信號輸入轉變為互不重疊的神經信號輸出。

3??記憶辨別力受老化影響的認知神經機制

3.1??海馬老化影響記憶辨別力的認知神經機制

海馬萎縮是老化中的常見現象（Kantarci et al.， 2008; Raz et al.， 2005）， 盡管它被認為是導致老年人記憶能力下降的重要原因之一， 但現有研究發現， 海馬總體積與健康老年人記憶辨別力之間的相關關系較弱。比如有研究者將老年人和青年人樣本一起考察， 發現海馬總體積與記憶辨別力之間存在顯著正相關（Stark & Stark， 2017）， 而Doxey和Kirwan （2015）在研究中并沒有發現健康老年人的海馬總體積與記憶辨別力之間存在關聯， 還有研究者發現， 健康老年人只有在最相似物體的辨別成績上才會表現出與海馬總體積的顯著正相關（Rizzolo et al.， 2021）。當考察海馬DG/CA3亞區體積與老年人記憶辨別力的關系時， 研究結果則趨向一致：Doxey和Kirwan （2015）在研究中發現， 健康老年人海馬DG/CA3亞區的體積與記憶辨別力之間存在顯著正相關， 即DG/CA3亞區的體積越小， 記憶辨別力越差， 還有研究者在對DG體積進行單獨分析時也發現了一致的結果（Dillon et al.， 2017; Riphagen et al.， 2020）。這些證據說明海馬DG/CA3亞區萎縮對老年人記憶辨別力的影響比海馬總體萎縮造成的影響更為顯著， 這可能是由于海馬不同亞區在老化的過程中的萎縮速度不同（Bussy et al.， 2021; Pereira et al.， 2014）， 且由于DG/CA3亞區僅占海馬總體積的一小部分， 因此， DG/CA3亞區的體積萎縮很難反映在海馬總體積的變化上。綜上， DG/CA3亞區體積與記憶辨別力關系密切， 老化導致的DG/CA3亞區萎縮可能是導致老年人記憶辨別力下降的重要原因之一。

海馬體積萎縮是一個連續的過程， 研究者認為在可測量的海馬體積萎縮之前， 海馬的微觀結構破壞就已經發生了， 海馬微觀結構的完整性可能比海馬體積更能有效預測健康老年人的記憶辨別力（Leal & Yassa， 2018）。最近一項研究發現， 通過超高分辨率擴散加權成像技術測量出的DG微觀結構破壞（細胞密度降低）與更差的記憶辨別力顯著相關， DG微觀結構破壞對老年人記憶辨別力的預測作用甚至優于DG體積（Granger et al.， 2022）; Yassa等人（2011b）應用超高分辨率彌散張量成像技術也發現了DG/CA3亞區的樹突結構完整性降低與健康老年人記憶辨別力下降有關。由此我們可以推測， 老年人記憶辨別力下降開始于海馬微觀結構破壞， 并隨著海馬結構完整性的降低而持續惡化， 也就是說， 模式分離加工的微神經環路破壞也是導致老年人記憶辨別力下降的原因之一。

除了海馬結構完整性下降之外， 老年人的海馬功能活動也會出現異常。大量研究表明， 興奮性和抑制性活動平衡， 即E/I平衡， 是健康大腦的重要特征之一（Contreras & Wilent， 2005; Lopatina et al.， 2019; Yizhar et al.， 2011）， 其中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）是中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質之一（McCormick， 1989）， 其在維持E/I平衡中發揮著重要作用（Bi et al.， 2020）。在老化或認知障礙發展進程中， 海馬內GABA能中間神經元和GABA受體數量減少（Levenga et al.， 2013; Martín-Belmonte et al.， 2020）， 導致海馬內GABA信號減弱， 抑制性神經活動不足。因此，?老年人的常見腦功能變化之一就是GABA能系統功能障礙導致的海馬神經元興奮性增加或過度激活（Jiménez-Balado & Eich， 2021; Tang et al.， 2023）。在記憶辨別過程中， 研究者也發現了海馬的過度激活：當正確辨別誘餌時， 健康老年人會表現出比年輕人更高的海馬DG/CA3亞區激活水平（Reagh et al.， 2018; Yassa et al.， 2011a）， 攜帶AD風險基因APOE ε4的健康老年人也會表現出比非攜帶者更高的DG/CA3激活水平（Sinha et al.， 2018）， 當老年人發展為MCI時， 其DG/CA3亞區的激活水平相比于健康老年人也會進一步提高（Corona-Long et al.， 2020; Tran et al.， 2017; Yassa et al.， 2010a）。

目前， 尚未發展為AD的老年人在記憶辨別中表現出的海馬過度激活已被證明是一種指示神經損傷和神經活動效率降低的標志。針對健康老年人的研究指出， 海馬過度激活與記憶辨別力之間存在顯著負相關， 老年人的海馬激活水平越高， 記憶辨別力就越差（Berron et al.， 2019; Reagh et al.， 2018; Yassa et al.， 2011a）。在輕度認知障礙群體中， 有研究者使用低劑量的抗癲癇藥物對MCI患者進行治療， 結果發現MCI患者的海馬DG/CA3亞區的激活水平顯著降低， 而記憶辨別力顯著提升 （Bakker et al.， 2012; Bakker et al.， 2015）。除此之外， 來自AD病理機制的研究也發現， AD病理生物標記物tau蛋白和β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的含量不僅與老年人的記憶辨別力之間存在關聯（Berron et al.， 2019; Maass et al.， 2019; Papp et al.， 2021a）， 而且與老年人在正確辨別誘餌時的海馬激活水平也存在顯著正相關（Berron et al.， 2019）， 即病理生物標記物的含量越高， 海馬的激活水平越高。可見， 在發展為AD患者之前， 導致老年人記憶辨別力下降的另一個重要因素是海馬功能障礙， 主要體現為海馬因神經效率降低而出現過度激活。

已有研究指出， 海馬與其他腦區間的功能連接對于記憶辨別也有重要作用， 比如動物研究發現， EC向海馬DG的功能投射能夠影響小鼠的位置辨別成績（Yun et al.， 2023）， 針對人類被試的干預研究也發現， DG/CA3與PHC的功能連接增加能夠提升記憶辨別力（Suwabe et al.， 2018）。結合EC及其他內側顳葉結構在記憶辨別中起到初步分離加工的作用， 可以推斷內側顳葉與海馬的信息交流有助于加強海馬與上游腦區的表征共享， 因此老化導致海馬與其他腦區間的信息交流障礙也將影響進入海馬的信息精度， 進而導致老年人記憶辨別力下降。這一觀點已經得到相關證據支持：最近的一項研究發現， 在認知正常的老年人中， 物體記憶辨別力相對較差的老年人比物體記憶辨別力較好的老年人表現出了前側LEC與海馬DG/CA3亞區之間的靜息態功能連接顯著增加的情況， 且這一改變被證明是與Aβ病理發展和神經退行性病變有關（Adams et al.， 2022）; Stark等人（2021）則發現在記憶辨別中， 相比于年輕人， 老年人海馬前部與PHC的功能連接顯著降低， 這一較弱的功能連接與老年人較差的記憶辨別力有關。由此可見， 除海馬自身的結構和功能外， 老化對海馬與其他腦區間功能連接的影響， 也是導致老年人記憶辨別力下降的原因之一。

結合以上證據可以發現， 在記憶辨別中， 海馬既作為模式分離的核心樞紐， 實現表征完全分離， 又作為一個收斂區， 對來自多個腦區的信息進行整合， 因此， 老化導致的海馬DG/CA3亞區體積萎縮和微觀結構破壞， 以及海馬神經效率降低或與其他腦區的信息交流障礙都將導致老年人記憶辨別力受損。以海馬為核心的腦老化是導致老年人記憶辨別力下降的關鍵原因。

3.2其他腦區老化影響記憶辨別力的認知神經機制

在除海馬之外的其他內側顳葉結構中， EC老化對記憶辨別力的影響是目前研究得最多的。盡管諸多研究報告了老年人的EC體積也會出現明顯的萎縮（Devanand et al.， 2008; Gellersen et al.， 2023; Tran et al.， 2017; Tran et al.， 2022）， 但是并沒有發現記憶辨別力與EC的體積之間存在顯著相關（Tran et al.， 2022）。相比之下， EC功能與記憶辨別力的關系則更加明確。有研究指出， 在老化或認知障礙發展進程中， 誘餌正確辨別時的EC功能變化與海馬的功能變化恰好相反， 在誘餌正確辨別時， 健康老年人的EC激活水平顯著低于年輕人（Reagh et al.， 2018）， 當發展為MCI時， 患者的EC激活水平較健康老年人會進一步降低（Yassa et al.， 2010a）， 并且老年人在正確辨別誘餌時的EC的激活水平與記憶辨別力之間存在顯著正相關， EC激活水平越低， 記憶辨別力越差（Reagh et al.，?2018）。有臨床試驗采用極低劑量的抗癲癇藥物左乙拉西坦對MCI患者進行治療， 結果發現， 治療后MCI患者的記憶辨別成績顯著提升， 此時海馬激活水平并未出現顯著變化， 但EC的激活水平提升到了與健康老年人相同的水平（Bakker et al.， 2015）。從以上研究結果可知， EC的活動水平過低也會導致老年人記憶辨別力下降， EC活動不足反映了EC對相似信息進行初步分離加工的能力變差。

另外， 穿質通路（perforant path）老化的影響也不容忽視。穿質通路是EC向DG和CA3亞區進行信息傳遞的重要通道， 動物研究發現， 穿質通路纖維損失是導致記憶辨別力下降的一個獨立因素（Burke et al.， 2018）。 在人類研究中， Bennett和Stark （2016）采用超高分辨率彌散張量成像技術進行研究， 結果發現在控制老化對全腦白質的影響后， 穿質通路完整性能夠顯著預測老年人的記憶辨別力， 穿質通路越完整， 記憶辨別力越好， 該結果與前人研究結果相吻合（Yassa et al.， 2010b）。值得一提的是， 在認知正常的老年人中， 穿質通路完整性并不能預測老年人的其他記憶成績（Bennett & Stark， 2016）， 也就是說， 盡管從EC到海馬的信息傳輸通道正常運作是海馬所有功能正常運作的前提， 但穿質通路的輕微損傷對記憶辨別以外的其他記憶功能影響并不顯著， 這可能是由于穿質通路直接向海馬DG進行投射， 因此穿質通路的輕微損傷也能對記憶辨別力產生直接影響， 這在一定程度上說明了穿質通路纖維損失也是導致老年人記憶辨別力損傷的一個重要原因。

近些年， 研究者也開始關注到老年人前額葉監測和認知控制功能衰退對記憶辨別力的影響， 比如行為研究發現， 由前額葉主導的老年人執行功能與通過MST測量的記憶辨別力之間存在顯著正相關（Gellersen et al.， 2021; Jensen et al.， 2023; Pishdadian et al.， 2020）。雖然目前仍然少有研究關注人類前額葉老化影響記憶辨別力的神經機制， 但神經影像學研究指出， 前額葉體積萎縮與功能障礙也會對老年人的情景記憶產生負面影響（Ankudowich et al.， 2019; Brehmer et al.， 2020; Maillet & Rajah， 2013; Shao et al.， 2022）， 老年人前額葉對海馬的調控功能紊亂也與認知障礙的發展密切相關（Nyberg et al.， 2019）， 動物研究和人類研究還發現抑制前額葉的活動能夠導致記憶辨別力顯著下降（Johnson et al.， 2021; Wais et al.， 2018）。結合以上這些證據， 我們推測老年人的前額葉結構和功能完整性下降， 以及前額葉與內側顳葉或其他腦區的信息傳遞與調控作用障礙， 也能夠導致記憶辨別力嚴重受損， 但具體的認知神經機制還有待進一步探究。

另外， 還有研究團隊發現， 記憶辨別也依賴于默認模式網絡（Default mode network， DMN）。在DMN內， 老年人相較于年輕人表現出的前額葉與顳葉的靜息態功能連接降低與老年人記憶辨別力下降有關（Wahlheim et al.， 2022）。在最近的一項研究中， Cui等人（2023）也發現了老年人前部DMN和后部DMN之間的靜息態功能連接的增加與老年人記憶辨別力的提升顯著相關。盡管DMN在情景記憶中的作用通常被認為是海馬或內側顳葉與相鄰腦區之間的功能連接主導的， 但不可否認的是， 其他腦區也會因老化的影響而產生或多或少的改變， 因此， 在未來還需要進一步探究具體新皮層結構在記憶辨別中的作用及其老化對記憶辨別力的影響程度。

總之， 現有證據表明， 記憶辨別是由大規模腦網絡協同活動所支持的， 老化對各個腦區的影響都將或多或少導致記憶辨別力下降。除海馬外的其他內側顳葉結構老化主要影響了對信息的初步分離加工以及向海馬的信息傳輸， 使得進入海馬的信息完整性受損， 以至于無法形成準確的信息表征; 前額葉等控制網絡內的腦區老化主要影響了對信息的監測以及對海馬等內側顳葉結構自上而下的調控。

4 ?MST在老化研究領域的應用

雖然目前尚無能夠治愈認知障礙的治療手段（Grabowska et al.， 2023）， 但已有大量研究證實， 早期干預能夠延緩AD的進展（Gaugler et al.， 2019; Rosenberg et al.， 2018）， 因此， 認知障礙的早期識別對患者進行疾病管理以及降低AD的發生和延緩AD的發展都具有重要意義。在認知障礙的評估中， 傳統神經心理學測驗扮演著重要角色：在臨床和社區實踐中， 研究者常依據多個認知領域的神經心理學測驗結果對認知障礙風險群體進行風險等級劃分（Edmonds et al.， 2019; Langbaum et al.， 2020）。然而， 老年人在完成成套神經心理學測驗時， 需要花費大量時間， 且其施測和評分過程也依賴于臨床醫生或有經驗的施測人員， 老年人難以獨立進行， 因此， 簡單易行且不依賴于專業施測人員的電子化認知評估范式成為認知障礙早期識別的重要發展方向。

MST在認知障礙的早期識別方面有著巨大的應用潛力。情景記憶損傷是AD的主要特征之一， 已有研究指出， 基線情景記憶成績是認知能力衰退的重要預測因素（Johnson et al.， 2009; Schaeverbeke et al.， 2021）， 且情景記憶成績與AD病理發展程度存在顯著負相關（Albert， 2011; Bennett et al.， 2006; Moscoso et al.， 2019）， 故而大多數研究者使用情景記憶范式對認知障礙進行早期識別， 其中， 再認測驗是情景記憶范式中最常見的測驗形式。不過， 已有研究證實， 簡單再認能力無法被用于識別存在輕微記憶損傷或攜帶AD風險基因APOE ε4的認知障礙高風險個體（Sinha et al.， 2018; Stark et al.， 2013）。雖然MST采用了再認的形式進行測驗， 但相比之下， 其效果顯著優于簡單再認任務， 通過其測量的記憶辨別力能夠有效地反映出由于認知障礙早期發展所導致的輕微記憶損傷。比如， 有研究指出， 在健康老年人中， 回憶功能（聽覺詞語學習測驗成績）受損的被試相比回憶功能正常的被試表現出了顯著降低的記憶辨別力（Stark et al.， 2013）， 存在主觀記憶下降老年人的記憶辨別力顯著低于健康老年人（De Simone et al.， 2022）， AD風險基因APOE ε4的攜帶者也比非攜帶者在MST上表現得更差（Sinha et al.， 2018）。還有研究發現， 通過MST測量的記憶辨別力在區分正常老年人和MCI患者以及區分主觀認知下降老年人和MCI患者方面具有較高的準確度（Belliart-?Guérin & Planche， 2023; Kim et al.， 2023）?？梢?， MST是一項對認知功能衰退非常敏感的范式， 能夠有效地揭示AD等神經退行性疾病發展早期就開始出現的輕微記憶損傷， 十分有潛力成為社區認知障礙風險預警和臨床認知障礙早篩的有效工具。

盡管研究者們基于模式分離的基本原理開發出了多種版本的MST對不同的問題進行研究， 但在老化研究領域中， 應用比較廣泛的仍然是物體版本的MST和空間/場景版本的MST， 相比之下， 物體版本的MST更加適用于認知障礙的早期識別。已有研究發現， 老年人對物體進行記憶辨別的能力比對空間/場景進行記憶辨別的能力下降得更快、下降得更早（Güsten et al.， 2021; Reagh et al.，?2016）， 跨物種研究也發現了相似的結果（Johnson et al.， 2017）。這種差異產生的原因在于物體與空間/場景模式分離加工依賴于不同的加工通路。如前文所述， 空間/場景的模式分離則更多依賴于PHC-MEC通路， 物體的模式分離則更多依賴于PRC-LEC通路， 而PRC-LEC通路更加容易受到老化的影響而出現功能衰退（Burke et al.， 2014）， 在AD臨床前階段， 也發現了LEC的功能障礙更為顯著（Khan et al.， 2014）， 這也許是物體版本的MST能夠比另外兩種任務反映出更早期的AD病理生理變化， 以及在認知障礙的早期識別方面更具優勢的原因?；诖?， 目前的研究團隊更多地嘗試將物體版本的MST應用于智能手機、平板電腦等便攜式電子設備， 進行無監督式認知評估（Papp et al.， 2021a， 2021b）， 同時也有研究人員不斷對MST進行優化（Stark et al.， 2023; Villarreal et al.， 2022）， 如通過自適應設計等方式縮短評估時間， 提升使用體驗， 以推動其在社區和臨床的廣泛應用。

5??問題與展望

近些年來， 研究者們應用MST對記憶辨別的認知神經機制進行了深入的探索， 也揭示了老年人記憶辨別力下降的規律及原因， 基于這些發現， 研究者們也逐漸將MST推廣到社區和臨床研究中， 推動實現認知障礙風險預警和早期識別。雖然當前已有的研究取得很多重要成果， 但也仍然存在一些亟待解決的問題。

首先， 在應用fMRI技術考察海馬不同亞區在執行模式分離時的功能活動時， 由于分辨率限制， 大多數研究無法將DG和CA3亞區完全分開， 只是籠統地考察DG/CA3亞區的活動對模式分離的貢獻。然而動物研究早已指出， DG和CA3亞區在模式分離中的貢獻程度是不同的（Knierim & Neunuebel， 2016; Neunuebel & Knierim， 2014）， 因此， 在人類研究中精確地考察DG和CA3在模式分離中的功能活動以及二者與其他腦結構之間的功能連接是十分有必要的。7T超高場強fMRI技術的發展為解決這一問題提供了契機， 在此精細的成像技術之下， 不僅有研究者發現了DG是海馬中唯一能夠對相似場景形成完全不同的神經表征的結構（Berron et al.， 2016）， 還有研究者發現不同APOE基因型的青年被試在相似空間信息的模式分離中表現出了DG、CA3的功能活動差異以及DG和CA3之間的功能連接差異（Lee et al.， 2020）?？梢?， 在人類被試中將DG和CA3亞區分開考察， 能夠為模式分離的機制研究提供更多信息， 也能夠為認知障礙的發生與發展機制提供重要補充。因此， 在未來的研究中， 應該更多地嘗試在老年人群體中單獨考察DG和CA3在執行模式分離時的功能活動以及其與不同腦區之間的相互作用對記憶辨別力的影響。

其次， 盡管現有研究強調了內側顳葉， 特別是海馬在記憶辨別中的作用， 但前額葉老化對記憶辨別的影響可能不亞于內側顳葉老化。有研究指出， 相比于誘餌虛報為舊的條件， 誘餌正確辨別時， 雙側額下回與內側顳葉的功能連接顯著增加（Wais et al.， 2017）， 這種差異在一定程度上說明了， 在記憶辨別時需要對內側顳葉進行更強的調控。因此， 前額葉老化導致調控功能減弱， 可能對海馬的過度激活也有貢獻， 進而間接影響了老年人的記憶辨別力。這一觀點不乏證據支持， 比如， 最近一項動物研究指出， 前額葉能夠通過長程GABA能投射（long-range GABAergic projection）抑制海馬的活動（Malik et al.， 2022）， 在青年人的工作記憶研究中也發現了前額葉對海馬的調控減弱與海馬的過度激活有關聯（Xiong et al.， 2021）， 還有研究發現， 在情景記憶編碼階段， 老年人前額葉激活水平改變對海馬過度激活也有貢獻（Nyberg et al.， 2019）。因此， 未來的研究應該更加注重前額葉與海馬的相互作用對記憶辨別力的影響， 多角度、整體性地探究老年人記憶辨別力下降的認知神經機制， 以便在老化早期采取行之有效的干預方案來維持老年人的認知健康。

最后， 現階段針對老年人記憶辨別功能進行的研究仍然以小樣本橫斷研究為主， 缺乏大樣本研究和前瞻性隊列研究。雖然MST在認知障礙風險預警與早期識別方面有著良好的應用潛力， 但想要使MST成為輔助臨床診斷和進行認知障礙風險評估與預測的有效工具， 還需要通過前瞻隊列確定不同記憶辨別力的老年人向MCI或AD轉歸的情況， 以此劃分認知障礙風險等級， 同時也需要通過大樣本研究建立老年人記憶辨別力常模。因此， 未來的研究應側重于應用MST進行大樣本研究， 并嘗試建立前瞻性隊列。

6??總結

大量研究對記憶辨別功能進行了深入探討， 并從結構和功能兩方面揭示了老年人記憶辨別力下降的認知神經機制。當前研究已經證實了海馬等內側顳葉結構完整性降低和功能異常， 以及海馬與其他內側顳葉腦區之間的結構和功能連接改變是記憶辨別力下降的關鍵原因， 此外， 廣泛分布的新皮層區域老化對記憶辨別力也存在顯著影響。未來的研究應結合更加先進的神經影像技術手段， 單獨考察海馬DG和CA3亞區在記憶辨別中的作用及其老化的影響， 同時也應該更加關注前額葉等新皮層結構老化影響記憶辨別力的神經機制。另一方面， 通過MST測得的記憶辨別力， 能夠有效地反映出早期老化及異常老化對大腦結構和功能的影響， 因此， MST在老年人的認知障礙早篩與風險預警方面有著巨大的應用潛力， 但目前仍然需要通過大樣本研究和前瞻隊列研究來進一步驗證其在認知障礙早期識別中的有效性， 同時也要對MST進行改進， 使其成為能夠滿足老年人主動監測認知健康需求的電子化評估工具。

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The cognitive neural mechanisms of age-related decline in mnemonic discrimination and its application

ZENG Qinghe， CUI Xiaoyu， TANG Wei， LI Juan

（CAS Key Laboratory of Mental Health， Institute of Psychology， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101，?China）（Department of Psychology， University of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100049， China）

Abstract： Mnemonic discrimination （MD） refers to the ability to accurately distinguish similar memory experiences， which relies on a neural computing mechanism known as pattern separation. Currently， mnemonic similarity task （MST） is commonly employed to measure and study MD. The elderly tend to exhibit a noticeable decline in MD. This decline is proved to be associated with damage to the structural and functional integrity of the medial temporal lobe， which occurs during the aging process. Some researchers have also suggested that the aging of the neocortex can influence MD. Given its reliance on the medial temporal lobe， MD can reflect abnormal brain structural damage and functional decline in the early stages of cognitive impairment. Thus， MST has significant potential in early identification of cognitive impairment. To further explore the causes of the decline in MD， future studies should employ more advanced imaging techniques to separately investigate the impact of aging in the dentate gyrus and CA3 subregions on MD. It is also critical to research more about the cognitive neural mechanisms underlying the impact of neocortical dysfunction on MD， with a particular focus on age-related changes in cortical-hippocampal interaction mechanisms. Large-scale prospective cohorts should also be established to validate the effectiveness of MST in early identification of cognitive impairment.

Keywords：?mnemonic discrimination， pattern separation， aging， cognitive neural mechanism， cognitive impairment