1型心腎綜合征的發(fā)病機制與生物標志物研究進展

葉楨 孫麗杰 李忠衡

【摘要】1型心腎綜合征（CRS-1）是指急性心力衰竭（AHF）引起腎功能惡化，是AHF預(yù)后較差的常見并發(fā)癥。目前對于CRS-1發(fā)病機制及早期診斷的了解還不足，CRS-1的發(fā)病機制主要與血流動力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)，而早期診斷CRS-1的生物標志物已經(jīng)拓展到除肌酐外的來源于腎臟、心臟以及炎癥相關(guān)標志物等。現(xiàn)綜述CRS-1發(fā)病機制與生物標志物的研究進展，有助于指導(dǎo)下一步的研究來早期診斷CRS-1，改善AHF預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】1型心腎綜合征；急性心力衰竭；發(fā)病機制；生物標志物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.001

Pathogenesis and Biomarkers for Type 1 Cardiorenal Syndrome

【Abstract】Type 1 cardiorenal syndrome（CRS-1） is a common complication of acute heart failure（AHF） with a poor prognosis，as AHF causes the worsening of renal function.Current understanding of the pathogenesis and early diagnosis of CRS-1 is inadequate.The pathogenesis of CRS-1 is mainly associated with hemodynamic alterations，neurohormonal activation，inflammatory response and oxidative stress，while biomarkers for early diagnosis of CRS-1 have been expanded to include renal，cardiac，and inflammatory markers in addition to creatinine.This article reviews the research progress of CRS-1 pathogenesis and biomarkers，which can help guide the further research to diagnose CRS-1 early and improve the prognosis of AHF.

【Keywords】Type 1 cardiorenal syndrome;Acute heart failure;Pathogenesis;Biomarker

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）具有高發(fā)病率、高死亡率、高再住院率和高經(jīng)濟負擔的特點。AHF常引起許多并發(fā)癥，腎損傷是最常見的并發(fā)癥，患病率為25%～40%。由AHF引起的腎功能惡化（worsening renal function，WRF）被稱為1型心腎綜合征（type 1 cardiorenal syndrome，CRS-1）。

然而，CRS-1的研究仍面臨許多問題。首先，CRS-1的發(fā)病機制尚不清楚。目前提出的血流動力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等機制可能參與CRS-1的發(fā)病過程，但具體機制尚未闡明。其次，CRS-1的早期診斷仍不完善。肌酐作為目前臨床使用最廣泛的生物標志物存在無法早期診斷的缺陷，因此許多研究報道了新發(fā)現(xiàn)的可用于早期識別與診斷CRS-1的生物標志物，包括來源于腎臟、心臟的生物標志物，以及炎癥相關(guān)標志物等，但其診斷的敏感性和特異性仍有爭議。

現(xiàn)總結(jié)了CRS-1的發(fā)病機制以及早期識別和診斷的相關(guān)生物標志物的研究進展，以期通過全面深入地了解CRS-1，為CRS-1的早期診斷、及早干預(yù)提供新方向。

1 CRS-1的發(fā)病機制

1.1 血流動力學(xué)改變

傳統(tǒng)觀點認為，CRS-1的發(fā)病機制之一是心輸出量的降低導(dǎo)致腎灌注減少，進而引起腎損傷。然而，在2008年就有研究［1］納入了左室射血分數(shù)≤30%的患者，觀察發(fā)現(xiàn)基線血清肌酐與基線肺毛細血管楔壓、心臟指數(shù)、全身血管阻力、右心房壓力等血流動力學(xué)參數(shù)之間無相關(guān)性或相關(guān)性較差，同樣，住院期間這些血流動力學(xué)參數(shù)的改變與WRF之間也不存在相關(guān)性。在臨床評估中，增加血流動力學(xué)監(jiān)測并不能預(yù)防WRF或改善出院后的腎功能。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，AHF引起WRF的患者，入院后出現(xiàn)低血壓的比例相對較低，因此低心輸出量只能作為部分患者發(fā)生CRS-1可能的機制。目前，更多的觀點認為，心臟前負荷增加導(dǎo)致腎靜脈充血在CRS-1的發(fā)病機制中占有更重要的地位。部分研究［2］強調(diào)了腎靜脈充血的關(guān)鍵性，研究發(fā)現(xiàn)WRF的患者入院時和接受藥物治療后的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）比未發(fā)生WRF的患者更高，認為根據(jù)CVP可對WRF的發(fā)生風險進行評估。CVP增高可能通過增加腎靜脈壓力導(dǎo)致腎小球的凈壓力梯度降低，腎小球濾過率下降；還可通過腎間質(zhì)壓力增加導(dǎo)致腎小管受壓、腎實質(zhì)缺氧、腎小球濾過率進一步降低；同時，以CVP增高為主要表現(xiàn)形式的體循環(huán)淤血、腹水漏出引起的腹壓升高也會損害腎功能。研究［3］表明，腹壓升高在AHF患者中普遍存在，并與腎損傷有關(guān)。在藥物治療或穿刺排液后腹壓下降，腎功能也得到相應(yīng)改善。也有研究［4］表明心輸出量減少與腎靜脈充血存在協(xié)同作用，導(dǎo)致估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進一步降低。

上述研究結(jié)果表明，在CRS-1中心力衰竭與WRF之間的關(guān)系比單純血流動力學(xué)改變更為復(fù)雜，而單純血流動力學(xué)改變也并不是心力衰竭時WRF的唯一機制。

1.2 神經(jīng)激素激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）也參與了CRS-1的發(fā)病過程。SNS與RAAS的失代償激活不僅直接造成多器官損傷，包括腎功能減退，還會互相促進加重損傷。

RAAS對腎功能的影響主要通過腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致腎臟纖維化。早期，醛固酮激活受體通過增加NADPH氧化酶和線粒體產(chǎn)生的活性氧來引發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球損傷。隨著RAAS的持續(xù)激活，腎臟纖維化和內(nèi)皮功能障礙不斷加重，直至引起WRF。

SNS對腎功能的直接影響較小，主要涉及腎前性腎功能損傷。輕微和低頻的傳出交感神經(jīng)刺激能增強腎臟對鈉的重吸收，并且通過腎動脈收縮減少腎血流量，最終引起腎功能損傷。

SNS與RAAS的相互作用會加重腎功能損傷。RAAS中的血管緊張素是SNS的刺激因子，可通過多種生物學(xué)效應(yīng)促進SNS的激活，例如直接激活下丘腦室旁核中的關(guān)鍵交感興奮性神經(jīng)元；同時，過度激活的SNS刺激腎小球旁細胞上的β1腎上腺素受體增加腎素的分泌，激活RAAS。

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)對CRS-1發(fā)病的影響是研究的熱點方向，目前的報道［5］已發(fā)現(xiàn)CRS-1患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6（interleukin- 6，IL-6）水平顯著升高，揭示了炎癥反應(yīng)的重要作用。

大多數(shù)研究認為單核細胞凋亡在CRS-1發(fā)病中起關(guān)鍵作用。CRS-1患者體內(nèi)的單核細胞凋亡調(diào)節(jié)存在缺陷，導(dǎo)致單核細胞凋亡增加。研究［6］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者的單核細胞中胱天蛋白酶-8的活性顯著升高，推測促炎細胞因子上調(diào)和缺氧等因素誘導(dǎo)激活內(nèi)源性和外源性雙重凋亡途徑，這兩種途徑最終匯聚在胱天蛋白酶-3上導(dǎo)致單核細胞凋亡。

此外，炎癥反應(yīng)還會導(dǎo)致腎小管上皮細胞（renal tubular epithelial cell，TEC）凋亡，這在CRS-1的發(fā)病中起重要作用。Virzì等［7］研究發(fā)現(xiàn)，體外條件下，暴露于CRS-1患者的血漿改變了TEC的表達譜，其特征是促炎介質(zhì)增加、腎小管損傷標志物釋放和TEC凋亡。這可能是由于在全身炎癥狀態(tài)下，TEC通過Toll樣受體與補體結(jié)合上調(diào)細胞因子和趨化因子，同時激活TEC的凋亡。循環(huán)中的免疫反應(yīng)分子進而對炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大，導(dǎo)致腎損傷。隨著腎臟對細胞因子清除能力減弱，細胞因子在血漿中逐漸積累，加重了全身的炎癥反應(yīng)。損傷的TEC產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥因子，炎癥反應(yīng)同時改變TEC的生物學(xué)行為，這種雙向作用在CRS-1的發(fā)病機制中顯得尤為關(guān)鍵。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激常與炎癥反應(yīng)同時存在。Virzì等［8］發(fā)現(xiàn)，與單純AHF患者相比，CRS-1患者的循環(huán)活性氧和活性氮以及IL-6的表達顯著增加，氧化應(yīng)激的作用也顯著增強。有報道［9］認為氧化應(yīng)激作用的增強與RAAS激活相關(guān)，激活的血管緊張素Ⅱ引起NADPH氧化酶被激活，導(dǎo)致血管平滑肌細胞、心肌細胞和TEC內(nèi)產(chǎn)生活性氧，腎脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和尿中過氧化氫排泄量增加，腎組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達降低，表現(xiàn)出腎臟氧化應(yīng)激增強，引起氧化損傷。

2 CRS-1生物標志物

2.1 傳統(tǒng)診斷方法

肌酐是廣泛用于評估腎功能的生物標志物，但肌酐作為CRS-1的生物標志物，有很大的局限性。其原因在于，血清肌酐升高相對滯后于腎功能減退；且主要與腎小球濾過相關(guān)，對腎小管損傷不敏感，無法反映炎癥導(dǎo)致CRS-1時的腎小管損傷。不僅如此，肌酐水平還受到年齡、性別、種族和肌肉含量等影響［10］。因此，一些關(guān)于CRS-1早期診斷生物標志物的研究顯得重要且有意義。

2.2 腎損傷標志物

腎損傷標志物中被報道最多的就是中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）。NGAL是一種普遍存在的蛋白，在人類中性粒細胞和上皮細胞（如腎小管細胞）表面表達，在缺血性和毒性腎損傷中可能過度表達。許多研究發(fā)現(xiàn)，入院時血清NGAL水平升高與AHF患者發(fā)生WRF的風險增加有關(guān)，是AHF患者短期預(yù)后惡化出現(xiàn)CRS-1的獨立預(yù)測因子。但Ferrari等［11］在腎損傷和心力衰竭嚴重程度較低的患者中沒有發(fā)現(xiàn)血清NGAL預(yù)測CRS-1的規(guī)律，提示NGAL作為CRS-1早期診斷的生物標志物仍存在局限性，需大樣本的研究來判斷其早期預(yù)測價值。

另一個腎小管損傷標志物腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的研究爭議較大。早期觀點認為，尿KIM-1水平的升高是AHF患者發(fā)生WRF的最強獨立預(yù)測因子，可用于識別有WRF風險和不良臨床預(yù)后的患者。但Atici等［12］研究并未發(fā)現(xiàn)KIM-1與CRS-1發(fā)展之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，KIM-1的診斷作用同樣需更多的證據(jù)支持。

生物標志物的預(yù)測作用可能受利尿劑的影響，Ahmad等［13］檢測了AHF患者入院后72 h內(nèi)接受560 mg呋塞米或同等劑量其他利尿劑干預(yù)的患者血液，分別于用藥后24、48和72 h檢測血液中常見腎小管損傷標志物的濃度，并分別對腎小管損傷標志物的所有組合進行了敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGAL、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酶、KIM-1等腎小管損傷標志物的濃度及其組合與所檢查的時間無相關(guān)性，也與WRF的發(fā)生無關(guān)。這可能提示利尿劑的使用會影響腎損傷標志物早期識別CRS-1的能力，提示在研究早期預(yù)測CRS-1生物標志物的過程中，應(yīng)關(guān)注利尿劑對預(yù)測價值的干擾。

2.3 心臟損傷標志物

可用于診斷CRS-1的心臟損傷標志物較少，傳統(tǒng)的心臟損傷標志物腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）在預(yù)測心力衰竭的嚴重程度以及預(yù)后中起重要作用，在AHF起病時這些標志物往往已升高。Takahama等［14］發(fā)現(xiàn)，在AHF患者中，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）/估測成熟BNP比值的升高先于WRF，可能是CRS-1危險分層的潛在生物標志物。這項研究在BNP對CRS-1的診斷價值上提供了新思路，AHF患者腎功能改變可能會在不同種類BNP的變化上有所體現(xiàn)。

2.4 炎癥標志物

炎癥標志物在CRS-1早期預(yù)測中已有研究涉及，但未形成成熟的結(jié)論。研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，在CRS-1患者中出現(xiàn)了全身炎癥狀態(tài)，單核細胞活化，且促炎細胞因子和氧化應(yīng)激標志物（IL-6和髓過氧化物酶）等顯著增加。可見單核細胞和IL-6、髓過氧化物酶等炎癥因子有作為早期識別CRS-1標志物的潛力，但還需要更多的證據(jù)支持。

另一個比較獨特的標志物是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。Virzì等［17-18］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者LPS水平升高，且LPS與促炎細胞因子、氧化應(yīng)激標志物以及腎臟參數(shù)之間存在直接相關(guān)性。這可能是由于AHF患者體循環(huán)淤血，造成腸道內(nèi)LPS進入血液參與CRS-1的病理生理改變，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致腎損傷。LPS的相關(guān)研究較少，其對CRS-1的預(yù)測作用及具體機制需更多研究證實。

2.5 聯(lián)合診斷

相較于單一標志物早期識別CRS-1，多種標志物聯(lián)合診斷似乎更有幫助。Zhang等［19］提出NT-proBNP、eGFR、C反應(yīng)蛋白這3種生物標志物的組合可能有助于預(yù)測急性心肌梗死患者的CRS-1和相應(yīng)的危險分層。Phan Thai等［20］發(fā)現(xiàn)CRS-1預(yù)測模型中，入院第1天血漿NGAL和肌酐的組合準確性較高。Zhao等［21］認為血漿腦啡肽原和入院時尿液NT-proBNP/肌酐的比值可能是早期診斷AHF患者CRS-1發(fā)生的有應(yīng)用前景的生物標志物。Song等［22］發(fā)現(xiàn)血清NGAL和NT-proBNP的聯(lián)合對CRS-1的早期診斷具有更高的臨床價值。

有研究團隊著眼于開發(fā)新的聯(lián)合方法。Fan等［23］通過多因素logistic回歸分析顯示，年齡、糖尿病、紐約心功能分級、eGFR、超敏C反應(yīng)蛋白和尿血管緊張素原與CRS-1獨立相關(guān)，基于6個變量開發(fā)的列線圖能準確地預(yù)測AHF患者CRS-1的個體化風險，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

2.6 新型標志物

目前還有許多基于發(fā)病機制提出的新型標志物可能用于早期診斷CRS-1。akal等［24］研究了腎臟血流動力學(xué)，認為腎血管多普勒超聲檢查參數(shù)中，入院時的腎動脈阻力指數(shù)升高可預(yù)測CRS-1患者通過利尿劑治療后腎功能的改善。Aronson等［25］研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥可預(yù)測CRS-1臨床情況的發(fā)展，這與循環(huán)充血和神經(jīng)激素激活在急性心腎功能衰竭的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用的原理一致。Virzì等［26］發(fā)現(xiàn)了循環(huán)游離DNA可能作為無創(chuàng)監(jiān)測CRS-1患者組織損傷和細胞凋亡的指標，這與CRS-1患者的炎癥反應(yīng)機制導(dǎo)致TEC凋亡可能相關(guān)。

研究者正在設(shè)計前瞻性研究探索更多的CRS-1新型生物標志物。Caravaca Perez等［27］通過一項觀察性研究評估了AHF期間腎功能與半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Gal-3是AHF和腎功能受損患者高死亡率的標志。Dankova等［28］通過對AHF患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，入院時尿金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7的濃度可預(yù)測急性腎損傷的發(fā)展。Gal-3的產(chǎn)生增加與清除降低可能與腎小管損傷相關(guān)，金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7可能與炎癥或缺血情況下腎小管細胞在G1期進入細胞周期停滯相關(guān)。這些研究的結(jié)論還需進一步證實，但這些發(fā)現(xiàn)為基于發(fā)病機制而尋找的新的標志物提供了思路。

3 展望

目前，AHF時發(fā)生CRS-1較常見，是住院死亡率的獨立預(yù)測因素。血流動力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等作用在CRS-1的發(fā)病機制中起重要作用。對CRS-1發(fā)病機制的深入了解有利于發(fā)現(xiàn)新的高效的早期診斷指標，為其早期治療并改善預(yù)后提供新思路。除了探索新的生物標志物如炎癥標志物等，對于傳統(tǒng)的已被廣泛研究的生物標志物如腎臟、心臟相關(guān)標志物，也應(yīng)進一步深入探究其效能和局限性，并嘗試尋找最優(yōu)的生物標志物組合和診斷模型。炎癥反應(yīng)是目前的熱點研究方向，已有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)直接參與CRS-1的發(fā)病機制，在AHF血流動力學(xué)改變，TEC損傷以及心腎的交互作用中發(fā)揮了重要作用。但大多數(shù)研究僅闡明了各種炎癥因子及細胞凋亡與疾病進展的相關(guān)性，還未能在其中建立很好的因果關(guān)系。對CRS-1中炎癥反應(yīng)發(fā)病機制的因果關(guān)系探索有助于發(fā)現(xiàn)更有價值的炎癥標志物，有望成為后續(xù)重點研究的方向。

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