基于網絡藥理學和分子對接技術探究經典名方辛夷散治療過敏性鼻炎的潛在作用機制

【摘要】 目的 利用網絡藥理學和分子對接技術研究古代經典名方辛夷散用于過敏性鼻炎防治的潛在作用機制。

方法 通過TCMSP數據庫檢索經典名方辛夷散的活性成分并確定作用靶點，通過GeneCards Database、Online Mendelian Inheritance in Man數據庫查詢與過敏性鼻炎有關的分子靶點，獲取兩個數據庫交集靶點基因。通過Search tool for the retrival of interacting genes/proteins數據庫構建上述交集靶點的蛋白質相互作用網絡，并導入Cytoscape 3.7.1軟件中將分析結果可視化，進一步根據拓撲學數據篩選關鍵靶點。利用Metascape數據庫對交集靶點進行GO和KEGG富集分析。運用AutoDockTools1.5.6軟件將活性化合物與核心靶點蛋白進行分子對接。

結果 篩選得到辛夷散活性化合物184個，相關靶點224個，辛夷散與過敏性鼻炎共同的靶點104個。利用拓撲學篩選得到17個關鍵靶點，主要包括IL-6、TNF、AKT1、IL1B、VEGFA等。GO功能富集分析表明辛夷散治療過敏性鼻炎可能涉及脂多糖的反應、細胞對有機環狀化合物反應、氧化應激反應等1780條生物過程。KEGG通路結果顯示主要參與IL-17信號通路、HIF-1信號通路、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、癌癥通路等。分子對接結果顯示方中主要活性成分山奈酚、維斯體素、柚皮素、β-谷甾醇、芒柄花黃素等與IL-6、TNF、AKT1、IL1B、VEGFA等均能實現自發結合。

結論 經典名方辛夷散可能通過多成分、多靶點及多種通路治療過敏性鼻炎，為深入研究辛夷散的作用機制提供了理論參考。

【關鍵詞】 辛夷散；經典名方；網絡藥理學；分子對接；過敏性鼻炎

中圖分類號：R285"" 文獻標志碼：A" "DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.003

Mechanism of classic prescription Xinyi Powder in the treatment of allergic rhinitis based on network pharmacology and molecular docking technology

GONG Yuanxun1， 2， ZHAO Jingjie3， LUO Miao1， JIANG Caiying3， WEI Jieying1， LI Yuli4▲

（1. Discipline Construction and Science and Technology Innovation Management Office， Affiliated Hospital of

Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. College of Integrated Traditional

Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， Hunan， China;

3. Life Science and Clinical Medicine Research Center， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for

Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 4. Literature and Information Institute of Traditional Chinese

Medicine， Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410013， Hunan， China）

【Abstract】 Objective To explore the potential mechanism of the classic prescription Xinyi Powder in treating allergic rhinitis via network pharmacology and molecular docking technology.

Methods TCMSP database was used to search the active ingredients of the classic prescription Xinyi Powder and obtain the action targets. GeneCards and OMIM databases were used to query the disease targets related to allergic rhinitis， and then intersection target genes were obtained. The protein interaction network with common targets was constructed by using STRING database， and the results were visualized by importing Cytoscape 3.7.1， and key targets were screened according to topological data. GO and KEGG enrichment analysis of intersection targets was carried out by using Metascape database. AutoDockTools1.5.6 software was used to dock active compounds and core target proteins.

Results 184 active compounds， 224 related targets of Xinyi Powder and 104 common targets of Xinyi Powder and allergic rhinitis were screened. 17 key targets were screened by topology， mainly including IL-6， TNF， AKT1， IL1B and VEGFA， etc. GO functional enrichment analysis indicated that the treatment of allergic rhinitis with Xinyi Powder might involve 1780 biological processes， including lipopolysaccharide response， cellular response to organic cyclic compounds， and oxidative stress response， etc. KEGG pathway showed that it was mainly involved in IL-17 signal pathway， HIF-1 signal pathway， AGE-RAGE signal pathway in diabetic complications and cancer pathway， etc. Molecular docking results showed that the main active ingredients in the recipe were kaempferol， viscidin， naringenin， β-glutinosterol， mangiferin could spontaneously bind with IL-6， TNF， AKT1， IL1B， VEGFA， etc.

Conclusion Classic prescription Xinyi Powder may treat allergic rhinitis via multi-components， multi-targets and multi-pathways， which provides a theoretical reference for further studying the mechanism of Xinyi Powder.

【Keywords】 Xinyi Powder; classic prescription; network pharmacology; molecular docking; allergic rhinitis

過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機體暴露于變應原后發生的、主要由免疫球蛋白E（Ig E）介導的Ⅰ型變態反應，是鼻黏膜非感染性炎性疾病。AR的主要病理機制為外界抗原進入機體內，引起體內一種或多種炎癥介質/細胞釋放/聚集［1］，進而引發臨床癥狀或體征，是臨床上常見的過敏性疾病之一。AR觸發因素有空氣傳播的花粉、霉菌、塵螨和動物等。我國兒童過敏性鼻炎的患病率高達15.79%，且呈逐年增高的趨勢［2］。在美國和歐洲，過敏性鼻炎影響20%～30%的成年人，可能還有更高比例的兒童［3］。除了與過敏過程直接相關的鼻部和眼部癥狀外，這些癥狀對睡眠的干擾會導致白天嗜睡和生活質量下降。目前過敏性鼻炎的藥物治療依賴于抗組胺藥的對癥治療以及免疫治療［4-5］。中醫學多將過敏性鼻炎歸屬于“鼻鼽”的范疇，記載首見于《素問·脈解篇》。本病病因大多為感受風寒，內因則為臟腑功能失司［6］。中醫藥治療過敏性鼻炎整體療效顯著，且能在一定程度上避免現代醫學療法給患者帶來的副作用，具有較高的安全性、長遠性和可靠性。

辛夷散是我國2018年公布的百首經典名方目錄中第36首方藥，源自宋代嚴用和的《嚴氏濟生方》 “治肺虛，風寒濕熱之氣加之，鼻內壅塞，涕出不已，或氣息不通，或不聞香臭”，其方藥組成包括辛夷、細辛、藁本、升麻、川芎、木通、防風、羌活、甘草、白芷［7］等十來味中草藥成分。臨床研究發現辛夷散可明顯提高變異性鼻炎的有效率，減少不良癥狀發生率和復發率［8-10］，辛夷散在治療過敏性鼻炎上具有很大的潛力，但其潛在作用機制尚不甚明確。

網絡藥理學分析方法是通過結合計算機運算、生物信息學等學科，構建網絡，分析各種成分與上述網絡中關鍵節點之間的關系的一種技術。通過利用其系統的整體屬性，相對明確不同中藥的物質基礎，進一步歸納其作用機制，這與中藥內含的多種成分作用不同靶點的特點基本吻合［11-12］。本研究擬通過運用網絡藥理學分析技術，篩選辛夷散中對過敏性鼻炎發揮作用的潛在成分或作用靶點，分析上述靶點具體參與的生物學過程或信號通路，以期能在一定程度上解釋經典名方辛夷散防治過敏性鼻炎的機理，為該方的進一步研究開發和臨床應用提供理論支撐。

1 材料與方法

1.1 辛夷散的活性成分和作用靶點

檢索Traditional Chinese Medicine Integrated Database數據庫（TCMSP）［13］（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）獲取辛夷散中各組成的主要化學成分并進行篩選，篩選標準為口服利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18［14］。然后基于上述數據庫中相關數據靶點預測功能，查找辛夷散主要成分所對應的靶點信息，登錄UniversalProtein數據庫系統（https：//www.uniprot.org/）［15］，篩選物種信息為“Homo sapiens”的數據，校正獲取的靶點蛋白，并將其轉換為標準基因名（official gene symbol），創建基礎中藥復方靶點數據庫。

1.2 疾病靶點來源

本研究以“allergic rhinitis”為檢索詞在Genecard數據庫網站（http：//www.genecards.org）［16］、Online Mendelian Inheritance in Man數據庫網站（https：//omim.org）［17］中檢索疾病靶點，將結果合并后刪除重復值，并利用UniversalProtein數據庫系統（網址如前所示）［15］將所得靶點進行收集，并歸一化處理。

1.3 蛋白質相互作用網絡

蛋白質相互作用網絡是指通過生化分析、信號轉導和遺傳網絡的角度研究化合物和疾病相關蛋白質分子之間的相關性。將“1.2”步驟中獲取并經過歸一化處理過的藥物-疾病共有靶點導入STRING Database（http：//string-db.org/），獲得共有靶點蛋白質相互作用網絡，并導入Cytoscape 3.7.1［18］軟件中將結果進行可視化處理，根據網絡節點中的特性分析（如：連接度、中介中心性、接近中心性等）篩選蛋白質相互作用網絡中的關鍵靶點。

1.4 GO和KEGG功能富集分析

基因功能分析網站Metascape［19］（https：//metascape.org/gp/index.html）平臺可以及時、高效地對批量基因或蛋白質進行注釋、功能富集分析及蛋白質相互作用網絡構建。通過將辛夷散與鼻炎等相關的共有靶點導入網站平臺，設置參數，進行基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析及京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，通過微生信在線網站Bioinformatics（http：//www.bioinformatics.com.cn/）對結果進行可視化展示。

1.5 分子對接

從Protein Data Bank數據庫網站（http：//www.rcsb.org/）下載辛夷散相關關鍵靶點蛋白的3D結構，從TCMSP平臺下載辛夷散主要活性成分相關文件，然后采用AutoDockTools1.5.6軟件對其進行去水、加氫、計算電荷并進行分子對接解析，最后選擇親和力佳的結果通過Open Babel GUI 2.3.1（http：//openbabel.org/docs/2.3.1/GUI/GUI.html）轉換格式后導入PyMOL進行結果分析及可視化。通過R語言中pheatmap包pheatmap函數構建配體與受體結合能的熱圖［20］。

2 結" 果

2.1 辛夷散主要活性成分及分子作用靶點

按照上述方法篩選出辛夷散的有效活性成分184個，其中辛夷相關有效活性成分15個、細辛8個、藁本1個、升麻8個、川芎6個、木通8個、防風18個、羌活13個、白芷20個、甘草87個。根據OB值大小在表1列出各藥排名前20的主要活性化合物。將活性化合物與靶點預測結果合并，通過排除重復值，最終得到224個靶點。通過Cytoscape 3.7.1軟件對辛夷散中的活性成分及其作用靶點進行相關性分析，獲得418個節點（包含10個中藥相關成分、224個作用靶點和184個活性成分）與2250條關系（圖1）。

2.2 辛夷散治療過敏性鼻炎的潛在靶點

通過Genecards、OMIM數據庫檢索到“過敏性鼻炎”疾病靶點分別為2115個和3個，篩選并去除重復值后得到靶點2116個。將過敏性鼻炎疾病相關基因與辛夷散的成分靶點對應，取其交集即為辛夷散治療過敏性鼻炎的作用靶點。在EVenn在線軟件作圖工具平臺（http：//www.ehbio.com/test/venn/）上輸入篩選的辛夷散藥物靶點及疾病靶點，繪制韋恩圖，兩者取交集后獲得藥物-疾病共同靶點104個（圖2）。

2.3 辛夷散治療過敏性鼻炎潛在靶點PPI網絡及關鍵靶點篩選

將獲取的104個藥物-疾病共有靶點導入STRING Database系統，蛋白種屬設為“homo sapiens”，最低相互作用閾值設為中等“medium confidence”（gt;0.4），其余參數保持默認設置，獲得共有靶點蛋白互作網絡關系，除去1個游離靶點，共103個節點，1877條邊，將下載的蛋白相互作用tsv文件導入Cytoscape 3.7.1，進行拓撲分析并繪制PPI網絡圖（見圖3），其中節點的面積越大、顏色越靠近紅色，表示節點Degree值越高，在網絡圖中越重要，面積越小、顏色越靠近黃色，表示節點Degree值越低。根據靶點的Degree值、中介中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）中位數篩選出39個靶點（見圖4a）；再進一步根據圖4a中靶點的Degree值、BC、CC中位數篩選出17個關鍵靶點［20］（圖4、表2）。

2.4 辛夷散治療過敏性鼻炎潛在靶點的GO/KEGG富集分析

通過Metascape對潛在作用靶點進行生物功能分析，以P＜0.01為條件，共篩選得到1963條GO條目，其中生物過程（BP）相關信息1780條，細胞組分（CC）相關信息57條，分子功能（MF）相關信息126條，通過對生物過程、分子功能和細胞組分中P值排名前10的信息進行微生信在線網站（http：//www.bioinformatics.com.cn/）可視化呈現（圖5），結果顯示，BP方面，辛夷散活性成分主要參與脂多糖、有機環狀化合物相關生理活動，并與氧化應激、凋亡信號通路相關，同時參與創傷后反應調節過程；CC方面，辛夷散活性成分與膜筏、囊泡腔、早期內涵體、網格蛋白包被的內吞囊泡膜均有密切聯系；MF方面，辛夷散活性成分主要與細胞因子、核受體、蛋白質同二聚體活性、DNA與轉錄因子、血紅素結合等功能相關。以上結果證實辛夷散活性成分可通過調控多種生物學途徑發揮對過敏性鼻炎的治療作用。

通過Metascape將潛在作用靶點與KEGG信號通路進行匹配，以P＜0.01為篩選條件，共富集得到303條信號通路。再對排名靠前的20條信號通路進行KEGG通路富集分析可視化處理（圖5），氣泡顏色由綠色代表P值較大，紅色代表P值較小，P值越大代表顯著性越弱，氣泡體積越大代表該相關信號通路的基因計數越大。本研究篩選的辛夷散治療過敏性鼻炎的關鍵信號通路主要與IL-17信號通路、缺氧誘導因子-1（HIF-1）信號通路、NF-κB信號通路、PPAR信號通路、Wnt信號通路等相關。此外，一些特定疾病通路和癌癥通路如糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、癌癥通路等也被顯著富集，這表明辛夷散活性成分能夠通過多個信號通路發揮抗過敏性鼻炎的作用。

2.5 分子對接驗證

為了進一步驗證網絡藥理學所產生的結果，選取辛夷散活性成分-靶點網絡圖Degree值前五的活性成分山奈酚（kaempferol）、維斯體素（Vestitol）、柚皮素（naringenin）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、芒柄花黃素（formononetin）與表2中Degree值排名前5的核心蛋白靶點IL-6、TNF、AKT1、IL1B、血管內皮生長因子（VEGFA）進行分子對接驗證。使用半柔性對接軟件AutoDock進行結合能力預測，構象越穩定，結合能越低，通常結合能小于0 kcal/mol提示相互作用的分子之間有一定的結合活性；結合能小于-5.0 kcal/mol提示相互作用的分子之間結合活性比較強；結合能小于-7.0 kcal/mol時提示相互作用的分子之間有強烈的結合活性（表3、圖6）。以上結果說明辛夷散中有5種關鍵成分與核心靶點的結合活性較好，這可能是辛夷散發揮防治過敏性鼻炎效應的關鍵所在。

3 討" 論

辛夷散由辛夷、細辛等十余味中草藥組成，方中的辛夷、細辛、白芷具有發散風寒，通利鼻竅的作用；輔以羌活、防風、藁本、升麻散在表之風寒；加上川芎祛風止痛、木通利濕化濁、甘草甘平以緩前藥辛散之性并調和諸藥，全方具有疏散在表之風寒、通利鼻竅之功。現代臨床用于過敏性鼻炎效果明顯［21-22］。過敏性鼻炎是鼻黏膜炎癥最常見的原因，是由浸潤性炎癥細胞釋放的多種介質誘發的過敏性炎癥性疾病，與免疫球蛋白E（Ig E）介導的針對過敏原的免疫反應有關。目前尚未有研究對經典名方辛夷散治療過敏性鼻炎的潛在作用機制進行探究。

本研究共檢索出經典名方辛夷散治療過敏性鼻炎的主要化學成分包括山奈酚、維斯體素、β-谷甾醇等成分，在現代醫學已對上述成分有較為深入的研究。山奈酚對Ig E介導的肥大細胞活化引發的多種變態反應性疾病存在明顯的抑制作用［23］。研究發現山奈酚通過調節包括過敏性鼻炎在內的過敏性疾病中IL-32和胸腺基質淋巴細胞生成素以及caspase-1活性的產生而具有抗過敏作用［24］。柚皮素可顯著降低變異性鼻炎大鼠的血清總Ig E、IL-4和IL-5水平［25］。β-谷甾醇通過抑制肥大細胞中組胺的釋放而減少過敏性鼻炎大鼠打噴嚏和揉搓鼻子的頻率［26］。芒柄花黃素已被證明具有抗炎作用，能夠緩解某些過敏性疾病的癥狀，其潛在作用機制可能為激活SIRT1/Nrf2信號通路，從而抑制JME/CF15細胞中IL-13誘導的炎癥和黏液形成［27］。

辛夷散治療過敏性鼻炎的核心蛋白靶點為IL-6、TNF、AKT1、IL1B、VEGFA，治療機制主要與調節IL-17信號通路、HIF-1信號通路、NF-κB信號通路以及糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、癌癥通路相關。IL-6可在組織損傷過程中產生趨化炎癥因子，是炎癥反應劇烈程度的反映指標［28］，其可以正向調節Ig E的生成與活性［29］。IL-6在炎癥反應過程中由TNF-α或IL-2等誘導，能增強腫瘤壞死因子-α的炎癥催化作用，進一步引起炎癥反應的擴大［30］。IL-6 控制著輔助性T細胞17（Th17）和調節性T（Treg）細胞之間的平衡。Treg和Th17細胞之間的不平衡被認為在各種免疫介導的疾病中發揮病理作用［31］。TNF是由單核-巨噬細胞（TNF-α）和T細胞（TNF-β）分泌產生的細胞因子［32］，由于對TNF-α所參與的生物學活動相關研究較深入，因此目前研究中提到的TNF多指TNF-α［33］。TNF-α在過敏性鼻炎等變態反應性疾病進程中，通過趨化嗜酸/中性粒細胞向血管內皮細胞遷移，誘導血管內皮細胞和成纖維細胞的形成［34］。多項研究已經證實TNF在過敏性哮喘、食物過敏、接觸性皮炎等過敏性疾病中呈上升趨勢［35-37］。AKT1能夠介導NF-κB炎癥信號通路的活化［38］，研究證實變應性鼻炎患者的AKT1水平低于健康對照組，而TNF-α、IL-6水平卻高于對照組［39］，故有學者提出激活AKT1可以緩解變應性鼻炎［40］。過敏性鼻炎患者的線粒體活性氧水平升高，其可能上調IL1B的表達以及IL-17的產生［41］，局部阻斷IL1B和TNF-α可減少過敏性鼻炎的鼻黏膜病理性過敏性炎癥［42］。VEGFA是炎癥和血管生成的重要介質，是調節過敏性鼻炎炎癥反應的重要分子，其與IL-17水平存在聯系［43］。VEGFA可調控血管的生成，促進內皮細胞的增殖和遷移，增加血管通透性，并能誘導肥大細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞向炎癥部位遷徙［44］。Th17/Tregs平衡在維持腸道免疫平衡中起重要作用。研究發現其主要的效應分子IL-17缺乏會引起腸道通透性增加、細菌移位而使共生細菌的外周播散增加，觸發炎癥反應，加重腸道組織損傷［45］。HIF-1為缺氧誘導因子，與PI3K、MAPK、NF-κB信號傳導通路之間聯系緊密，多種促炎因子的轉錄和表達受HIF-1的調控［46］。可見，辛夷散治療過敏性鼻炎的作用途徑可能與抑制炎癥反應激活、腫瘤及脂多糖代謝等相關分子蛋白及信號通路密切相關。過敏和癌癥機體的免疫穩態被打破。過敏患者不能充分耐受外來但無害的物質，而癌癥患者的免疫系統可耐受有害的腫瘤細胞，因此，過敏和癌癥在免疫耐受方面表現出相反的模式［47］。一項總結了32項流行病學研究的調查得出結論：過敏過程中的炎癥反應可以支持致癌作用，但僅限于特定區域，而另一方面，增強免疫監測的全身效應可以預防癌癥［48］。調節性T細胞在癌癥和過敏的發病機制中起重要作用，故其是兩者共同的治療靶點。甚至有證據表明，過敏性免疫反應可以預防某些類型的癌癥［49］。研究發現糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路的激活會增加氧化應激［50］。過敏性疾病和1型糖尿病都是免疫介導的疾病，盡管在病因上不同，但它們在致病過程中均具有不適當的抗原特異性T細胞激活和效應子功能［51］。2型糖尿病和哮喘有一個共同的病理生理學——“慢性炎癥”。本研究分子對接結果顯示辛夷散中山奈酚、維斯體素、β-谷甾醇等成分與以上核心靶點的結合活性較好，這可能是辛夷散發揮防治過敏性鼻炎效應的關鍵所在，這為進一步開展實驗研究提供研究方向。

綜上所述，本研究基于網絡藥理學和分子對接技術預測了辛夷散通過多成分、多靶點和多通路方式治療過敏性鼻炎的潛在機制，課題組后續擬通過細胞和動物實驗進一步驗證探索辛夷散在抗炎及調節免疫方面的作用機制，促進經典名方辛夷散的進一步研發應用。

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（收稿日期：2023-08-06 修回日期：2023-12-26）

（編輯：潘明志）