靜脈溶栓聯合雙重抗血小板治療AIS患者的效果及對神經功能和TEG參數的影響

廖成俊 賀佳 吳穎

*基金項目：深圳市龍崗區經濟與科技發展專項資金醫療衛生科技計劃項目（LGWJ202188）

【摘要】 目的：觀察急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者靜脈溶栓后采用聯合雙重抗血小板治療的效果、安全性及對血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）的影響。方法：本研究選取2022年2月—2023年5月深圳市龍崗區第三人民醫院收治的90例AIS患者，全部進行靜脈溶栓治療，按入院數字編號隨機分為三組：低劑量組（阿司匹林100 mg）、高劑量組（阿司匹林300 mg）、聯合用藥組（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg），每組30例。通過觀察三組患者臨床效果、血管再通和再閉塞發生率、治療期間不良反應、遠期復發率、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分及TEG參數變化。結果：聯合用藥組臨床總有效率高于低劑量組和高劑量組（P<0.05）。聯合用藥組AIS急性期（即發病7 d內）血管再通率明顯高于低劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）；聯合用藥組AIS急性期（即發病7 d內）血管再閉塞率明顯低于低劑量組、高劑量組，差異均有統計學意義（P<0.05）；聯合用藥組住院期間不良反應發生率明顯低于高劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）；聯合用藥組治療90 d內卒中復發率明顯低于低劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）。三組患者治療2周后NIHSS評分比較差異有統計學意義（P<0.05），且聯合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統計學意義（P<0.05）；三組患者治療90 d后NIHSS評分比較差異有統計學意義（P<0.05），且聯合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統計學意義（P<0.05），高劑量組顯著低于低劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后高劑量組K值比低劑量組長（P<0.05），MA值比低劑量組低（P<0.05）；聯合用藥組R值、K值均比高劑量組、低劑量組長，凝血綜合指數（CI）比高劑量組、低劑量組高（P<0.001），α角、MA值均比高劑量組、低劑量組低（P<0.05）。結論：靜脈溶栓治療后聯合雙重抗血小板治療AIS患者能提高臨床效果，降低復發率，減少治療風險；抗血小板聚集治療影響TEG參數，聯合雙重抗血小板治療可能通過調節TEG參數發揮作用。

【關鍵詞】 急性缺血性腦卒中 靜脈溶栓 雙重抗血小板 神經功能 血栓彈力圖

Effect of Intravenous Thrombolysis Combined with Dual Antiplatelet Therapy on AIS Patients and Its Influence on Nerve Function and TEG Parameters/LIAO Chengjun， HE Jia， WU Ying. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-065

[Abstract] Objective： To observe the efficacy， safety and effect of combined antiplatelet therapy on thromboelastography （TEG） after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Method： In this study， 90 patients with AIS admitted to Shenzhen Longgang District Third People's Hospital from February 2022 to May 2023 were selected， according to the different application of antiplatelet drugs after intravenous thrombolysis， they were randomly divided into three groups： low-dose group （Aspirin 100 mg）， high-dose group （Aspirin 300 mg）， combined drug group （Aspirin 100 mg+ Clopidogrel 75 mg）， 30 cases in each group. The clinical effect， incidence of vascular recanalization and re-occlusion， adverse reactions during treatment， long-term recurrence rate， NIHSS score and TEG parameters were observed in three groups. Result： The total clinical effective rate of the combined drug group was higher than that of the low-dose group and high-dose group （P<0.05）. The vascular recanalization rate in the combined drug group was significantly higher than that in the low-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （within 7 days of onset）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the rate of vascular re occlusion in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group and the high-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （ within 7 days of onset）， the differences were statistically significant （P<0.05）; the incidence of adverse reactions during hospitalization in the combined drug group was significantly lower than that in the high-dose group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the recurrence rate of stroke within 90 days in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group （P<0.05）. There were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 2 weeks of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than the low-dose group and the high-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 90 days of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than that of the low-dose group and the high-dose group （P<0.05）， and the high-dose group was significantly lower than that of the low-dose group （P<0.05）. After treatment， the K value of high-dose group was longer than that of low-dose group （P<0.05）， and the MA value of high-dose group was lower than that of low-dose group （P<0.05）; the R value and K value in the combination group were longer than those in the high-dose group and the low-dose group， CI was higher than that in the high-dose group and the low-dose group （P<0.001）， α angle and MA value were lower than those in the high-dose group and the low-dose group （P<0.05）. Conclusion： Combined with dual antiplatelet therapy after intravenous thrombolysis can improve the clinical efficacy， reduce the recurrence rate and reduce the treatment risk in AIS patients. Antiplatelet aggregation therapy affects TEG parameters， and combined antiplatelet therapy may play a role by regulating TEG parameters.

[Key words] Acute ischemic stroke Intravenous thrombolysis Dual antiplatelet Neurological function Thromboelastogram

First-author's address： Department of Neurology， Shenzhen Longgang District Third People's Hospital， Shenzhen 518115， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.014

中國近20年來急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發病率呈逐年上升趨勢[1-2]，每年因卒中死亡的人數已超過腫瘤和心血管疾病，成為因病致死的主要原因之一，并且在卒中患者中約有80%的患者是由于AIS死亡。因此，探索一種高效、安全的治療方式對改善AIS患者癥狀及預后具有重要的社會意義。現以AIS患者為研究對象觀察靜脈溶栓后聯合雙重抗血小板治療的效果和安全性，以及AIS采用不同抗血小板治療方法后血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）變化情況。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年2月—2023年5月在深圳市龍崗區第三人民醫院神經內科住院的90例AIS患者。（1）納入標準：①癥狀、體征及輔助檢查均符合文獻[3]《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》相關要求；②18歲≤年齡≤85歲；③經腦顱CT或MRI影像學檢查證實患者存在急性缺血性腦卒中病變，且無出血性病灶；④美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）得分≥5分，或<5分伴有癥狀波動；⑤進展性卒中NIHSS得分≥4分；⑥發病時間≤4.5 h；⑦發病前無神經功能缺損癥狀；⑧臨床資料齊全，利于隨訪；⑨患者及家屬依從性高。（2）排除標準：①嚴重肝、腎功能不全；②發病前因其他疾病導致生活無法自理；③有顱內出血史；④近期接受過肝素治療，或口服抗凝劑；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥近期經大手術治療或有嚴重創傷。根據入院數字編號隨機原則將患者分為低劑量組、高劑量組、聯合用藥組，各30例。本研究經深圳市龍崗區第三人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者入院確診后均在常規的吸氧、降脂穩斑、調節微循環等一般治療基礎上給予重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物阿替普酶（rt-PA，生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.G，批準文號：國藥準字SJ20160054，規格：20 mg/支）0.9 mg/kg，最大用量≤90 mg，靜脈滴注治療，總藥物劑量的10%于1 min推注完成，剩余藥物于1 h內靜脈泵入。溶栓完成后密切觀察，溶栓24 h后復查頭部CT或磁共振，排除腦出血后給予抗血小板聚集治療。根據入院數字編號隨機原則將患者分為三組給予不同抗血小板聚集方案：低劑量組（n=30）予口服100 mg阿司匹林（生產廠家：Bayer S.P.A，批準文號：國藥準字HJ20160685，規格：100 mg），1次/d。高劑量組（n=30）予口服300 mg阿司匹林，1次/d，治療7 d后改為口服阿司匹林100 mg，1次/d。聯合用藥組（n=30）予口服阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷片（生產廠家：賽諾菲制藥有限公司，批準文號：國藥準字HJ20171237，規格：75 mg）治療，其中阿司匹林100 mg/（次·d），硫酸氫氯吡格雷片75 mg/（次·d），在服用3周后停用硫酸氫氯吡格雷片，單獨服用阿司匹林。三組療程均為90 d。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床療效：治療后，患者所有臨床癥狀消失，恢復正常活動能力為治愈；各項臨床癥狀改善明顯，且不影響生活質量為顯效；病情得到控制，各項臨床癥狀有所改善為進步；患者各項臨床癥狀無明顯改善甚至加重為無效[4]。治療總有效率=治愈率+顯效率+進步率。（2）比較三組患者AIS急性期（即發病7 d內）血管再通和再閉塞發生率，住院期間不良反應發生率，評估治療90 d內卒中復發率。（3）采用NIHSS對患者入院時、治療2周后、治療90 d后的神經功能缺損程度進行評估，分值越高表示神經功能缺損程度越嚴重。（4）溶栓24 h后抗血小板聚集治療前、治療2周后采用血栓彈力測定儀檢測三組患者TEG參數：R值、K值、α角、MA值及凝血綜合指數（CI）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行處理，采用GraphPad Prism 5軟件對數據進行畫圖分析。計數資料以率（%）表示，進行字2檢驗；呈正態分布的計量資料以（x±s）描述，多組間比較采用方差分析（F檢驗），多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

低劑量組30例：男17例，女13例；年齡34～82歲，平均（57.10±2.43）歲；發病時間63～230 min，平均（136.20±8.67）min；5例合并糖尿病，9例合并高血壓。高劑量組30例：男18例，女12例；年齡36～85歲，平均（56.83±3.09）歲；發病時間65～249 min，平均（136.02±9.83）min；8例合并糖尿病，7例合并高血壓。聯合用藥組30例：男19例，女11例；年齡38～81歲，平均（57.37±1.77）歲；發病時間54～257 min，平均（135.80±9.03）min；7例合并糖尿病，11例合并高血壓。三組患者性別、年齡、發病時間、基礎疾病等基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組臨床療效比較

低劑量組總有效率為66.67%，高劑量組為73.33%，聯合用藥組為93.33%；三組比較差異有統計學意義（字2=6.686，P=0.035），聯合用藥組顯著高于高劑量組、低劑量組（字2=4.320、6.667，P=0.038、0.010）；高劑量組、低劑量組比較差異無統計學意義（字2=0.317，P=0.573）。見表1。

2.3 三組血管再通和再閉塞、不良事件、治療90 d內卒中復發率比較

三組AIS急性期（即發病7 d內）血管再通率、血管再閉塞率、不良反應發生率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；聯合用藥組AIS急性期（即發病7 d內）血管再通率明顯高于低劑量組，差異有統計學意義（字2=6.787，P=0.009）；聯合用藥組AIS急性期（即發病7 d內）血管再閉塞率明顯低于低劑量組、高劑量組，差異均有統計學意義（字2=6.667、4.286，P=0.010、0.038）；聯合用藥組住院期間不良反應發生率明顯低于高劑量，差異有統計學意義（字2=6.405，P=0.011）；聯合用藥組治療90 d內卒中復發率明顯低于低劑量組，差異有統計學意義（字2=5.455，P=0.020）。見表2。

2.4 三組入院時、治療2周后、治療90 d后NIHSS評分比較

三組患者入院時NIHSS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；三組患者治療2周后NIHSS評分比較差異有統計學意義（P<0.05），且聯合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統計學意義（t=11.602、10.381，P<0.001）；三組患者治療90 d后NIHSS評分比較差異有統計學意義（P<0.05），且聯合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統計學意義（t=14.383、9.999，P<0.001），高劑量組顯著低于低劑量組，差異有統計學意義（t=4.384，P<0.001）。見表3。

2.5 三組治療前、2周后TEG參數變化情況比較

三組治療前TEG各參數對比差異均無統計學意義（P>0.05）；治療2周后，三組組間TEG各參數比較差異均有統計學意義（P<0.05），三組R值、K值均較治療前延長，α角、CI均較治療前下降（P<0.05），高劑量組和聯合用藥組的MA值均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）；高劑量組K值比低劑量組長（t=2.189，P=0.035），MA值比低劑量組短（t=9.563，P<0.001）；聯合用藥組R值、K值均長于高劑量組、低劑量組，CI高于高劑量組、低劑量組（P<0.001），α角、MA值均比高劑量組、低劑量組低（P<0.05）。見表4。

3 討論

急性缺血性腦卒中主要治療方法有超早期靜脈溶栓治療、抗血小板聚集治療等。靜脈溶栓治療原理是予藥物激活纖溶酶原并使其轉化成纖溶酶，作用于纖維蛋白、纖維蛋白原和血漿蛋白后，使其降解，減少血栓體積，恢復腦血供[5-6]。溶栓藥物目前以rt-PA為主[7]，美國國立衛生研究院神經系統疾病及卒中（NINDS）指出，急性缺血性腦卒中患者在發病3 h內使用rt-PA靜脈注射可使患者獲益。已有研究證實阿替普酶4.5 h內靜脈溶栓是有效和安全的，明顯改善腦梗死患者預后[8-9]，但是靜脈溶栓治療對血小板無明顯作用[10]。

在多篇文章中已報道了雙聯抗血小板治療的良好效果[11-14]，本研究基于以上的試驗基礎，給予三組rt-PA溶栓治療后給予AIS患者不同劑量和種類的抗血小板治療方案。從各組的臨床療效來看，阿司匹林+氯吡格雷聯合用藥組臨床療效明顯優于高劑量、低劑量阿司匹林，表明雙重抗血小板治療能取得更好的效果。在各組患者治療2周、90 d后NIHSS評分比較中，聯合用藥組治療2周后NIHSS評分低于低劑量組，治療90 d后NIHSS評分低于高劑量組、低劑量組，因NIHSS評分越低神經功能缺損程度越輕，進一步驗證了雙重抗血小板聚集治療的遠期效果較好。同時本研究進一步發現聯合雙重抗血小板治療下，AIS急性期血管再通率較低劑量阿司匹林組高，血管再閉塞率、治療90 d內卒中復發率均較低劑量組低，而住院期間不良反應發生率較高劑量組低，說明了短療程的聯合雙重抗血小板治療效果好，復發率低，安全性高。

TEG是臨床中用血栓彈力圖儀通過檢測全血凝固及溶解過程的動力學參數分析儀描繪出的特殊圖形，是一種能快速、準確地評估機體凝血、纖溶過程的方式，它可以動態評估血小板功能、凝血纖溶情況及抗血小板療效，指導臨床用藥及個體化治療，有助于減少卒中復發[15-16]。主要參數有R值、K值、α角、MA值和CI：R值是纖維蛋白原被激活形成網所需時間，反映凝血因子功能；K值纖維蛋白網至堅固所需時間，反映纖維蛋白原的功能和水平；α角，反映血凝塊形成的速度，從另一個角度反映血栓形成時間；MA值為血栓最大幅度，與血小板數量和功能有關，可反映血栓強度及穩定性；CI為凝血綜合指數，反映整體凝血水平，增高代表高凝狀態，反之提示低凝狀態[17-18]。

在本次研究中，三組患者治療前、2周后TEG參數均有明顯改變：R值、K值均較治療前延長，α角、CI均較治療前下降，其中高劑量組和聯合用藥組的MA值均較治療前下降，說明TEG可反應抗血小板治療療效，抗血小板治療可能延長纖維蛋白原被激活形成網的時間，延長纖維蛋白網至堅固的時間，減慢血凝塊形成的速度，降低血小板速度及功能，降低血液高凝風險[19-20]，具體作用機制和通路有待進一步探索。在三組患者治療后TEG對比中，發現阿司匹林+氯吡格雷聯合用藥組較阿司匹林低劑量組R值延長、MA值降低，說明聯合雙重抗血小板治療相比單一用藥可進一步降低血液高凝風險。

綜上所述，聯合雙重抗血小板治療能提高AIS急性期血管再通率、促進受損神經功能恢復，降低血管再閉塞率、治療90 d內卒中復發率及不良反應發生率，較單一用藥提高臨床療效和安全性。AIS患者采取不同劑量或種類的抗血小板治療均能改善TEG參數，聯合雙重抗血小板治療可能進一步降低血液高凝風險，這也進一步驗證聯合雙重抗血小板治療可能通過調節TEG參數發揮作用。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文編輯：張爽）