慢性疲勞綜合征動物模型特點分析及在針灸研究中的應用

王一曉 王慧芳 侯亞薇 翟春濤 田岳鳳

摘要? 目的：分析慢性疲勞綜合征動物模型種類、品系、性別、體質量、造模方法、模型檢測指標的選擇，并分析模型在針灸研究中的應用情況。方法：查閱近20年來中國知網（CNKI）和萬方數據庫中運用慢性疲勞綜合征動物模型的相關文獻，分析慢性疲勞綜合征模型動物種類品系、性別、體質量、造模方法、檢測指標的選擇以及在針灸研究中的應用情況。結果：慢性疲勞綜合征動物模型選用雄性SD大鼠，采用復合因素造模2～3周，造模后使用一般情況觀察、行為學檢測、臟器指數、組織形態學、分子生物生化指標來檢測模型成功。結論：總結了慢性疲勞綜合征模型動物種類、品系、性別、體質量、造模方法、模型檢測指標，為慢性疲勞綜合征模型的建立和應用以及在針灸方面的研究提供思路和參考。

關鍵詞? 慢性疲勞綜合征；動物模型；行為學；針灸

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.034

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一種以極度疲勞為主要特征，且疲勞癥狀反復發作或維持6個月以上［1］，排除其他疾病及藥物的因素，同時伴有低熱、疼痛、酸痛、體質量下降等軀體癥狀，伴有記憶力下降、注意力減退、抑郁、焦慮等心理癥狀的疾病。調查顯示，近年來我國CFS患病率已經達到12.54%，從2001年起一直處于上升狀態，CFS已經成為急需解決的公共安全衛生問題［2］。該病由美國疾病控制中心在20世紀八九十年代制定并修改了其診斷標準，近年來該病受到的關注程度正在逐漸升高。然而CFS的發病機制和病因現代醫學并不能完全闡明［3］，也尚無確定的診斷方法和治療手段［4］，探討CFS的病因、機制及治療方案，需要建立更好的模擬現實中CFS病人癥狀和病理表現的CFS動物模型。本研究就國內外有關CFS模型的有效文獻進行統計分析，并對近年來CFS模型在針灸研究中的應用情況進行分析，為CFS的模型建立、評價以及CFS的機制研究、針灸的實驗研究提供模型參考。

基金項目? 山西省基礎研究計劃面上項目（No.202203021211224）；山西中醫藥大學“臨床科研平臺建設”項目（No.2021PY-PT-02）；山西中醫藥大學博士科研啟動基金項目（No.2023BK47）；量子光學與定量子器件國家重點實驗室（山西大學）開放課題（No.KF202307）

通訊作者? 翟春濤，E-mail：709966203@qq.com；田岳鳳，E-mail：tyfsx@163.com

引用信息? 王一曉，王慧芳，侯亞薇，等.慢性疲勞綜合征動物模型特點分析及在針灸研究中的應用［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（11）：2088-2093.

1? 資料與方法

1.1? CFS動物模型文獻檢索

通過中國知網（CNKI）的中國學術文獻網絡總庫進行文獻檢索，點擊“高級檢索”，在主題搜索中輸入“慢性疲勞綜合征”的同時，應用“AND”主題搜索輸入“鼠”，設定時間為2003年1月1日—2023年1月1日，檢索主題為“慢性疲勞綜合征”和“鼠”的文獻；使用萬方數據庫，進行關鍵詞檢索，分別輸入“慢性疲勞綜合征”和“鼠”進行檢索同時段的相關文獻。

文獻納入標準：1）在正式期刊中發表的研究性文章（剔除綜述、學位論文、會議文獻）；2）實驗中至少設計有對照組和模型組；3）所使用動物的品系、性別、體質量信息描述清楚，造模要素描述完整。CNKI獲得CFS相關文獻共227篇，其中有效文獻142篇；萬方數據庫獲得相關文獻273篇，其中有效文獻157篇，去除兩個數據庫相同文獻和同一課題組同一次實驗所發表的不同文章，最終得到有效文獻111篇。

1.2? 模型及相關檢測指標分析

采用Excel軟件建立表格，整理111篇有效文獻中的信息和數據。錄入實驗動物品系、性別、體質量，造模方法、造模時間、檢測方法、檢測指標等信息，對CFS模型動物及相關測試指標進行分析，所有圖形采用GraphPad Prism 8.3軟件制作。

1.3? 統計學處理

通過統計各種數據相關的文獻數量并計算所占總文獻百分比，由Graphpad Prism 8.3軟件制圖。

2? 結? 果

2.1? CFS模型動物品種、品系、性別、體質量的選擇

2.1.1? 動物品種品系選擇

CFS模型在鼠種類的選擇上主要是大鼠（87.39%），大鼠的使用品系主要是SD大鼠（占80.41%），少部分使用Wister大鼠（占19.59%）。少部分研究選用了小鼠（占12.61%），小鼠的使用品系主要是昆明小鼠，3篇研究選用了美國癌癥研究所（ICR）小鼠，2篇研究選用了BALB/c小鼠。詳見圖1。

2.1.2? 雌雄選擇

在動物性別的選擇上，80項（72.07%）實驗研究選擇了雄性動物，16項（14.41%）實驗研究對性別選擇沒有要求，12項（10.81%）實驗研究選擇雌性動物進行實驗，3項（2.70%）實驗研究雌雄不限。

2.1.3? 體質量選擇

在動物的體質量選擇方面，大部分實驗研究選擇（200±20）g體質量的大鼠，少部分選擇（170±10）g體質量的大鼠；小鼠的體質量主要選擇（20±2）g。

2.2? 模型造模方法的選擇

CFS動物模型的建立分為免疫模型和應激模型，免疫模型主要通過細菌誘導、聚肌胞（Poly l：C）誘導、腎上腺切除誘導，細菌誘導致病機制并未證實，且時間、劑量等各種因素對實驗產生的影響難以控制，模型可復制性一般，穩定性難以控制，不能成為目前主流造模方法；Poly l：C誘導不同實驗動物的實驗結果存在差異，所以模型尚且有爭議；腎上腺切除方法造模缺乏臨床病例參考，存在一定局限性［5］。目前沒有文獻選擇免疫模型。

而應激模型主要是以物理方法造模為主，分為生理疲勞、心理疲勞和生理心理復合造模3種方法。應激造模方法可重復性高，操作簡單，且造模過程與CFS疾病的形成過程非常相似，能很大程度上模擬CFS的形成，目前收集的文獻中用到的都是應激造模方法。應激模型中生理疲勞造模方法有游泳法和跑臺法，有10篇文獻選擇僅用游泳法造模，所有文獻均未采用跑臺法造模。心理疲勞造模方式有夾尾刺激法、慢性束縛法、懸吊法、電刺激法、睡眠剝奪法、腎上腺皮質激素應用-停藥法、醋酸氫化可的松注射液肌內注射法。文獻分析中只有1篇文獻采用慢性束縛的方法造模。

應激模型中最常用且有效的是生理和心理疲勞復合造模方法，納入的111篇文獻中100篇文獻采用復合應激刺激造模方法，其中力竭游泳和慢性束縛復合的方法最為常用，為24篇（24%）；其次是力竭游泳＋剝奪睡眠，為12篇（12%）；游泳＋束縛＋夾尾復合的方法也有所使用，為10篇（10%）。詳見表1。研究顯示，大部分研究中通常采用力竭游泳來作為主要造模方法，再選擇1～3種刺激方法來建立CFS模型。但要注意應同時心理和生理雙重刺激，而非簡單的多種方法聯合［5］。

2.3? 造模天數選擇

造模時長的選擇會很大程度上影響模型的成功，通過文獻發現，造模的時間為6～49 d，其中大部分以周為標準，使用最多的是2周，為30篇（27.03%），其次為3周［20篇（18.02%）］、4周［13篇（11.71%）］。詳見圖2。分析文獻發現，造模時間過短，可能會出現模型建立不成功或模型只有部分成功的情況，對后續實驗和檢測產生很大影響；造模時間過長，可能會造成實驗資源浪費、實驗人員時間浪費。通過對數據的總結，CFS模型的建立時間一般選擇2～3周。

2.4? 模型檢測指標

判斷CFS模型建立是否成功，可以通過觀察動物的行為學、臟器指數、組織形態學、分子生物、生化指標等變化。也可以探究模型動物具體變化的形態、器官、組織、分子等方面，為治療提供思路和途徑。

2.4.1? 狀態觀察

通過文獻得出，CFS模型動物體質量、食水消耗明顯減少，毛發無光，糞便不成形且稀［6］，食欲減退、萎靡嗜睡和易激怒［7］，毛發脫落并發黃、背部皮膚松弛、大便變干或變稀、精神不振、活動減少以及食欲下降［8］。

2.4.2? 行為學

通過文獻發現，有72篇文獻運用行為學檢測，占64.86%。CFS是以疲勞為主要癥狀，適合各種對運動能力、抑郁狀態、探索能力的行為學檢測。經統計，使用最多的是力竭游泳實驗（43次）、曠場實驗（42次）和懸尾實驗（31次）。詳見圖3。CFS動物力竭游泳時間比空白組明顯減少［7］；曠場實驗直立次數、水平穿格次數［9］、中央路程［7］比空白組也明顯減少；懸尾實驗掙扎次數、完全不動時間［9］比空白組也明顯減少。Morris水迷宮實驗也有使用，但是針對的是模型動物的認知能力檢驗，CFS會導致認知能力下降，Morris水迷宮實驗模型動物比空白對照組動物穿越原水上平臺次數明顯減少，潛伏期明顯延長［10］。行為學檢測一般是2種、3種方法聯合使用，最常用的是力竭游泳實驗和曠場實驗聯用（11次），其次是力竭游泳實驗、曠場實驗、懸尾實驗聯用（9次），力竭游泳實驗、懸尾實驗聯用也有使用（6次）。如果實驗條件允許，力竭游泳實驗、曠場實驗、懸尾實驗3種行為學檢測聯合使用，實驗的準確性、可信度會更高。若檢測認知能力是否變化，可加用Morris水迷宮實驗。

2.4.3? 臟器指數

基于文獻數據，CFS模型對臟器指數的檢測有脾臟指數（8次）、胸腺指數（4次）、下丘腦（1次）、垂體（1次）、腎上腺（1次）臟器指數。CFS模型組脾臟指數明顯降低［11］。CFS模型組胸腺指數低于正常組（P＜0.05）［12］。CFS模型組下丘腦、垂體、腎上腺臟器指數高于正常組［13］。

2.4.4? 組織形態學

組織形態的改變通常選用蘇木精-伊紅（HE）染色法來觀察。觀察CFS模型動物造模后海馬組織形態學變化，模型組海馬區神經細胞呈現不整齊排列，細胞失去正常形態，胞質染色不整齊，胞核固縮，炎性細胞和凋亡小體數目增加［10］。觀察造模后海馬神經元組織形態學變化，模型組海馬神經元呈現不整齊排列，細胞間隙擴大明顯，神經元部分壞死，神經元核結構不清晰數目增多，核仁模糊，胞質濃縮染色加深，尼氏體消失，神經纖維互相纏繞［14］。觀察海馬組織CA1區、CA3區、DG區細胞形態，發現海馬CA1區細胞形態結構損傷不明顯；CA3區、DG區大多數細胞明顯受損，胞核固縮、細胞染色深且形狀不均勻，看不到細胞膜、細胞核等細胞基本結構［15］。觀察下丘腦組織形態學變化，下丘腦區神經細胞呈不整齊排列，細胞失去正常形態，胞質胞核染色模糊；膠質細胞數目稍增多，凋亡小體和炎癥細胞數目增加，神經纖維結構松散［16］。觀察結腸形態學，CFS模型大鼠結腸結構失常，黏膜層水腫，炎癥細胞增多；杯狀細胞萎縮，排列松散混亂；黏膜下層及肌層可見炎癥細胞增多［17］。觀察股四頭肌組織形態學變化，模型組較空白組細胞間隙變小，部分肌纖維胞質染色不均勻，胞核縮小，部分可見炎癥細胞增多［9］。觀察脾臟組織形態學變化，模型組脾臟組織紅髓、白髓縮小，所占比例減少。脾小梁數目縮減，體積縮小，排列混亂。中央動脈玻璃樣變，管壁加厚變硬［18］。

除了HE染色法，也有文獻直接在透射電鏡下觀察，模型組大鼠海馬神經元胞體縮小，細胞膜出現褶皺，細胞核形狀改變，核異染色質變多，部分核膜破裂，核周間隙變大，部分細胞膜內陷，細胞質空亮區增多［19］。

2.4.5? 分子生物、生化指標

檢測CFS模型動物的一系列分子生物、生化變化，最主要的檢測方法是免疫熒光法（immuno-fluorescent staining，IF）、蛋白免疫印跡法（Western Blot，WB）、實時熒光定量聚合酶鏈式反應法（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、酶聯免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）等。文獻表明，炎癥細胞因子、激素、神經遞質、氧化應激標志物、基因及蛋白通路的檢測最為常見。炎性細胞因子生物學活性明顯，有助于協調機體對感染的反應，炎性細胞因子可以反映機體受各種外界刺激的程度；激素能夠調整機體生理活動，能促進或減慢體內已有的代謝，激素起著信使作用，也能反映機體的各種變化；神經遞質是一種化學信使，在神經元和整個身體的靶細胞之間攜帶、促進和平衡信號，但也可能受到疾病、藥物甚至其他化學信使的影響，也可以作為一種反映疾病的指標。其他如轉化生長因子、免疫球蛋白、細胞活性、疲勞指標、氨基酸等檢測也有使用，詳見表2。

2.5? CFS模型在針灸研究中的應用

目前CFS的病因和機制尚未研究透徹，沒有治療的特定藥和高效藥，導致藥物的治療效果不明顯。而中醫針灸療法對其治療效果明顯，本研究收集了近5年來CFS模型在針灸研究中的應用情況。

2.5.1? CFS模型在針刺研究中的應用

針刺可以改善CFS模型動物的認知能力。馮楚文等［10］采用強迫負重游泳和慢性應激刺激建立CFS模型，模型建立后電針百會、情感Ⅰ區、感覺區（雙側）15 d，發現電針治療組Morris水迷宮穿越原平臺次數增加，海馬神經細胞形態改善，核因子κB（NF-κB）蛋白表達下調，CFS模型大鼠疲勞狀態緩解，學習記憶力、認知功能得到恢復。劉長征等［14］建立CFS模型的方法是懸吊、力竭游泳聯合，并針刺相關穴位12 d，發現海馬區神經元組織受損得到明顯改善，跳臺試驗、Morris水迷宮實驗結果和組織形態學觀察結果顯示，針刺能改善CFS的癥狀尤其是認知功能。水玲等［20-21］采用負重力竭游泳法建立模型，并用蒙醫溫針針刺頂會穴、心穴，溫針組海馬IL-1β、IL-6、TNF-α及iNOS含量明顯降低，海馬Caspase-3蛋白表達明顯降低，提示溫針灸能夠減少誘導細胞凋亡，進而來改善CFS認知功能障礙。

針刺能夠對CFS整體調節。謝亞娜等［22］采用強迫游泳、慢性束縛和飲食控制建立模型，并同時電針足三里、合谷、太沖穴位21 d，發現治療組高架十字迷宮實驗結果優于模型組，血清TNF-α、脂多糖含量低于模型組，但腸道菌群變化相比模型組改變不明顯。得出電針治療CFS可能與下調血清TNF-α、脂多糖含量，抑制炎癥反應有關，尚不能認為與調節腸道菌群門水平豐度相關。楊燕等［23］采用強迫游泳和慢性復合應激刺激方式建立模型，電針大鼠百會、寧神、雙側感覺區14 d，發現血清IL-10、TNF-α明顯降低，IFN-γ明顯升高，說明針刺對CFS癥狀有一定的改善和整體調節作用。楊添淞等［24］采用力竭游泳和慢性復合應激刺激建立模型，模型成功后電針大鼠百會和頭部感覺區15 d，發現電針后大鼠相關腦區NF-κB p65、COX-2細胞表達比模型組明顯減少，得出電針可以通過改善CFS大鼠炎性反應來緩解疲勞癥狀。錢桂鳳等［25］采用慢性束縛和強制冷水游泳建立模型，火針雙側膏肓穴7 d，血清SOD和GSH-Px明顯升高，血清MDA明顯降低。發現火針可以通過增強模型大鼠抗氧化能力來緩解疲勞癥狀。周鵬等［26-27］采用慢性復合應激法建立模型，電針心俞、肺俞、脾俞、肝俞、腎俞20 d，治療后血清ACTH、CORT明顯降低，下丘腦CRH mRNA明顯降低，血清IL-10明顯降低。說明電針背俞穴可以通過增強免疫功能來增加機體抗疲勞能力，促進機體恢復。董佳梓等［28］強迫負重游泳、慢性束縛和睡眠剝奪聯合法建立CFS模型，電針足三里10 d，結果顯示，電針能夠調節線粒體氧化應激反應，通過使機體能量代謝恢復正常來治療CFS。王德龍等［29］采用慢性復合應激法建立模型，并電針額區、頂區和百會穴15 d，發現電針組海馬和下丘腦中TGF-β1水平明顯低于模型組。說明針刺可以改善CFS。

2.5.2? CFS模型在艾灸研究中的應用

李超然等［17］采用跑臺、束縛、睡眠干擾、擁擠的復合應激方法建立模型，A組溫和灸神闕、關元35 d，B組溫和灸雙側足三里35 d，結腸組織ZO-1和Occludin基因表達量在兩個治療組干預后都明顯升高。說明艾灸可能是通過修復損傷的腸黏膜屏障，抑制炎癥反應來保護神經。劉長征等［30］采用懸吊、力竭游泳聯合建立模型，并施灸神闕穴15 d，發現治療能明顯提高力竭游泳時間，明顯降低BUN、BLA，改善模型大鼠運動能力和疲勞指標。徐小珊等［31］采用慢性束縛和力竭游泳交替進行21 d造模，造模成功后對足三里等穴位隔逍遙散藥餅灸10 d，發現治療明顯提高大鼠曠場實驗跨格數和站立次數、懸尾實驗掙扎次數，縮短懸尾實驗靜止不動時間，降低血清BLA、CXC趨化因子配體9（CXCL9）及β-EP含量，升高股四頭肌組織中p-AMPK、PGC-1α表達，改善疲勞癥狀，恢復精神體力。

3? 小? 結

CFS病因病機難以闡明，除了主癥疲勞外，還伴有記憶力降低、注意力減退、焦慮、疼痛、酸痛、體質量下降等癥狀，研究者們根據CFS的癥狀和表現建立CFS動物模型，本研究總結了CFS模型的特點，包括動物種類、品系、性別、體質量，造模方法、模型檢測指標等，為以后的CFS研究者提供思路和參考。1）CFS模型最常用品系的是SD大鼠，最常用的性別是雄性（沒有性別方面的對比或者針對雌性的研究）。2）造模方法方面最好選擇復合因素造模，采用力竭游泳來作為主要的造模方法，再選擇1～3種刺激方法來建立CFS模型，比如慢性束縛、睡眠剝奪、懸吊等，這樣可以更好的模擬生理和心理因素。造模周期常選2～3周，既不會造模不完全成功，也不會浪費資源和時間。3）對CFS模型的檢測主要是采用行為學方法，合理的方法是力竭游泳實驗、曠場實驗、懸尾實驗3種行為學檢測聯合使用，模型成功的檢測會更準確。也可采用臟器指數、組織形態學、分子指標來檢測。

綜上所述，通過統計分析CFS模型的動物品種、品系、性別、體質量、造模方式、造模時間、行為學檢測方法、分子生物生化檢測方法和近5年CFS模型在針灸方面研究，以期為CFS模型動物實驗研究和針灸方面研究提供模型方案參考。

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（收稿日期：2023-04-11）

（本文編輯郭懷印）