高海拔地區H型高血壓患者血管內皮功能與氧化應激的研究進展

張檸 樊世明

【摘要】 高海拔地區低壓、低氧環境致人體內代謝水平發生一系列變化，其特殊環境使體內氧化應激水平、同型半胱氨酸水平升高，從而損傷血管內皮細胞，高同型半胱氨酸血癥會加劇氧化應激，進一步加重對血管內皮的損傷，加速高血壓的發生、發展。在傳統降壓藥治療的基礎上聯合使用抗氧化藥物可為高海拔地區H型高血壓的治療提供新方向。本文主要就高海拔地區H型高血壓患者血管內皮功能與氧化應激的關系進行綜述，探索其發病機制及可能的治療方法。

【關鍵詞】 高血壓；H型高血壓；高同型半胱氨酸血癥；血管內皮細胞

【中圖分類號】 R 544.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0040

Research Progress on Vascular Endothelial Function and Oxidative Stress in Patients with H-type Hypertension at High Altitudes

ZHANG Ning1，FAN Shiming2*

1.Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China

2.Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810000，China

*Corresponding author：FAN Shiming，Chief physician/Professor；E-mail：13639786140@163.com

【Abstract】 The low-pressure and low-oxygen environment at high altitude causes a series of changes in the metabolic level in the human body. The high altitude environment increases the level of oxidative stress and homocysteine in the body，which damages vascular endothelial cells. Hyperhomocysteinemia exacerbates oxidative stress，further aggravates the damage to the vascular endothelium，and accelerates the occurrence and development of hypertension. The combination of antioxidant drugs on the basis of traditional antihypertensive drug treatment provides a new direction for the treatment of H-type hypertension in high-altitude areas. This article reviews the relationship between vascular endothelial function and oxidative stress in patients with H-type hypertension in high-altitude areas，and explores its pathogenesis and possible treatments.

【Key words】 Hypertension；H-type hypertension；Hyperhomocysteinemia；Vascular endothelial cells

高血壓是導致心血管疾病發生發展的主要危險因素之一，通常與其他心血管疾病危險因素（如糖尿病、血脂異常、吸煙等）并存［1］。目前高血壓發病機制仍不明確，研究表明，高血壓與血管內皮功能障礙（endothelial dysfunction，ED）、血管內皮高反應性及血管內皮重構有關［2］。在高海拔地區（海拔2 500～4 500 m），心血管系統因急性或慢性缺氧而發生血流動力學改變、血管活性異常調節［3］，其世居人群體內氧化應激及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平也會升高，高Hcy（high homocysteine，HHcy）血癥與氧化應激均會對血管內皮造成損傷，進一步加重H型高血壓的發生、發展。探索高海拔地區H型高血壓的發病機制及其與Hcy、氧化應激的關系可為治療提供新思路。

1 血管內皮功能

1.1 血管內皮功能與氧化應激

血管內皮細胞（endothelial cells，EC）具有保護機體免受有害物質損傷、整合物理和神經體液信號、產生血管舒張/收縮物質調節血管張力等重要生理功能［4］。氧化應激是指機體中氧自由基產生過多而清除能力降低，導致氧自由基大量蓄積引起的氧化損傷過程［5］。氧化應激是血管微損傷的一個重要病理生理進程［6］，可通過抑制內皮一氧化氮合酶（endothelial nitric nitric synthase，eNOS）的活性［8］，降低血管中一氧化氮（nitric oxide，NO）的水平，損害血管內皮舒張功能，影響血管緊張度，導致血管重構及ED。ED的特征是血管舒張和收縮不平衡、血漿中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎癥因子升高，以及NO生物利用度降低［7］，諸多因素最終導致血壓升高。

1.2 血管內皮功能與Hcy

2020年發布的《高同型半胱氨酸血癥診療專家共識》［9］將血清Hcy≥10 μmol/L定義為HHcy血癥，國外標準未統一，臨床研究多采用10 μmol/L或15 μmol/L區分HHcy血癥與非HHcy血癥。HHcy是血管內皮損傷的重要危險因素［10］，可以通過干擾NO形成、減少EC保護性信號分子硫化氫（H2S）的產生、增加ROS濃度增強氧化應激水平等機制對血管內皮產生一系列損傷，進一步導致ED［11］。

2 H型高血壓與氧化應激、血管內皮功能

2.1 H型高血壓與血管內皮功能

Hcy的前體物質S-腺苷Hcy可以激活核因子κb并導致血管內皮損傷標志物血管細胞黏附分子1（VCAM-1）、細胞間黏附分子1（ICAM-1）等的表達。一項關于南非H型高血壓患者Hcy與血管功能關系的研究顯示，隨著Hcy四分位數的上升，受試者血管內皮受損程度在不斷加深，其血壓與體內ICAM-1水平也在不斷升高［12］。ED在高血壓的發病機制中起著重要作用，慢性高血壓患者的ED與壓力誘導的直接損傷及氧化應激水平增加有關［13］。

2.2 H型高血壓與氧化應激

2016年發布的《H型高血壓診斷與治療專家共識》［14］將H型高血壓定義為伴Hcy升高（血Hcy≥10 μmol/L）

的高血壓。Hcy與ICAM-1、收縮壓升高呈正相關且獨立相關［12］。在H型高血壓的發病過程中，腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensinsystem，RAS）激活及HHcy血癥會增加ROS的產生、加劇氧化應激過程［15］，一方面ROS可通過抑制NO活性損傷血管舒張功能，另一方面血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）會激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOXs）和線粒體產生超氧陰離子，損傷血管內皮細胞，導致血管內皮舒張功能障礙和血壓升高［16］。研究表明，H型高血壓患者體內的氧化應激水平高于非H型高血壓患者，Hcy水平和氧化/抗氧化參數之間存在較強相關性［17］。Hcy可通過上調NOXs的表達和鈣信號轉導的激活產生超氧化物和過氧亞硝酸鹽，增加氧化應激水平；也可直接與蛋白質結合，從而改變蛋白質功能并影響細胞內氧化還原狀態［18］。

3 高海拔與血管內皮功能、氧化應激及H型高血壓

3.1 高海拔與血管內皮功能

高海拔環境一方面會通過激活缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）通路產生ROS、炎癥標志物（血漿前列腺素、白三烯）［19］等途徑損害血管內皮細胞；另一方面可促進內皮素1（endothelin 1，ET-1）、血栓素A2的合成與釋放，損害血管舒張功能［20］，造成ED。FAYAZI等［21］比較21名健康受試者暴露于3 550 m高海拔環境前后體內血管反應性和內皮功能的生物標志物發現，非急性高山病易感組受試者體內ET-1水平在暴露于高海拔1 h和24 h時分別增加了22%（P=0.006）和38%（P=0.000 1），這表明高海拔缺氧環境會加劇血管內皮功能損傷。

3.2 高海拔與氧化應激

高海拔地區低氧分壓缺氧環境會導致體內產生大量自由基，升高氧化水平、降低抗氧化能力［22］，破壞體內氧化-抗氧化平衡。隨著海拔高度增加、大氣壓降低，人體內細胞和組織不斷降低的氧分壓會增強線粒體、黃嘌呤氧化還原酶、細胞色素P450依賴的微粒體電子傳遞系統產生ROS，ROS的水平、氧化應激的嚴重程度會隨海拔的升高而增加［23］。為了確保高海拔地區人群血液的氧飽和度，高原居民體內應激性的缺氧誘導因子通路激活會增加促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的轉錄，適應性地增加血液中的紅細胞、血紅蛋白含量［24］，紅細胞通過清除、結合和代謝NO及其代謝物，降低NO的生物利用度，可致血管收縮；血紅蛋白通過自氧化產生ROS損傷EC［25］。SOLIMAN等［26］比較了海拔2 600 m與正常海拔地區大鼠體內氧化應激標志物，結果顯示，與正常海拔組相比，高海拔組的氧化物丙二醛水平顯著升高，血清抗氧化物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽和NO水平顯著降低。同樣的，JOCHMANS-LEMOINE等［27］對不同海拔高度下實驗鼠體內線粒體抗氧化活性物進行比較，在高海拔暴露期間大鼠體內谷胱甘肽過氧化物酶、細胞色素c氧化酶和SOD等抗氧化物的活性降低。

3.3 高海拔與Hcy

高海拔地區HHcy血癥［28］及高血壓［29］患病率要高于低海拔地區。一方面，高海拔地區以高蛋白、高熱量、高脂肪飲食為主，綠葉蔬菜攝入相對較少，葉酸及維生素攝入量相對不足，導致Hcy無法正常分解為半胱氨酸，致使Hcy在體內蓄積［28］；此外，Hcy在體內通過（葉酸或甜菜堿通路）再甲基化、轉硫兩條途徑進行代謝，這其中涉及多個關鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、甲硫氨酸合酶還原酶（methioninesynthaser，MTRR）等，這些關鍵酶基因突變致酶活性下降均會導致HHcy血癥。研究表明，高海拔環境下MTHFR C677T位點的TT型等位基因頻率要高于低海拔地區，MTHFR C677T基因多態性中TT突變會降低MTHFR活性，影響Hcy代謝，升高人體內Hcy水平［30-32］。一項不同海拔城市冠心病患者體內Hcy水平的對比試驗顯示，健康對照組中高海拔城市居民體內Hcy水平要高于低海拔城市［33］。

3.4 高海拔與高血壓

高海拔環境會通過增強交感神經系統、RAS活性、增加HIF濃度以及EPO的分泌而促進ET-1分泌，促進血管平滑肌細胞增生、體內紅細胞增多及降低EC對血管擴張劑的反應性等機制升高血壓［34］。Hcy可活化精氨酸Ⅱ，精氨酸活性的上調可導致高血壓患者血管舒張功能減弱［35］，而高海拔地區增高的Hcy水平會進一步加劇高血壓的發生、發展。SUN等［36］對西藏地區高血壓患者Hcy與血壓的關系研究發現，總Hcy平均增加

1 lnHcy（總Hcy水平的對數轉換），收縮壓會增加

3.78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P=0.011），舒張壓會增加3.02 mmHg（P=0.003），表明Hcy與血壓水平存在相關性。一項關于西藏不同海拔與高血壓患病率的橫斷面研究表明，隨著海拔的升高，高血壓的患病率也不斷升高，海拔每升高100 m，高血壓患病率增加2％［37］。索朗德吉等［38］比較西藏地區不同人群H型高血壓患病率發現，海拔3 000～4 000 m地區H型高血壓患病率（40.4％）要高于海拔2 000～3 000 m（36.3％）。

高海拔地區升高的Hcy水平及氧化應激水平會損傷血管內皮功能，同時激活的RAS也會通過EC增生、降低血管內皮對血管擴張劑的反應性導致血管內皮舒張功能降低，進一步加劇高血壓的發生、發展。但目前并無大量試驗證明海拔與H型高血壓患病率的直接關系，高海拔地區H型高血壓患病率受性別、年齡、種族、海拔高度等多因素影響，仍需要大量臨床試驗來探索。

4 高海拔地區H型高血壓的治療

目前對于高海拔地區H型高血壓的治療仍處于不斷探索階段。臨床上除常規使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）等藥物降壓治療外，還包括口服維生素B6、甲鈷胺和葉酸促進Hcy排泄。

4.1 降Hcy治療

一項關于降Hcy治療與腦卒中預后影響的研究表明，大劑量葉酸、甲鈷胺和維生素B6可降低患者的氧化應激、改善其血管內皮功能［39］。但過量攝入葉酸會導致循環中未代謝葉酸水平升高，CHEN等［40］進行的隨機對照試驗表明攝入葉酸0.8 mg/d是降低Hcy的最佳劑量，可最大限度地減少未代謝葉酸的積累及不良反應。同時可對患者進行Hcy代謝相關酶基因檢測，針對不同基因型進行個體化治療。此外，H2S可以通過S-硫化提高MTHFR的生物活性促進Hcy的排泄，這可能為治療HHcy提供一種新的方法［41］。

將HHcy患者Hcy水平降至50 μmol/L以下對于降低心血管事件的風險至關重要［42］，然而，雖然HHcy水平與心血管疾病的風險增加有關，但研究表明降低Hcy并不會導致心血管疾病的減少［43］。近年來有研究顯示HHcy可通過釋放高遷移率族蛋白B1（HMGB-1，存在于真核細胞核內的非組蛋白染色體結合蛋白）損害血管功能，甘草酸可抑制HMGB-1進而改善ED［44］。KONG等［45］發現吡非尼酮可通過抑制HHcy誘導的內皮損傷過程中的炎癥和氧化應激反應，在一定程度上緩解內膜增生，改善血管內皮舒張功能。DE LUCA等［46］對HHcy血癥患者補充30 d葉酸后發現，受試者血管內皮擴張功能得到改善。降Hcy治療可以改善血管內皮功能，改善Hcy導致的病理生理發展進程可能是治療心血管疾病的潛在途徑。

4.2 抗氧化應激治療

高海拔引起的血壓升高與氧化應激水平有關，抗氧化應激為高原高血壓的治療提供了新方向。研究表明，在合理使用降壓藥的同時，外源性添加抗氧化應激藥物可保護內皮細胞功能，松弛血管平滑?。?7］。傳統ACEI/ARB類藥物不僅可以抑制NOXs活性、提高SOD活性，還可以防止eNOS解偶聯并增強NO活性［48］。B細胞淋巴瘤6蛋白（B-cell lymphoma 6 protein，BCL6）可通過抑制Ang Ⅱ誘導的血管平滑肌細胞增殖、減輕氧化應激損傷及微血管重塑來降低血壓［49］。鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）是一種由AngⅡ激活的神經元內信號轉導蛋白［50］，過表達SOD可減弱AngⅡ誘導的CaMKⅡ激活；將BCL6、NOXs、CaMKⅡ作為新的治療靶點有助于高海拔地區高血壓的治療。

高海拔削弱了機體內酶促和非酶促的抗氧化系統，增加了抗氧化維生素的攝取有利于減少高海拔誘導的氧化損傷。STONE等［51］進行的一項維生素C對改善高海拔地區人體的內皮依賴性血管舒張功能的試驗顯示，將受試者從海拔344 m移動到高海拔4 300 m后，受試者前臂對乙酰膽堿的總血流反應降低了30％，在乙酰膽堿與抗氧化維生素C的共同輸注后其前臂總血流量可恢復20％。高血壓動物實驗模型顯示抗氧化劑有一定療效，但大多數臨床試驗并未顯示抗氧化劑對高血壓有明顯治療作用［52］。因此，抗氧化應激對高血壓的治療效果仍需進一步探索。

綜上所述，高海拔特殊低氧環境會增強居民體內氧化應激及Hcy水平，升高的Hcy水平進一步加劇體內氧化應激水平，同時HHcy血癥及增強的氧化應激水平均會加劇血管內皮損傷、影響血管內皮舒張功能進而導致高血壓。改善Hcy所致損傷及抗氧化應激治療給高海拔地區H型高血壓治理提供了新方向，但抗氧化應激治療仍需進一步探索。

作者貢獻：張檸負責收集資料與文章撰寫；樊世明負責文章審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：樊世明，主任醫師/教授；E-mail：13639786140@163.com

引用本文：張檸，樊世明. 高海拔地區H型高血壓患者血管內皮功能與氧化應激的研究進展［J］. 中國全科醫學，2024，27（27）：3435-3439. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0040.? ［www.chinagp.net］

ZHANG N，FAN S M. Research progress on vascular endothelial function and oxidative stress in patients with H-type hypertension at high altitudes［J］. Chinese General Practice，2024，27（27）：3435-3439.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.