中醫(yī)藥治療膿毒癥性急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)分析與思考

謝麗瑩 麥彤 周耿標(biāo) 賴芳 韓云

【摘要】 背景 中醫(yī)藥治療膿毒癥性急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的療效確切，但大多數(shù)已發(fā)表的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中缺乏標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)，造成同類研究結(jié)果難以合并、對(duì)比，無(wú)法產(chǎn)生高質(zhì)量的循證證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。目的 分析2017—2022年中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的使用情況。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)膿毒癥性ALI或ARDS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中干預(yù)組措施為中醫(yī)藥聯(lián)合其他藥物或常規(guī)治療方案，對(duì)照組不做限制。采用Cochrane研發(fā)的ROB.2工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并總結(jié)結(jié)局指標(biāo)分類情況。結(jié)果 經(jīng)篩選后納入39篇文獻(xiàn)，其中文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)1篇（2.56%），高風(fēng)險(xiǎn)3篇（7.69%），可能存在風(fēng)險(xiǎn)35篇（89.74%）。5篇（12.82%）文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)報(bào)告質(zhì)量評(píng)分≥5分，為結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完整。共報(bào)告106種結(jié)局指標(biāo)，累計(jì)使用443次，包括理化檢測(cè)（55種，51.89%）、中醫(yī)癥狀/證候（2種，1.89%）、癥狀/體征（13種，12.26%）、遠(yuǎn)期預(yù)后（19種，17.92%）、生活質(zhì)量（7種，6.60%）、安全性事件（8種，7.55%）和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估（2種，1.89%）。使用率>50%的結(jié)局指標(biāo)有4個(gè)，分別是氧合指數(shù)（82.05%）、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（58.97%）、機(jī)械通氣時(shí)間（51.28%）和白介素6（51.28%）。21篇文獻(xiàn)使用有效率和/或中醫(yī)證候療效的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，包括總有效率12次，中醫(yī)證候積分8次和中醫(yī)癥狀療效6次。由于各結(jié)局指標(biāo)差異較大，對(duì)106種指標(biāo)進(jìn)行合并和依次歸類，最終總結(jié)出3個(gè)大類，分別為：整體評(píng)價(jià)指標(biāo)（36種，33.96%）、共性指標(biāo)（36種，33.96%）及不同關(guān)注重點(diǎn)指標(biāo)（34種，32.08%）。結(jié)論 目前中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的選擇尚不規(guī)范，主要表現(xiàn)為主次結(jié)局指標(biāo)區(qū)分不明確、復(fù)合結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、輕視終點(diǎn)指標(biāo)、缺少隨訪數(shù)據(jù)和中醫(yī)特色指標(biāo)等。未來(lái)應(yīng)構(gòu)建膿毒癥性ALI/ARDS的中醫(yī)藥核心結(jié)局指標(biāo)集，推動(dòng)中醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥；急性肺損傷；呼吸窘迫綜合征；中醫(yī)藥療法；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；結(jié)局指標(biāo)；核心結(jié)局指標(biāo)集

【中圖分類號(hào)】 R 631 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0155

Analysis and Reflection on the Outcome Indicators in Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine for Sepsis-induced Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome

XIE Liying1，MAI Tong1，ZHOU Gengbiao2，LAI Fang2，3，4，HAN Yun2，4，5*

1.The Second Clinical Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

2.ICU，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

3.Guangdong Provincial Key Laboratory of Chinese Medicine for Prevention and Treatment of Refractory Chronic Diseases，Guangzhou 510030，China

4.Chao Enxiang Famous Chinese Medicine Expert Inheritance Studio，Guangzhou 510145，China

5.Guangdong Provincial Key Laboratory of Research on Emergency in TCM，Guangzhou 510030，China

*Corresponding author：HAN Yun，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：hy660960@126.com

【Abstract】 Background Traditional Chinese medicine（TCM） is effective in the treatment of sepsis-induced acute lung injury（ALI）/acute respiratory distress syndrome（ARDS）. However，the lack of standard and uniform outcome indicators in the design of most published clinical trials makes it difficult to combine and compare the results of similar studies，causing the impossibility of generating high-quality evidence to guide clinical decision-making. Objective To analyze the use of outcome indicators in randomized controlled trials on TCM for sepsis-induced ALI/ARDS from 2017 to 2022. Methods CNKI，Wanfang Data，SinoMed，PubMed，Embase，Web of Science and Cochrane Library were searched for RCTs on sepsis-induced ALI/ARDS，with the intervention group treated with TCM combined with other drugs or conventional treatment，and no restrictions in the control group. The ROB.2 tool of the Cochrane Review Group was used to assess the quality of literature and the classification of outcome indicators was summarized. Results 39 papers were included after screening，including 1（2.56%） with low risk of bias，3 （7.69%） with high risk of bias and 35（89.74%） with concerns of bias. The outcome indicators in 5 RCTs were reported with a quality score of ≥5，indicating the complete reporting of outcome indicators. A total of 106 outcome indicators were reported and used for 443 times，including physicochemical testing outcome （55 types，51.89%），TCM syndrome/sign outcome（2 types，1.89%），symptom and syndrome outcome（13 types，12.26%），long-term prognosis outcome（19 types，17.92%），quality of life outcome（7 types，6.60%），safety event outcome（8 types，7.55%） and economic evaluation outcome（2 types，1.89%）. There were four outcome indicators with utilization rate>50%，including oxygenation index（82.05%），Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System（58.97%），mechanical ventilation duration（51.28%） and interleukin-6（51.28%）. The composite outcome indicators of effective rate or TCM syndrome efficacy were used in 21 papers，involving a total of 12 times of effective rate，TCM syndrome score of 8 times and TCM symptom efficacy of 6 times. The total 106 outcome indicators were summarized and categorized sequentially including overall evaluation indicators（36 types，33.96%），common indicators（36 types，33.96%） and different focus indicators（34 types，32.08%）. Conclusion At present，the selection of outcome indicators in RCTs on TCM for sepsis-induced ALI/ARDS is still nonstandard，mainly manifests in unclear differentiation between primary and secondary outcome indicators，trivialization of endpoint indicators，lack of follow-up data and characteristic indicators of TCM. A core outcome set of TCM outcome indicators for septic induced ALI/ARDS should be constructed to promote the high-quality development of TCM in the future.

【Key words】 Sepsis；Acute lung injury；Respiratory distress syndrome；Traditional Chinese medicine therapy；Randomized controlled trial；Outcome indicator；Core outcome set

急性肺損傷（ALI）是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）常見的急危重癥，其特征為嚴(yán)重肺水腫、肺血管充血而導(dǎo)致的難治性低氧血癥和呼吸困難［1］，重度ALI也被定義為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增300多萬(wàn)ARDS患者，其中約40%的病例由膿毒癥引起［3］。膿毒癥是導(dǎo)致ALI/ARDS的主要危險(xiǎn)因素，其重要原因?yàn)殡y以控制的炎性因子風(fēng)暴直接或間接損傷肺泡細(xì)胞［4］。目前，ALI/ARDS尚無(wú)特異性治療方法，主要的支持手段包括保護(hù)性肺通氣、限制性液體復(fù)蘇等，盡管支持治療能緩解患者的臨床癥狀，但其預(yù)后并沒(méi)有明顯改善，膿毒癥性ALI/ARDS的病死率仍然高達(dá)46.1%［5］。

中醫(yī)藥預(yù)防和治療感染性疾病有著悠久的歷史與豐富的經(jīng)驗(yàn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“肺病者，喘息鼻張”“五藏皆不堅(jiān)……喘息暴疾”，根據(jù)患者呼吸頻促、張口喘息的臨床表現(xiàn)，可歸屬“暴喘”“喘脫”的范疇。已有臨床實(shí)踐及研究證明，中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的療效確切，在降低炎性指標(biāo)、改善血管通透性等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)［6］。但大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中結(jié)局指標(biāo)的科學(xué)性和規(guī)范性存在問(wèn)題，造成同領(lǐng)域的研究結(jié)果難以進(jìn)行合并或比較，極大影響其實(shí)用價(jià)值［7］。此外，盡管中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)近期發(fā)布的《ARDS數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)字段集專家共識(shí)（2022年版）》［8］中規(guī)范化和推薦一些終點(diǎn)臨床結(jié)局指標(biāo)，但仍未形成統(tǒng)一的核心結(jié)局指標(biāo)集（COS），且沒(méi)有提出具有中醫(yī)藥特色的結(jié)局指標(biāo)，對(duì)中醫(yī)藥RCT的借鑒意義有限。因此，本研究對(duì)2017—2022年中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)情況進(jìn)行分析，構(gòu)建結(jié)局指標(biāo)域，以期為制定中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的COS提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確診斷為膿毒癥性ALI或ARDS；（2）研究類型為RCT；（3）干預(yù)組措施為中醫(yī)藥聯(lián)合其他藥物或常規(guī)治療方案，對(duì)照組不做限制；（4）語(yǔ)種限中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理研究、綜述、會(huì)議類文獻(xiàn)；（2）缺失重要數(shù)據(jù)或無(wú)法閱讀全文的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)文獻(xiàn)僅保留1篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括：膿毒癥、肺損傷、ARDS、急性呼吸窘迫、臨床試驗(yàn)、療效觀察等。以CNKI為例，采用專業(yè)檢索，檢索式為“SU=（膿毒癥+敗血癥） AND SU=（肺損傷+ARDS+呼吸窘迫） AND SU=（中藥+中醫(yī)+中成藥+湯+方+針+注射液）”。英文檢索詞包括：sepsis、septic、bloodstream infection、bloodborne infection、severe infection、systemic inflammatory response、SIRS、phlebitic septicemia、pyaemia、 pyemia、pyohemia、lung injury、respiratory distress、ALI、ARDS、respiratorydysfunction、traditional Chinese medicine、TCM。檢索時(shí)間為2017-01-01—2022-10-31。

1.4 文獻(xiàn)篩選

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)文獻(xiàn)的題目與摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，下載并閱讀全文后確定最終納入文獻(xiàn)。由2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、收錄資料，如遇分歧，咨詢第三方討論并解決。

1.5 資料提取

提取內(nèi)容包括：（1）基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份等；（2）基本內(nèi)容，包括樣本量、干預(yù)措施等；（3）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；（4）結(jié)局指標(biāo)具體內(nèi)容，并對(duì)表述相近的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范和合并。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Excel 2016建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)各類結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性分析，包括：（1）采用Cochrane工作組的ROB.2工具（2019修訂版）［9］從以下5個(gè)條目進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚、偏離既定干預(yù)措施的偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測(cè)量的偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，分別給予“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“可能存在風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)價(jià)；（2）參考COMET手冊(cè)［10］從6個(gè)條目登記結(jié)局指標(biāo)使用情況，包括是否明確說(shuō)明主要結(jié)局指標(biāo)、是否定義主要結(jié)局指標(biāo)、是否明確說(shuō)明次要結(jié)局指標(biāo)、是否定義次要結(jié)局指標(biāo)、是否闡述所選結(jié)局指標(biāo)的用途或使用方法和是否考慮増強(qiáng)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量或結(jié)局指標(biāo)的更新，每個(gè)條目得分為1分，總分為６分，≥5分為結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完整；（3）復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索7個(gè)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)初步獲得360篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入39篇RCT［11-49］（中文37篇［11-47］、英文2篇［48-49］）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

39篇RCT（ALI相關(guān)18篇［11-12，17，19，21-22，26，34-37，39-43，46，49］，ARDS相關(guān)21篇［13-16，18，20，23-25，27-33，38，44-45，47-48］）均是在中國(guó)開展的單中心試驗(yàn)，共納入3 162例患者，平均每篇RCT樣本量81.08（32～620）例。其中有24篇（61.54%）［13-19，21-24，26，28-31，33-36，38，40，48-49］的干預(yù)措施為口服中藥湯劑或顆粒劑，4篇（10.26%）［11-12，25，32］為中藥湯劑或顆粒劑保留灌腸，7篇（17.95%）［37，39，41，43-44，46-47］為中成藥注射液，中成藥、針刺聯(lián)合中藥各2篇［20，27，42，45］。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

通過(guò)Cochrane工作組研發(fā)的ROB.2工具（2019修訂版）對(duì)納入的37篇文獻(xiàn)分別從5個(gè)條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，2篇試驗(yàn)方案從隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚、偏離既定干預(yù)措施的偏倚2個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚條目中，有28篇［11-12，14-15，18，22-25，29-47］按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，4篇［20-21，48-49］采用信封法，3篇［16，19，28］采用計(jì)算機(jī)軟件隨機(jī)法，其余4篇［13，17，26-27］未闡述隨機(jī)分配方法評(píng)為可能存在風(fēng)險(xiǎn)；偏離既定干預(yù)措施的偏倚條目中，有7篇［14-15，19，21，25，48-49］對(duì)照組予安慰劑被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余32篇［11-13，16-18，20，22-24，26-47］未闡述盲法評(píng)為可能存在風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚條目中，有2篇［32，40］對(duì)照組數(shù)據(jù)缺失存在較大差異評(píng)為偏倚高風(fēng)險(xiǎn)，14篇［11-13，16-17，23，25，27-28，31，33，35，39，45］未對(duì)脫落數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明評(píng)為可能存在風(fēng)險(xiǎn)，其余21篇［14-15，18-22，24，26，29-30，34，36-38，41-44，46-47］為低風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局測(cè)量的偏倚條目中，僅有1篇［21］闡述了結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，余36篇［11-20，22-47］均評(píng)為可能存在風(fēng)險(xiǎn)；選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚條目中，有1篇［11］未列舉全部結(jié)局指標(biāo)評(píng)為偏倚高風(fēng)險(xiǎn)，其余36篇［12-47］均為可能存在風(fēng)險(xiǎn)。最終納入的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)1篇（2.56%）［21］，高風(fēng)險(xiǎn)3篇（7.69%）［11，32，40］，可能存在風(fēng)險(xiǎn)35篇（89.74%）［12-20，22-31，33-39，41-49］，結(jié)果見圖2。

2.4 結(jié)局指標(biāo)使用現(xiàn)狀

2.4.1 結(jié)局指標(biāo)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)：39篇RCT中僅有5篇（12.82%）［20-21，27，48-49］≥5分，評(píng)價(jià)為結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完整，其余報(bào)告質(zhì)量均較差。其中，納入文獻(xiàn)的單條目報(bào)告最多的是第5條：闡述所選結(jié)局指標(biāo)的用途或使用方法，共報(bào)告37次；單條目報(bào)告最少的是第6條：考慮增強(qiáng)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量或結(jié)局指標(biāo)的更新，該條目?jī)H報(bào)告1次，具體見表2。

2.4.2 治療期及隨訪測(cè)量時(shí)點(diǎn)：治療期測(cè)量時(shí)點(diǎn)的設(shè)置與RCT療程相關(guān)。所有納入文獻(xiàn)報(bào)告了治療期測(cè)量時(shí)點(diǎn)，累計(jì)報(bào)告60次，其中頻次最高的測(cè)量時(shí)點(diǎn)是治療后7 d（28次，46.67%），其次是治療后3 d（10次，16.67%）。只有17篇（43.59%）RCT報(bào)告了隨訪期測(cè)量時(shí)點(diǎn)，累計(jì)報(bào)告19次，以治療28 d后（14次，73.68%）隨訪最多見，具體見表3。

2.4.3 指標(biāo)分類情況：39篇RCT共報(bào)告106種結(jié)局指標(biāo)，累計(jì)使用443次。參考《中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范》［50］將納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)大致分成7類，包括理化檢測(cè)（55種，51.89%）、中醫(yī)癥狀/證候（2種，1.89%）、癥狀/體征（13種，12.26%）、遠(yuǎn)期預(yù)后（19種，17.92%）、生活質(zhì)量（7種，6.60%）、安全性事件（8種，7.55%）和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估（2種，1.89%）。

使用率>50%的結(jié)局指標(biāo)有4個(gè)，分別是氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間和白介素6（IL-6）。使用頻次排名前20位的結(jié)局指標(biāo)見表4。

2.4.4 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)：39篇RCT中有12篇（30.77%）［12，16-17，24，28，30，32，34，39，44，46，49］使用了總有效率復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，有6篇［16，28，30，34，39，46］以《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇［24］以《臨床診療指南：重癥醫(yī)學(xué)分冊(cè)》為判斷標(biāo)準(zhǔn)，余5篇［12，17，32，44，49］未報(bào)告總有效率的判斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)療效指標(biāo)方面，有6篇［19，22-23，26，34，36］使用了中醫(yī)證候積分，4篇［16，32，40，45］使用了中醫(yī)癥狀療效，2篇［25，42］同時(shí)使用中醫(yī)證候積分和中醫(yī)癥狀療效。其中，7篇［16，23，25，36，40，42，45］以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，2篇［34，40］以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，3篇［19，22，26］未具體報(bào)告中醫(yī)療效指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2.4.5 構(gòu)建指標(biāo)域：由于各結(jié)局指標(biāo)差異較大，本研究對(duì)106種指標(biāo)進(jìn)行合并和依次歸類，最終總結(jié)出3個(gè)大類，分別為：整體評(píng)價(jià)指標(biāo)（36種，33.96%）、共性指標(biāo)（36種，33.96%）及不同關(guān)注重點(diǎn)指標(biāo)（34種，32.08%），每個(gè)分類下又具體細(xì)分，形成中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的臨床研究結(jié)局指標(biāo)域，見圖3。整體評(píng)價(jià)指標(biāo)反映患者在疾病過(guò)程中的整體水平變化情況，包括預(yù)后、中醫(yī)指標(biāo)、經(jīng)濟(jì)學(xué)及安全性指標(biāo)。再根據(jù)ALI/ARDS疾病的特點(diǎn)和當(dāng)前領(lǐng)域研究方向，可分為共性指標(biāo)和不同關(guān)注重點(diǎn)指標(biāo)。共性指標(biāo)是所有研究者在臨床治療中普遍關(guān)注的指標(biāo)，包括全身炎癥水平和肺功能情況；不同關(guān)注重點(diǎn)指標(biāo)則是研究者根據(jù)其具體研究方向相應(yīng)選擇不同器官系統(tǒng)的功能指標(biāo)，如血流動(dòng)力學(xué)方面、免疫功能方面等。

3 討論

由于中醫(yī)藥發(fā)展的需求，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)體系已受到國(guó)家和社會(huì)的廣泛期待。本研究基于國(guó)內(nèi)外7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索近5年中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的臨床試驗(yàn)，對(duì)中醫(yī)藥RCT結(jié)局指標(biāo)使用現(xiàn)狀及存在問(wèn)題進(jìn)行梳理，探索性提出構(gòu)建符合中醫(yī)藥特色評(píng)價(jià)體系的一些思考及建議。

3.1 規(guī)范中醫(yī)藥RCT方法學(xué)設(shè)計(jì)方案

納入的39篇RCT均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能，尤其在盲法實(shí)施不清楚與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整方面較突出。盲法是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)盡可能實(shí)施盲法，以保證研究結(jié)果的真實(shí)性。數(shù)據(jù)缺失是導(dǎo)致臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚的重要因素，較大的受試者脫落比率將對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信度造成明顯影響［51］。ALI/ARDS常需要入住ICU監(jiān)護(hù)治療且病死率較高，因死亡、自動(dòng)出院或患方依從性差而導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整的情況難以避免，研究者應(yīng)在估算樣本量時(shí)考慮可能存在的脫落率，在完成試驗(yàn)后對(duì)缺失數(shù)據(jù)的具體情況予以一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理或選用特殊類別的統(tǒng)計(jì)模型分析，以降低對(duì)試驗(yàn)內(nèi)部真實(shí)性的影響。

3.2 提高結(jié)局指標(biāo)的選取質(zhì)量

多數(shù)RCT結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不完整，沒(méi)有明確主要、次要結(jié)局指標(biāo)和缺乏隨訪數(shù)據(jù)。RCT設(shè)計(jì)的第一步應(yīng)該是確定主要和次要結(jié)局指標(biāo)［52］：主要結(jié)局指標(biāo)是能直接反映研究目標(biāo)的療效指標(biāo)，通常與臨床終點(diǎn)結(jié)局最相關(guān)，如病死率、機(jī)械通氣時(shí)間等；次要結(jié)局指標(biāo)是與研究目標(biāo)相關(guān)的輔助性指標(biāo)，通常可有多個(gè)。由于各RCT的研究目標(biāo)、層次不同，所選用的結(jié)局指標(biāo)差異較大，為了進(jìn)一步合理估算樣本量和突出研究的關(guān)注方向，研究者更應(yīng)在研究方案中明確主、次結(jié)局指標(biāo)，提高結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告質(zhì)量。

鑒于ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制，盡管部分患者能經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，但常遺留肺功能損害等后遺癥［53］。因此，定期隨訪ALI/ARDS存活者，對(duì)研究干預(yù)措施的遠(yuǎn)期療效有重要意義。國(guó)外相關(guān)研究中針對(duì)ARDS存活者常用的隨訪時(shí)點(diǎn)是6個(gè)月和12個(gè)月［54］，但本研究所納入的RCT中僅有17篇報(bào)告了隨訪情況，且大部分隨訪時(shí)點(diǎn)集中在治療后28 d，隨訪時(shí)間過(guò)短。建議研究者盡可能延長(zhǎng)隨訪周期，以更好地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的遠(yuǎn)期療效。此外，ICU患者出院后常見的心理問(wèn)題，美國(guó)危重監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)建議使用篩查工具以確定危重病后的長(zhǎng)期損害，包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估、醫(yī)院焦慮和抑郁量表等［55］，此或許提示了ALI/ARDS遠(yuǎn)期療效指標(biāo)選擇的新思路。但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，需要更多的臨床數(shù)據(jù)以明確各篩查工具對(duì)重癥后長(zhǎng)期損害的識(shí)別作用。

3.3 重視終點(diǎn)指標(biāo)的使用

終點(diǎn)指標(biāo)是反映與患者生命和生活質(zhì)量直接相關(guān)的事件，在評(píng)判一項(xiàng)RCT質(zhì)量的諸多因素中，終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)屬首要因素［56］。而在中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS研究中，終點(diǎn)指標(biāo)的使用率不高。ALI/ARDS通常是膿毒癥全身炎癥反應(yīng)的肺部表現(xiàn)，PaO2/FiO2、PaO2等生物學(xué)指標(biāo)和CRP、PCT等炎癥指標(biāo)的高頻使用反映目前研究者普遍抓住ALI/ARDS是炎癥與機(jī)體相互作用下以肺彌散功能損害為主的關(guān)鍵問(wèn)題。盡管此類替代指標(biāo)易于測(cè)量，但其價(jià)值和效能需經(jīng)多重驗(yàn)證，并不能完全代替臨床終點(diǎn)指標(biāo)［57］。最近發(fā)布的《ARDS數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)字段集專家共識(shí)（2022年版）》［8］中推薦的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)包括生存情況、住院天數(shù)、呼吸機(jī)天數(shù)和氣管切開事件等。ALI/ARDS是呼吸系統(tǒng)的急危重癥，臨床醫(yī)生和患者關(guān)注的終點(diǎn)指標(biāo)是病死率或生存率，此二者作為ALI/ARDS患者真正的疾病結(jié)局能反映干預(yù)的真實(shí)療效，建議多采用病死率、拔管失敗率等硬性指標(biāo)為臨床終點(diǎn)指標(biāo)，若患者在試驗(yàn)觀察的周期內(nèi)全部存活，研究者可通過(guò)隨訪獲取相關(guān)信息或選用住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等終點(diǎn)指標(biāo)。

3.4 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)應(yīng)符合參考標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)合結(jié)局指標(biāo)由于組成多樣性、主觀性強(qiáng)和尚無(wú)統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)，容易導(dǎo)致療效評(píng)價(jià)欠缺真實(shí)性［58］。部分指南、共識(shí)年代久遠(yuǎn)，缺乏判斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，其對(duì)于現(xiàn)代疾病的適用性和參考價(jià)值還未知。建議研究者盡可能選擇并報(bào)告規(guī)范、統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)希望能夠進(jìn)一步啟動(dòng)專家共識(shí)，確定適用于現(xiàn)代ALI/ARDS臨床研究有效率的內(nèi)容及其判斷分級(jí)，最大限度地發(fā)揮復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的效度價(jià)值。

3.5 構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的指標(biāo)體系

中醫(yī)藥在長(zhǎng)期的實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其療效評(píng)價(jià)應(yīng)符合獨(dú)特的中醫(yī)理論體系和原創(chuàng)思維。但39篇RCT中僅12篇使用了中醫(yī)療效指標(biāo)。中醫(yī)學(xué)關(guān)注疾病與生命整體狀態(tài)的改善，根據(jù)其辨證論治理論篩選癥狀和體征指標(biāo)，能更好地體現(xiàn)中醫(yī)證候的主要特征。目前中醫(yī)療效評(píng)價(jià)中常用的方法是癥狀量化積分法，即對(duì)某一癥狀賦予一定的分值，通過(guò)對(duì)比治療前、后積分變化情況反映中醫(yī)療效。膿毒癥屬中醫(yī)學(xué)“外感熱病”的范疇，研究者可參照《膿毒性休克中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》（2019版）中“四證四法”分型，結(jié)合具體研究方向，相應(yīng)選取高熱、神志、腹脹、舌苔脈象等癥狀、體征進(jìn)行評(píng)分，甚至研制出在緩解中醫(yī)癥狀和體征、改善生活質(zhì)量等方面能夠體現(xiàn)中醫(yī)特色的評(píng)估量表，經(jīng)驗(yàn)證后成為中醫(yī)藥治療ALI/ARDS結(jié)局指標(biāo)最佳的測(cè)量工具，以豐富中醫(yī)藥的療效評(píng)價(jià)方法。

此外，為了減輕機(jī)械通氣中的人機(jī)對(duì)抗，ALI/ARDS患者通常處于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)，患者主觀癥狀、舌苔的變化難以及時(shí)獲取。最近有研究報(bào)道，膿毒癥虛證患者中CRP和PCT表達(dá)更顯著，提示虛證患者的全身炎癥反應(yīng)更劇烈，病情更危重［59］。這類研究探討生物標(biāo)志物在中醫(yī)證候表達(dá)水平的差異，在一定程度上為中醫(yī)療效評(píng)價(jià)提供了客觀性參考指標(biāo)，提示研究者在臨床研究中可將標(biāo)志物納入中醫(yī)療效指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)臨床實(shí)踐與循證證據(jù)之間的轉(zhuǎn)化。

3.6 注意安全性事件的報(bào)告

臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)際CONSORT標(biāo)準(zhǔn)條目進(jìn)行完整報(bào)告，其中包括記錄患者的不良反應(yīng)事件。39篇RCTs中僅16篇使用了安全性指標(biāo)，報(bào)告描述也不規(guī)范，未具體說(shuō)明不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)和發(fā)生原因。另外，隨訪次數(shù)較少，難以評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的遠(yuǎn)期療效與安全性。研究者應(yīng)注意安全性事件的規(guī)范化報(bào)告，以便對(duì)中醫(yī)藥的安全性作出肯定性評(píng)價(jià)。

3.7 建立中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床研究的COS

中醫(yī)藥是中國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶，為居民的健康衛(wèi)生事業(yè)作出巨大的貢獻(xiàn)。臨床療效是中醫(yī)藥的核心競(jìng)爭(zhēng)力，但相關(guān)臨床試驗(yàn)在國(guó)際期刊卻較少報(bào)道，其主要原因是缺乏高質(zhì)量證據(jù)［60］。COS是指某一領(lǐng)域的臨床研究中應(yīng)當(dāng)報(bào)告的最小指標(biāo)合集。將COS概念應(yīng)用到中醫(yī)藥RCT中，即構(gòu)建中醫(yī)藥核心結(jié)局指標(biāo)集（COS-TCM），可降低中醫(yī)藥臨床研究結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性，減少選擇性偏倚報(bào)告，促進(jìn)同類研究結(jié)果的比較或合并，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥臨床療效與證據(jù)的高質(zhì)量轉(zhuǎn)化［61］。目前，關(guān)于膿毒癥性ALI/ARDS的COS-TCM研制工作尚未開展，首要步驟是要篩選已發(fā)表研究中的結(jié)局指標(biāo)，構(gòu)建初步指標(biāo)域。指標(biāo)域的構(gòu)建是COS研制的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源［62］。本研究對(duì)106種指標(biāo)歸納總結(jié)出中醫(yī)藥治療ALI/ARDS臨床研究結(jié)局的初步指標(biāo)域，以期為后續(xù)研究者選擇合適的結(jié)局指標(biāo)提供參考。希望未來(lái)能結(jié)合初步指標(biāo)域，進(jìn)一步完成德爾菲調(diào)查和專家會(huì)議共識(shí)，建立體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的膿毒癥性ALI/ARDS的COS，促進(jìn)研究結(jié)果的運(yùn)用和推廣。

3.8 局限性

本研究?jī)H對(duì)中醫(yī)藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，未涉及西醫(yī)臨床試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)的選用情況，未能進(jìn)行中、西醫(yī)選用結(jié)局指標(biāo)的全面比較。另外，中醫(yī)藥的療法眾多，不同療法或許有不同的優(yōu)勢(shì)療效和潛在的不良反應(yīng)。未來(lái)在COS研究中應(yīng)盡量區(qū)分和明確不同干預(yù)措施所對(duì)應(yīng)選用的COS。

中醫(yī)的整體觀和辨證論治體系決定了其療效評(píng)價(jià)應(yīng)具有多層次、多維度的特點(diǎn)。綜上，本研究基于近5年的相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)目前存在的不足探索性提出了解決思路，并初步形成了中醫(yī)藥治療ALI/ARDS臨床研究的結(jié)局指標(biāo)域，為臨床結(jié)局指標(biāo)的選擇提供參考。未來(lái)將進(jìn)一步開展研究，構(gòu)建膿毒癥性ALI/ARDS的COS-TCM，嚴(yán)格設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，從而提高循證證據(jù)級(jí)別，推動(dòng)中醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：謝麗瑩提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；謝麗瑩、麥彤進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與統(tǒng)計(jì)，圖、表的繪制與展示；周耿標(biāo)、賴芳進(jìn)行論文的修訂；韓云負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：韓云，教授/博士生導(dǎo)師；E-mail：hy660960@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81974538，82104610）；廣東省中醫(yī)藥局科研項(xiàng)目（20211184）

引用本文：謝麗瑩，麥彤，周耿標(biāo)，等. 中醫(yī)藥治療膿毒癥性急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)分析與思考［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（27）：3418-3427. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0155. ［www.chinagp.net］

XIE L Y，MAI T，ZHOU G B，et al. Analysis and reflection on the outcome indicators in clinical trials of traditional Chinese medicine for sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome［J］. Chinese General Practice，2024，27（27）：3418-3427.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.