急性冠脈綜合征患者血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白5水平與冠狀動脈病變程度及心肌纖維化蛋白指標的相關性研究

李勇 李占虎 靳博偉 李原 張宏博 蘇亞坤 閆小菊

【摘要】 背景 急性冠脈綜合征（ACS）是威脅人類健康的常見心血管疾病，嚴重的冠狀動脈病變及心肌纖維化影響患者預后。應用無創血清學指標評估冠狀動脈病變程度和心肌纖維化有助于ACS患者早期危險分層及治療管理。目的 探討ACS患者血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白5（CTRP5）水平與冠狀動脈病變程度、心肌纖維化相關蛋白指標的關系，為臨床判斷冠狀動脈病變程度和心肌纖維化提供指導。方法 選取2021年2月—2022年2月在衡水市人民醫院心血管內科住院阻塞性狹窄的ACS患者184例，另選取同期行冠狀動脈造影未見明顯阻塞性狹窄的100例ACS患者作為對照。收集患者一般資料，行多普勒超聲心動圖檢查，測定血清CTRP5、Ⅰ型前膠原（PC Ⅰ）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）。將阻塞性狹窄的ACS患者按照臨床診斷標準分為不穩定型心絞痛（UA）組（n=67）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組（n=57）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組（n=61）；根據冠狀動脈造影病變支數分為單支病變組（n=42）、雙支病變組（n=69）和三支病變組（n=73）。根據SYNTAX Ⅱ評分標準分為低危組（n=77）、中危組（n=73）和高危組（n=34）。根據PC Ⅰ中位數分為低PC Ⅰ水平組（n=95）和高PC Ⅰ水平組（n=89），依據PC Ⅲ中位數分為低PC Ⅲ水平組（n=93）、高PC Ⅲ水平組（n=91）。采用多因素Logistic回歸分析探究冠狀動脈病變程度的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CTRP5對冠狀動脈病變程度的診斷價值。結果 ACS患者白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比值、空腹血糖（FBG）、超敏肌鈣蛋白I、血清CTRP5、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于對照患者（P<0.05）。NSTEMI組、STEMI組患者血清CTRP5、hs-CRP高于UA組（P<0.05）。三支病變組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于單支病變組、雙支病變組（P<0.05）。高危組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于低危組、中危組（P<0.05）。高PC Ⅰ水平組血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅰ水平組（P<0.05）。高PC Ⅲ水平組血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅲ水平組（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，FBG、hs-CRP和CTRP5升高是冠狀動脈多支病變的危險因素（P<0.05）。血清CTRP5、hs-CRP、FBG預測冠狀動脈多支病變的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.736（95%CI=0.678～0.794）、0.687（95%CI=0.625～0.748）、0.649（95%CI=0.585～0.713）。結論 血清CTRP5水平對ACS患者冠狀動脈病變程度具有較好的預測價值，且CTRP5水平升高與心肌纖維化的發生可能存在關聯。

【關鍵詞】 冠心病；急性冠脈綜合征；心內膜心肌纖維化癥；補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白5

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0904

Correlation between Serum Complement C1q/Tumor Necrosis Factor-related Protein 5 Levels and the Severity of Coronary Artery Lesions and Myocardial Fibrosis Markers in Patients with Acute Coronary Syndrome

LI Yong*，LI Zhanhu，JIN Bowei，LI Yuan，ZHANG Hongbo，SU Yakun，YAN Xiaoju

Department of Cardiology，Hengshui People's Hospital，Hengshui 053000，China

*Corresponding author：LI Yong，Chief physician；E-mail：hsliyong2008@163.com

【Abstract】 Background Acute coronary syndrome（ACS）represents a common cardiovascular disease that poses a significant threat to human health，with severe coronary artery lesions and myocardial fibrosis affecting patient prognosis. The use of non-invasive serological markers to assess the severity of coronary artery lesions and myocardial fibrosis can aid in the early risk stratification and management of ACS patients. Objective This study aimed to explore the relationship between serum levels of complement C1q/tumor necrosis factor-related protein-5（CTRP5）and the severity of coronary artery lesions，as well as myocardial fibrosis markers in ACS patients，to provide guidance for the clinical assessment of coronary artery lesion severity and myocardial fibrosis. Methods A total of 184 patients with obstructive stenosis admitted to the Department of Cardiology，Hengshui People's Hospital from February 2021 to February 2022 were selected，along with 100 ACS patients without significant obstructive stenosis undergoing coronary angiography in the same period as controls. General patient data were collected，Doppler echocardiograms were performed，and serum levels of CTRP5，procollagen type Ⅰ（PC Ⅰ），and procollagen type Ⅲ（PC Ⅲ）were measured. The patients with obstructive stenosis were divided into unstable angina（UA）group（n=67），ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）group（n=57），and non-ST-segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）group（n=61）；based on the number of coronary artery lesions，they were categorized into single-vessel disease group（n=42），double-vessel disease group（n=69），and triple-vessel disease group（n=73）. According to the SYNTAXⅡ score，they were classified into low-risk（n=77），intermediate-risk（n=73），and high-risk（n=34）groups. Based on the median levels of PCⅠ，patients were divided into low PCⅠ level group（n=95）and high PC I level group（n=89）；similarly，based on PCⅢ median levels，into low PCⅢ level group（n=93）and high PCⅢ level group（n=91）. Multiuariate Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of coronary artery lesion severity. Receiver operating characteristic（ROC）curves were drawn to analyze the diagnostic value of serum CTRP5 for coronary artery lesion severity. Results In ACS patients，white blood cell count，neutrophil count，neutrophil-to-lymphocyte ratio，fasting blood glucose（FBG），high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ，serum CTRP5，hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP），PC Ⅰ，and PC Ⅲ levels were higher than in control patients（P<0.05）. Serum CTRP5 and hs-CRP levels in the NSTEMI and STEMI groups were higher than in the UA group（P<0.05）. The triple-vessel disease group had higher serum CTRP5，PC Ⅰ，PC Ⅲ，and hs-CRP levels than the single-vessel and double-vessel disease groups（P<0.05）. High-risk group patients had higher serum CTRP5，PCⅠ，PCⅢ，and hs-CRP levels compared to low-risk and intermediate-risk groups（P<0.05）. The high PC I level group had higher serum CTRP5 and hs-CRP levels compared to the low PC Ⅰ level group（P<0.05）. The high PC Ⅲ level group had higher serum CTRP5 and hs-CRP levels compared to the low PC Ⅲ level group（P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that increased levels of FBG，hs-CRP，and CTRP5 were risk factors for multivessel coronary artery disease（P<0.05）. The areas under the ROC curve（AUC）for predicting multivessel coronary artery disease by serum CTRP5，hs-CRP，and FBG were 0.736（95%CI=0.678-0.794），0.687（95%CI=0.625-0.748），and 0.649（95%CI=0.585-0.713），respectively. Conclusion Serum CTRP5 levels have good predictive value for the severity of coronary artery lesions in ACS patients，and elevated levels of CTRP5 are potentially associated with the occurrence of myocardial fibrosis.

【Key words】 Coronary disease；Acute coronary syndrome；Endomyocardial fibrosis；C1q/tumor necrosis factor-related protein-5

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是威脅人類健康的常見心血管疾病。冠狀動脈狹窄或閉塞后心肌細胞發生缺血和壞死，進而導致心肌纖維化（MF），MF是心功能不全的病理基礎。冠狀動脈病變程度越嚴重，尤其是左主干和三支病變（右冠狀動脈、左冠狀動脈前降支、左冠狀動脈回旋支）患者更容易發生心功能不全。冠狀動脈造影、心肌組織學或心臟核磁檢查前能用無創、經濟的血清學指標評估冠狀動脈病變程度和MF更有助于ACS患者早期危險分層。炎癥在冠狀動脈粥樣硬化、MF發生、發展過程中起著重要作用［1-2］。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRP）5是一種與脂聯素高度同源的脂肪細胞因子，在調節代謝、心血管功能及炎癥反應方面發揮著一定作用。脂肪因子還構成促進或抑制MF的調節網絡，參與MF的發生、發展［3-4］。CTRP5與冠狀動脈病變程度和MF的相關研究較少，本研究主要探討CTRP5與ACS患者冠狀動脈病變程度及MF蛋白指標的相關性，為臨床判斷冠狀動脈病變嚴重程度和MF提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年2月—2022年2月在衡水市人民醫院心血管內科住院阻塞性狹窄的ACS患者184例。納入標準：（1）ACS符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［5］中的診斷標準；（2）冠狀動脈造影三支主要冠狀動脈任何一支狹窄≥50%；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）既往接受過經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）；（2）心肌病、嚴重心臟瓣膜病、嚴重心功能不全［左心室射血分數（LVEF）<35%］；（3）嚴重肝腎功能不全；（4）急、慢性炎癥性疾病；（4）甲狀腺疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤、結締組織疾病。另選取同期行冠狀動脈造影未見明顯阻塞性狹窄的100例ACS患者作為對照。本研究經衡水市人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2021-1-017），患者均自愿參加本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：根據臨床診斷標準［5］將阻塞性狹窄的ACS患者分為不穩定型心絞痛（UA）組（n=67）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組（n=57）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組（n=61）；根據冠狀動脈造影病變支數分為單支病變組（n=42）、雙支病變組（n=69）和三支病變組（n=73）。根據SYNTAX Ⅱ評分標準分為低危組（≤22分，n=77）、中危組（23～32分，n=73）和高危組（≥33分，n=34）［6］。根據Ⅰ型前膠原（PC Ⅰ）中位數分為低PC Ⅰ水平組（PC Ⅰ<175.30 ng/mL，n=95）和高PC Ⅰ水平組（PC Ⅰ≥175.30 ng/mL，n=89），依據Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）中位數分為低PC Ⅲ水平組（PC Ⅲ<88.80 ng/mL，n=93）、高PC Ⅲ水平組（PC Ⅲ≥88.80 ng/mL，n=91）。

經橈動脈途徑行冠狀動脈造影。記錄冠狀動脈病變位置及數目、病變狹窄程度、病變長度。血管狹窄超過相應血管直徑50%為有效計算支數。鈍緣支狹窄納入回旋支統計，對角支狹窄納入前降支統計，計算每位患者累及血管的總支數。單純左主干狹窄納入雙支病變組，左主干合并右冠脈狹窄納入三支病變組。患者SYNTAX Ⅱ評分根據SYNTAX官網（http：//www.syntaxcore.com）上計算器得出。

1.2.2 一般資料收集：記錄患者的年齡、性別、BMI、吸煙（定義為連續或累計吸煙6個月以上）、高血壓、糖尿病；實驗室指標：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）、白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NC）、淋巴細胞計數（LC），并計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）。

患者左側臥位平靜呼吸，從胸骨旁左室長軸切面進行多普勒超聲心動圖檢查，連續測量3個心動周期并計算平均值。收集指標包括左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、舒張期左心室后壁厚度（LVPW）、舒張期室間隔厚度（IVS）、LVEF。

1.2.3 血清標本收集及CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ檢測

患者于入院后次日及入院后第7天清晨空腹抽取肘正中靜脈血4 mL，混勻后3 500 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上層清液，置于-70 ℃冰箱待測。應用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ，按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學分析

應用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用SNK-q檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-wallis H檢驗；計數資料用［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究ACS患者冠狀動脈病變程度的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CTRP5對冠狀動脈病變程度的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACS患者與對照患者基線資料比較

ACS患者WBC、NC、NLR、FBG、hs-cTnI高于對照患者，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者年齡、性別、吸煙、BMI、高血壓、糖尿病、LC、TC、TG、LDL-C、BUN、Scr、HbA1c、LAD、LVEDD、LVPW、IVS、LVEF比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 ACS患者與對照患者血清CTRP5、hs-CRP、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平比較

ACS患者血清CTRP5、hs-CRP、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于對照患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 UA組、NSTEMI組與STEMI組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比較

UA組、NSTEMI組與STEMI組患者血清CTRP5、hs-CRP比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組內兩兩比較結果示NSTEMI組、STEMI組患者血清CTRP5、hs-CRP高于UA組，差異均有統計學意義（P<0.05）。UA組、NSTEMI組與STEMI組患者血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 單支病變組、雙支病變組與三支病變組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比較

單支病變組、雙支病變組與三支病變組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組內兩兩比較結果示，三支病變組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于單支病變組、雙支病變組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.5 低危組、中危組與高危組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比較

低危組、中危組與高危組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組內兩兩比較結果示，高危組患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于低危組、中危組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.6 低PC Ⅰ水平組和高PC Ⅰ水平組血清CTRP、hs-CRP水平比較

高PC Ⅰ水平組血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅰ水平組，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

2.7 低PC Ⅲ水平組和高PC Ⅲ水平組血清CTRP、hs-CRP水平比較

高PC Ⅲ水平組血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅲ水平組，差異有統計學意義（P<0.05），見表7。

2.8 冠狀動脈多支病變影響因素的多因素Logistic回歸分析

以冠狀動脈病變支數（賦值：雙支病變或三支病變=1，單支病變=0）為因變量，單因素分析差異有統計學意義及有臨床意義的變量（WBC、NC、NLR、FBG、hs-CRP、hs-cTnI、CTRP5，賦值均為實測值）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，FBG、hs-CRP和CTRP5升高是冠狀動脈多支病變的危險因素（P<0.05），見表8。

2.9 FBG、hs-CRP、CTRP5預測冠狀動脈多支病變的ROC曲線

血清CTRP5、hs-CRP、FBG預測冠狀動脈多支病變的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.736、0.687、0.649，靈敏度分別為0.831、0.770、0.634，特異度分別為0.910、0.873、0.613。血清CTRP5預測冠狀動脈多支病變的截斷值為8.09 ng/mL，見表9、圖1。

3 討論

ACS患者常存在多支、彌漫冠狀動脈病變，尤其是NSTEMI患者［7］。多支病變患者血運重建相對復雜，心功能不全出現更早。冠狀動脈造影是評估冠狀動脈狹窄程度的“金標準”，但其具有一定創傷性，價格相對較高，不易被患者所接受，尋找簡單、經濟和有效反映冠狀動脈病變程度的血清學指標具有一定的臨床意義。

CTRP5是與脂聯素高度同源的一種脂肪細胞因子，在調節糖脂代謝、炎癥反應和血管內皮功能等方面發揮重要作用。研究發現，CTRP5通過激活轉化生長因子β、Notch1、Hedgehog等多種信號通路促進血管平滑肌細胞生長、遷移和炎癥，與支架內再狹窄有關［8-9］。CTRP5還可上調12/15-脂氧合酶的表達，促進LDL-C轉運和氧化，在動脈粥樣硬化病變發展過程中起促進作用［10］。急性心肌梗死時CTRP5表達上調，其過表達能顯著降低心肌細胞凋亡，心肌梗死面積減小和心功能改善［11］。本研究對184例ACS患者進行觀察和分析，結果發現ACS患者血清CTRP5水平明顯高于對照患者，與傳統炎癥指標hs-CRP變化一致，提示血清CTRP5在ACS發病過程中起著一定作用。NSTEMI和STEMI患者血清CTRP5、hs-CRP水平均高于UA患者，但兩組患者間血清CTRP5、hs-CRP水平差異無統計學意義，提示NSTEMI和STEMI患者較UA患者炎癥反應程度可能更高，血清CTRP5水平可能在一定程度上能反映ACS患者病情，對病情的評估有一定價值。

以往研究認為CTRP家族成員通過調節內皮功能、炎癥反應和糖脂代謝等影響冠狀動脈疾病進展。BABAPOUR等［12］的研究發現CTRP12與急性心肌梗死和穩定性心絞痛冠狀動脈程度有關。另有研究報道血清CTRP1水平與Gensini評分呈正相關，而CTRP2、CTRP13、CTRP15水平與Gensini評分呈負相關。相比其他CTRP家族成員，CTRP1、CTRP15與冠狀動脈狹窄嚴重程度相關性更緊密［9］。本研究觀察CTRP5與ACS患者冠狀動脈病變程度的關系，結果發現，隨著冠狀動脈病變支數和SYNTAX Ⅱ評分的增加，血清CTRP5水平呈升高趨勢。Logistic回歸分析顯示CTRP5、FBG、hs-CRP是影響冠狀動脈病變程度的獨立危險因素。以上結果提示CTRP5在一定程度上能反映冠狀動脈病變嚴重程度。

冠狀動脈狹窄或閉塞后出現相應心肌節段炎癥細胞浸潤，繼而形成局部MF。PC Ⅰ、PC Ⅲ等細胞外基質膠原沉積是纖維化的標志。有研究發現，血清中PC Ⅰ、PC Ⅲ濃度在急性心肌梗死后3 d開始升高，5～14 d達到高峰，后逐漸下降至正常水平［1］。CTRP家族具有促進或抑制MF的作用［13-14］。本研究以7 d時的PC Ⅰ、PC Ⅲ水平為時間點觀察CTRP5與MF相關蛋白指標的關系，結果發現存在冠狀動脈狹窄的ACS患者7 d時血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于非阻塞性狹窄ACS患者，但UA組、NSTEMI組和STEMI組間血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平差異無統計學意義，可能與影響MF的因素較多、未能動態觀察指標變化有一定關系。高水平PC Ⅰ、PC Ⅲ組患者血清CTRP5水平更高，提示CTRP5可能與ACS患者MF有關，有可能成為評估MF的另一血清學指標。本研究是受條件限制未能應用心臟核磁來準確評估CTRP5對MF的影響。炎癥不僅與冠狀動脈粥樣硬化病變有關，也與MF相關［15］。多種炎癥細胞因子通過影響心臟成纖維細胞分化影響心室重構過程［16］。不同的冠狀動脈病變程度和PC Ⅰ、PC Ⅲ各組血清hs-CRP也有明顯差異，且CTRP5與hs-CRP具有明顯相關性，提示CTRP5可能通過促炎作用影響冠狀動脈病變和MF。

綜上所述，血清CTRP5水平對ACS患者冠狀動脈病變程度具有較好的預測價值，其與MF具有關聯性。本研究局限性：本研究是單中心、回顧性研究，樣本量有限，需更多中心和大樣本觀察CTRP5對ACS患者冠狀動脈病變程度和MF的評估能力。

作者貢獻：李勇負責研究設計、論文撰寫；靳博偉負責研究實施；李原、張宏博、蘇亞坤負責數據收集、管理及統計學分析；李占虎、閆小菊負責研究質量控制。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：李勇，主任醫師；E-mail：hsliyong2008@163.com

基金項目：河北省醫學科學研究課題（20220456）

引用本文：李勇，李占虎，靳博偉，等. 急性冠脈綜合征患者血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白5水平與冠狀動脈病變程度及心肌纖維化蛋白指標的相關性研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（27）：3365-3371. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0904. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.