心房顫動伴長間歇的治療策略：共識與爭議

王瀟睿 鄭若瑤 孫鳳志 張樹龍

【摘要】 心房顫動（房顫）是心血管疾病中最為常見的心律失常，其常與病態竇房結綜合征并存且相互作用。既往臨床上對于有癥狀的房顫伴長間歇治療多傾向于植入心臟起搏器聯合抗心律失常藥物，但近年來越來越多的研究表明，與植入起搏器相比，射頻消融能降低房性心動過速相關心律失常的住院率、有效控制房顫，改善患者預后及心力衰竭住院率。但同時部分患者存在固有竇房結功能障礙（SND），且SND可在部分患有房顫的患者中逐漸進展及加重。因此，房顫伴長間歇患者的一線治療策略仍存在爭議。本文以房顫伴長間歇治療策略的選擇進行綜述。

【關鍵詞】 心房顫動；病竇綜合征；竇性停搏，心臟；心臟起搏器，人工；消融技術

【中圖分類號】 R 541.75 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0826

Treatment Strategies for Atrial Fibrillation with Long Interval：Consensus and Controversy

WANG Xiaorui1，ZHENG Ruoyao2，SUN Fengzhi1，ZHANG Shulong1*

1.Department of Circulation，Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University，Dalian 116000，China

2.Cangzhou People's Hospital，Cangzhou 061002，China

*Corresponding author：ZHANG Shulong，Chief physician；E-mail：zhangshulongmd@sina.com

【Abstract】 Atrial fibrillation（AF）is the most common arrhythmia in cardiovascular disease，and it often coexists and interacts with sick sinus syndrome. In the past，pacemaker implantation combined with antiarrhythmic drugs was preferred for symptomatic atrial fibrillation with long interval treatment. However，in recent years，more and more studies have shown that compared with pacemaker implantation，radiofrequency ablation can reduce the hospitalization rate related to tachycardia，effectively control atrial fibrillation，and improve patient prognosis and hospitalization rate of heart failure. However，some patients present intrinsic sinus node dysfunction（SND），and SND may progress and worsen in some patients with atrial fibrillation. Therefore，the first-line treatment strategy for patients with atrial fibrillation with long interval remains controversial. This article reviews the selection of long-term intermittent treatment strategies for atrial fibrillation.

【Key words】 Atrial fibrillation；Sick sinus syndrome；Sinus arrest，cardiac；Pacemaker，artificial；Ablation techniques

心房顫動（房顫）是最常見的快速型房性心律失常，明顯增加患者卒中、認知功能障礙、癡呆、心力衰竭和死亡的風險。隨著老齡化，其發病率呈逐年升高，其嚴重的并發癥對患者的遠期預后及經濟造成嚴重的損害［1］。R-R長間期常見于房顫患者，連續的隱匿性傳導、房室傳導組織生理不應期干擾、連續的隱匿性傳導、睡眠時迷走神經興奮性增高及心臟自主神經張力等影響因素均可造成室上性激動不能下傳或延遲，造成長R-R間期。R-R長間期主要包括快-慢型綜合征、慢-快型綜合征、持續性房顫伴長R-R間期、房顫消融術中長R-R間期等。其中快-慢型綜合征又稱心動過速-心動過緩綜合征（TBS），是癥狀性病態竇房結綜合征的一個分型，指以房顫為主的快速型心律失常突然終止后恢復竇性心律出現的>3 s的長間歇［2］。慢-快型綜合征指病態竇房結綜合征并發快速型房性心律失常，以竇性心動過緩為基礎合并房性心動過速、心房撲動、房顫等多種心律失常，多見于老年人。

臨床研究已證實，射頻消融術治療房顫可在一定程度上避免心房纖維化、卒中及心力衰竭的發生，但仍存在房顫復發及竇房結功能持續惡化的風險。長期的房顫有并發竇房結功能障礙的可能，而針對房顫合并竇房結功能障礙的治療，既往傾向于選擇植入心臟起搏器（pacemaker implement，PM）的同時服用抗凝及抗心律失常藥物，但越來越多的研究證實其又進一步加重患者出血風險及竇房結功能的惡化，導致心房纖維化，進而造成心力衰竭、卒中等惡性事件的發生。因此，射頻消融術與PM的選擇成為房顫伴長間歇的治療決策的主要矛盾點。

1 房顫與病態竇房結綜合征的發生機制及關系

房顫與病態竇房結綜合征可并存且相互作用，二者互為因果。YANG等［3］的研究證實，老年人群中，無論有無合并癥，房顫患者發生病態竇房結綜合征的風險增加10倍以上。房顫可導致包括竇房結區域在內的心房結構和電生理重構，使竇房結自律性及傳導性受到明顯抑制，促進或加速竇房結功能障礙的進展。同時，病態竇房結綜合征患者的心房肌存在廣泛的結構改變和電生理異常，促進了房顫的發生及進展［4］。IWASAKI等［5］認為，心房纖維化是房顫中可見結構變化的一個關鍵因素。房顫通過誘導左、右心房重構，進而導致患者心房纖維化，長期持續的房顫可導致心肌冬眠，伴有不可逆瘢痕性纖維化的解剖重塑，也會導致心房牽張，并通過增加代謝需求直接損害竇房結功能。CHANG等［6］研究者納入了34例陣發性房顫患者，發現入組患者竇房結區域附近的心房重塑與竇房結功能障礙有關。另一方面，房顫的電生理重構過程改變了鈣通道代謝，使得內向鈣電流的減少的同時也減少了竇房結脈沖的形成。電重構使竇性心律期間心房傳導減緩，竇房結恢復時間延長，沿嵴終末傳導速度降低，竇房結電壓下降。在KN?LL等［7］對缺血心臟的心肌細胞核的一項研究中，肌漿鈣ATP酶的轉錄活性增加，導致胞漿Ca2+濃度降低，進而縮短動作電位時程。此外，基因表達的改變也可能在竇房結功能障礙和房顫的發展中發揮作用，相關研究證實鈉電壓門控通道α亞基5突變與心律失常相關［8］。一項全基因組關聯研究顯示成對同源轉錄因子2變異與病態竇房結綜合征和房顫相關［9］。同時，錨蛋白2、環核苷酸門控通道基因4、蘭尼堿受體2、肌集鈣蛋白2等基因的突變亦被證實與房顫密切相關［10-11］。

2 房顫伴長R-R間期的治療

2.1 起搏治療

既往對房顫伴長R-R間期的患者，常選擇PM聯合抗心律失常的藥物治療方案。PM治療很大程度上緩解了患者的臨床癥狀并提高患者的生活質量［12］。隨著技術的進展，傳統右心室起搏（RVP）技術已相對成熟，并在既往大量臨床研究中證實其安全性及有效性。然而，越來越多的研究證實，RVP可增加患者死亡率，心力衰竭再住院率及房顫發生率［13-14］。近年來，希浦系統起搏因其更符合生理起搏，能夠最大限度實現心室的電-機械同步而受到廣泛關注，其安全性及有效性亦得到大量研究數據的證實［15］。希浦系統起搏是最符合生理意義的起搏方式，與RVP相比，其可有效降低患者心功能惡化及死亡終點。傳導系統起搏包括希氏束起搏（his bundle pacing，HBP）和左束支起搏（left bundle branch area pacing，LBBAP）。HBP因其閾值高、感知幅度低、植入時間長及操作難度大，植入成功率較低，而LBBAP具有更短的植入時間和更穩定的閾值，近年來成為研究的熱點。

DESHMUKH等［16］率先在患有房顫和擴張型心肌病的心力衰竭患者中應用HBP，并發現HBP和房室結消融后左心室大小和心臟功能得到顯著改善。GIANNI等［17］證實與RVP相比，HBP在降低新發房顫風險方面的有益作用，HBP患者房顫的發生率顯著低于RVP患者。RAVI等［18］的研究中，也表明HBP患者新發房顫的風險低于RVP患者。LBBAP由HUANG等［19］首次提出并證實安全性及可靠性，并在全球范圍內迅速發展。ZHU等［20］在相對較大的樣本量中證實了LBBAP相較于RVP能有效減少新發房顫的風險。

另外，不同部位的心房起搏也會影響病態竇房結綜合征患者的預后，在一項回顧分析的研究中，于洋等［21］證實高位房間隔起搏較右心耳起搏可以明顯縮短P波時限，并減少患者發生房顫的風險。SVMIYOSHI等［22］在109例房顫合并病態竇房結綜合征的患者中證實高位房間隔起搏較右心耳起搏可有效減少患者的房顫發生。

同時，在另一方面，有研究證實起搏參數調整能減少房顫的復發率。幾項大型隨機對照試驗表明，選擇合適的起搏模式對于降低使用起搏系統的患者發生房顫的風險非常重要［23］。HSU等［24］對37 450例患者分析表明，相較于CRT，通過左心室或雙心室起搏自動調整房室延遲以實現心室融合可降低房顫發生率。PUJOL-L?PEZ等［25］發現心房預防性起搏以及最小化心室起搏算法相結合的起搏協同效應可以降低房顫發生率，并降低永久性房顫的綜合終點事件的發生及患者住院率和死亡率。

2.2 射頻消融的治療

既往PM聯合抗心律失常藥物的治療策略在臨床中廣泛應用且療效確切，然而，該方案中存在短期和長期并發癥的不足。此外，抗心律失常藥物對房顫的療效以及患者的服藥依從性無法得到保證，因此房顫相關的癥狀、患者住院、卒中、房顫進展和房顫介導的心肌病的發生持續存在。近年來，導管消融術在治療陣發性房顫方面成果顯著，在房顫消融成功后，PM在大多數情況下是可以避免的。越來越多的證據表明在控制快速性心律失常后，竇房結功能可能發生反向重構，而且房顫射頻消融與心力衰竭住院率和卒中發生率的降低有關。房顫終止時的長R-R間期可以通過成功的消融聯合停止抗心律失常和或室率控制藥物來消除。HOCINI等［26］發表了一項前瞻性的研究，對20例藥物治療后出現陣發性房顫伴長R-R間期的患者進行導管消融治療，消融后，20例患者中有19例在隨訪1、3、6個月的動態心電圖監測中未觀察到竇性停搏≥3 s的復發。消融后隨訪（26.0±17.0）個月，17例患者在未使用抗心律失常藥物的情況下仍未復發房顫。消融后6個月的平均心率由（67.2±16.6）次/min增加到（75.9±17.4）次/min（P<0.05）。CHEN等［27］在回顧性隊列中分析了兩組房顫相關TBS患者，研究結束時，行房顫射頻消融組的患者中97.7%未植入PM。ZHANG等［28］對于TBS患者行PM與射頻消融的對比研究發現，PM組心血管相關住院的風險是消融組的4.87倍（95%CI=3.57～11.01，P<0.001），PM組血栓栓塞事件的風險是消融組的6.06倍（95%CI=1.81～20.35，P<0.001）。這些研究進一步證實，房顫射頻消融不僅可以提高患者的生活質量，同時可降低相關發病率及死亡率，而且還可以逆轉竇房結功能、顯著降低對心臟起搏的需求。

2.3 神經干預

心臟的自主神經系統（ANS）由心臟外在ANS與內在ANS構成，ANS的交感和副交感神經在房顫發生中起重要作用。研究表明，迷走交感神經干刺激會引起心房有效不應期縮短，誘發并維持房顫［29］。而交感神經興奮可使心肌細胞自律性增加，觸發活動明顯增強。房顫時的心房均存在交感神經及迷走神經的重構，是房顫的發生與維持因素。房顫患者的持續性快速心房率也可導致心房自主神經重構，兩者互為因果，形成惡性循環，進而使房顫得以維持。ANS在房顫的發生、維持、終止及預后方面起著重要作用，因此對ANS治療的研究對于房顫的防治極為重要。β受體阻斷劑的臨床應用已受到廣泛的認可。非藥物的自主神經治療主要包括神經節神經叢消融、低水平迷走神經刺激、腎交感神經去神經等［30］。耳迷走神經作為迷走神經在體表的分支，該部位給予低強度刺激可起到類似頸迷走神經刺激的作用，可顯著抑制房顫的發生。STAVRAKIS等［31］在2019年的一項隨機、對照、雙盲臨床試驗研究了低水平電刺激耳迷走神經對房顫負荷的影響，結果提示無創耳迷走神經刺激可顯著降低房顫負荷。閉環刺激是一種基于感知心室阻抗估計右心室收縮性的心率調節技術，閉環刺激是一種基于感知心室阻抗估計右心室收縮性的心率調節技術，IKEDA等［32］的研究證實，房顫伴長R-R間期患者行PM后，閉環刺激的房顫/心房撲動負擔明顯低于非閉環刺激速率調制，閉環刺激與較低的房顫發生風險相關。

現階段針對神經干預治療方法仍處于研究和發展階段，雖尚未在臨床廣泛應用，但越來越多的研究證實，神經干預治療房顫可能成為一種安全有效的治療選擇，為房顫患者帶來新的希望。

3 小結

目前，成人房顫的患病率為2%～4%，隨著預期壽命的增加和人群中房顫篩查的廣泛發展，預計未來房顫的患病率將顯著增加［1］。房顫與竇房結功能障礙相輔相成、互為作用。心房缺血、纖維化、浸潤性、炎性過程和基因突變等均可影響竇房結功能，進而進展為房性心律失常的同時再次加重竇房結功能的惡化。此外，心動過緩也可能通過增加房顫發生的可能性和更分散的不應期而促進房顫的發展。

既往研究表明，持續性房顫節律控制轉律的過程中，可能會出現一過性竇性心動過緩、竇性停搏等病態竇房結綜合征現象，因竇房結起搏功能受到抑制，但相關研究同時證實其竇房結抑制現象可短期內恢復［26］。臨床上識別短暫性或永久性的竇房結功能障礙對選擇正確的治療策略至關重要，對于早期的房顫患者射頻消融不僅可以改善癥狀控制，而且可以降低發生永久性竇房結功能障礙的風險。消融可通過消除竇房結抑制和延長竇房結暫停時間的電逆向重構來避免PM植入以及減少抗心律失常藥物的使用。早期肺靜脈隔離干預對陣發性房顫患者在某些情況下可以防止心房電重構和結構重構，避免因竇房結功能惡化而進一步行PM治療。

KIM等［33］發現，心房肌纖維化、結構重構及電重構與長期持續性房顫密切相關且可引起不可逆的竇房結功能惡化。當病態竇房結綜合征合并房顫時，快速性心房率可掩蓋竇性節律，同時，長期持續性房顫導致竇房結發生不可逆改變，喪失其功能，一旦有房顫節律轉為竇性心律時，被掩蓋的竇房結功能障礙被顯現出來，即發生竇性停搏、竇性心動過緩等緩慢性心律失常，需要PM治療。

對于癥狀明顯的心動過緩患者，需要密切監測患者的心功能及動態心電圖，及時行PM治療，避免暈厥、意識喪失等造成的生命危險。永久性竇房結功能障礙患者可能無法單獨從射頻消融中獲益，PM治療可能是其最有效的治療方案。既往的研究證實，年齡、房顫持續時間是發生永久性竇房結功能障礙最重要的危險因素［34］。此外，性別因素、基礎疾病如高血壓導致的心房擴大及纖維化、冠心病引起的竇房結缺血、心力衰竭治療導致的心率減慢、甲狀腺功能減退可加重已存在的病態竇房結綜合征［35-38］。因此，對房顫射頻消融術后患者仍需密切隨訪與監測。

相關研究證實，5年可能是房顫消融及PM治療的最佳時限［39］。確診房顫和竇房結功能障礙5年后，房顫消融可減輕房顫負擔，但竇房結恢復的可能性較小，因此需要PM治療。綜上所述，在房顫伴長間歇治療策略的選擇上應考慮到心動過緩類型、房顫分期、心房纖維化、左心房大小、年齡及合并癥等方面。面對不同的患者應綜合考量，在綜合考量患者病情的基礎上選擇最適合的治療方案，以達到最佳的療效。

作者貢獻：王瀟睿、鄭若瑤負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文;孫鳳志進行論文的修訂；張樹龍負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：張樹龍，主任醫師；E-mail：zhangshulongmd@sina.com

基金項目：遼寧省自然科學基金資助項目（LJKZ1191）

引用本文：王瀟睿，鄭若瑤，孫鳳志，等. 心房顫動伴長間歇的治療策略：共識與爭議［J］. 中國全科醫學，2024，27（27）：3331-3335. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0826. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.