兒童變應性鼻炎與注意缺陷多動障礙相關性的研究進展

潘志芬 金湯明 邵征洋 詹 璐

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是特應性個體暴露于過敏原后，主要由免疫球蛋白E 介導的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病[1]，兒童和青少年發病率較高，在嬰兒中較少見[2]。AR 給患兒帶來了沉重的心理負擔，不同程度地影響患兒認知行為、睡眠、學習和生活質量。近幾年研究發現，AR 可增加注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的發病風險。ADHD 是兒童和青少年最常見的精神疾病之一，起病于童年期，對部分患兒的影響可延續至成年，其主要特征是與發育水平不相稱的注意缺陷和（或）多動沖動[3]。了解這兩種疾病的相關性有助于更好地了解ADHD 病因，并為ADHD 早期預防及治療提供新的方法，也可以更好地認識AR 引起的兒童認知和行為問題。本文就兩種疾病相關性進行綜述。

1 AR 與ADHD 相關性

1.1 AR 與ADHD 相關性的流行病學研究 AR 與ADHD 分別是目前國內外兒童常見的過敏性疾病和神經心理性疾病。AR 與ADHD 在全球發病率分別約為9%～12%和7%[4-5]，在我國，AR 的患病率已從2005 年的11.1%上升到2011 年的17.6%，ADHD目前發病率為6.4%[6-7]。近幾年關于AR 與ADHD相關性的流行病學調查研究發現兩種疾病存在密切相關。Lin 等[8]的流行病學調查研究發現了多種過敏性疾病與ADHD 相關行為障礙之間的關聯，其中患有活動性AR 的患兒合并ADHD 的比例最高（OR：1.84，95% CI：1.37 ～2.45）。Miyazaki 等[9]對ADHD 兒童患AR 風險的研究進行Meta 分析，納入對象共計59646 名兒童，發現與對照組相比，ADHD組兒童患AR 的比例更高（OR：1.59，95%CI：1.13～2.23，I2=93%），為59%。但目前研究主要存在以下兩方面問題：首先，關于AR 兒童ADHD 患病情況研究多是基于其父母的問卷調查，可能存在主觀因素及回憶偏倚，缺乏客觀指標，如目前臨床常用的視聽整合持續測試系統可作為一種直接用于兒童注意力檢查的相對客觀檢查手段，可在一定程度上避免主觀判斷造成的偏差，此外為進一步追求研究客觀性，專業醫師對AR 兒童的ADHD 評估也必不可少。其次，目前多為橫斷面研究，只能顯示關聯的趨勢，而不能顯示因果關系，因此對兩種疾病相關性的隊列研究可能更有助于闡明AR 和ADHD 之間的因果關系。

1.2 AR 與ADHD 相關性的影響因素 AR 癥狀的嚴重程度是影響AR 與ADHD 相關性的重要因素。注意缺陷多動障礙篩查量表（SNAP-Ⅳ）是ADHD 篩選、輔助診斷和治療后療效評估最常用的量表之一。Gambadauro 等[10]研究顯示，AR 與ADHD 共病患兒的鼻部癥狀總評分（TNSS）和SNAP-Ⅳ評分呈正相關，AR 癥狀的嚴重程度對ADHD 有劑量-反應效應，提示AR 癥狀越嚴重，ADHD 的表現越明顯。Feng 等[11]研究發現，相比于輕癥的AR 患兒，癥狀較重的AR患兒SNAP-Ⅳ得分更高，用于評價兒童AR 癥狀的小兒鼻結膜炎生活質量問卷（PRQLQ）與兒童行為量表（CBCL）和SNAP-Ⅳ量表之間存在明顯的正相關關系。Chen 等[12]招募的465 名6～12 歲的AR 患兒的SNAP-Ⅳ量表中，注意缺陷多動障礙分數（IHS）＞1.25的患兒的TNSS、皮膚指數、AR 癥狀持續時間顯著高于IHS≤1.25 患兒。此外，后面兩項研究[11-12]還發現，相比于女孩，男孩患AR 更容易合并ADHD，AR 患兒共患ADHD 在6～11 歲的兒童中比例更高，即兩種疾病的相關性在學齡期更明顯。因此，年齡、性別也是影響AR 與ADHD 相關性的因素。

1.3 AR 與ADHD 相關性存在的爭議 AR 與ADHD相關性存在的爭議主要表現為以下兩方面：首先是有研究發現兩種疾病之間相關性不顯著。Abd El-Hamid 等[13]研究了多種變應性疾病與ADHD 的相關性，發現當AR 合并哮喘時與ADHD 相關性最為顯著，單純AR 與ADHD 不存在相關性。國內的一項學齡前兒童多動行為與變應性疾病（包括AR）共病流行病學調查也發現兩種疾病的相關性不顯著[14]。此類研究雖人群基數較大，但研究對象僅局限于當地城區學齡前兒童，而目前研究發現兩種疾病相關性在學齡期更為明顯，因此需要更大樣本量、跨地域、跨年齡段患兒作為研究對象，且研究中的ADHD 也僅僅是通過問卷發現，需要通過專業的醫師進行ADHD診斷。其次是兩種疾病相關性的因果關系尚不明確。van der Schans 等[15]研究發現對于大多數患兒來說，AR 癥狀和ADHD 癥狀之間存在明顯的關聯，但是，使用時間序列分析來檢驗AR 等變應性疾病癥狀和ADHD 癥狀之間關聯的時間順序的結果是異質的，不同參與者中兩種疾病之間發病的方向和時間關系不同。而國內一項研究[16]發現，6 歲時患有AR 的患兒在12 歲時注意力不集中的SNAP-Ⅳ得分更高，青少年時期的ADHD 癥狀與患兒幼年時AR 的發作密切相關。國外一項大樣本回顧性研究[17]也發現，患兒幼年AR 的發作與患兒學齡期ADHD 的發生發展之間存在顯著的相關性，且與其他過敏性疾病（哮喘、過敏性結膜炎、特應性皮炎、食物或藥物過敏）相比，AR 與ADHD 的相關性更明顯。這些研究均表明學齡期及青春期兒童患ADHD 與其幼年AR 發病有關，支持由AR 所導致的兒童ADHD 發生，但具體作用機制并不明確，需要進一步的隊列研究來確定其因果關系。

總之，AR 與ADHD 存在相關，AR 可增加ADHD的患病風險，反之亦然。這種相關性在學齡期男孩更為明顯，且AR 癥狀越嚴重，持續時間越長，ADHD 相關行為障礙越明顯。但兩種疾病之間的相關性及因果關系仍有爭議，關于兩種疾病相關性的研究需要客觀指標及專業醫師的判斷來證明其科學性。

2 AR 與ADHD 相關性的發病機制

2.1 神經免疫機制 AR 屬于兒童常見的過敏性疾病，當機體第二次接觸過敏原時，可活化肥大細胞和嗜酸性細胞釋放組胺和白三烯等炎性介質，而組胺可誘導血管內皮細胞、上皮細胞等分泌黏附分子、趨化因子及細胞因子等。有研究發現細胞因子和ADHD 發病有關，Elsadek 等[18]檢測了80 例ADHD 兒童和80 名健康兒童血清白介素-6（IL-6）的水平，發現ADHD 患兒血清IL-6 水平明顯高于對照組（P=0.001），表明IL-6 水平的升高可能與ADHD 的病因有關。其發病機制可能與過敏反應中釋放的炎癥細胞因子可以穿過血腦屏障有關，在AR 患兒幼年時期，機體內的炎癥細胞因子水平較高，這些因子在致敏后釋放并可通過血腦屏障，激活ADHD 相關通路和神經免疫機制，誘導腦結構和功能損傷[19]。然而，ADHD 患者的過敏性免疫反應與神經回路和腦功能之間的具體關系有待進一步研究。

研究發現，兒童ADHD 不僅與自身AR 具有相關性，也與母親孕期有AR 癥狀有關。Li 等[20]研究發現，與未患有AR 的母親所生的兒童相比，患有AR等過敏性疾病的母親所生的兒童明顯表現出更多與ADHD 相關的問題和行為。Qu 等[21]也發現，與母親或（和）兒童自身沒有特應性癥狀的兒童相比，母親或（和）兒童自身患有AR 等變應性疾病的兒童ADHD的患病率較高。母體的這類免疫反應產生的炎癥因子已被證明會通過胎盤在胎兒中觸發炎癥反應，并可能激活胎兒中樞神經系統中的小膠質細胞[22]。胎兒小膠質細胞在神經發育過程中起著關鍵作用，活化的小膠質細胞釋放促炎細胞因子和其他蛋白質，這些蛋白可能對神經元具有較高的毒性，并有可能影響患兒大腦發育，導致行為和認知障礙的風險增加，包括注意力不集中和多動沖動行為[23-24]。因此，對于兒童ADHD，無論是與患兒自身AR 還是與母親孕期AR 的相關性，其發病機制都與AR 引起的免疫反應有關。

2.2 遺傳因素 AR 與ADHD 都屬于遺傳性疾病，以往研究發現，一些參與免疫系統調節的基因也可能在ADHD 癥狀發生發展中發揮作用。轉錄激活因子6（STAT6）基因與變應性鼻炎密切相關，研究[25]發現，STAT6 基因在中樞神經系統中高度表達，特別是在正在發育的大腦中，缺乏STAT6 基因的小鼠體內多巴胺轉運水平降低，而藥理、遺傳學和神經影像學研究表明，多巴胺轉運水平降低可能與ADHD 的發病機制有關，這也表明STAT6 基因可能與ADHD 的發病機制有關。多巴胺受體D5 是D1 樣多巴胺受體（D1LDR）的一種，表達于外周血淋巴細胞和肥大細胞的表面上，在過敏性炎癥中發揮作用。有動物研究[26-27]表明，D1LDR 拮抗劑可以通過滅活輔助型T細胞2（Th2）和Th17 介導的炎癥，來減輕特應性疾病的嚴重程度，多巴胺受體D5 還在中樞神經系統中廣泛表達，研究發現其基因中的某些變異已被認為是ADHD 的危險因素。因此，正處于發育狀態的AR患兒更容易患ADHD，可能與兩種疾病有共同基因密切相關。但目前多是在兩種疾病各自的基因研究中尋找其致病的共同基因，缺乏這類基因在兩種疾病之間相關性的具體作用機制研究，且多為動物實驗，需要更多的臨床研究。

2.3 睡眠障礙 患有AR 的兒童通常會有睡眠問題，睡眠障礙的持續存在可能會增加神經發育障礙的風險，包括ADHD。在動物實驗中，有研究發現AR、睡眠障礙與ADHD 存在相關。Suzuki 等[28]給AR小鼠模型和正常小鼠佩戴睡眠監測分析儀并記錄三軸加速度，AR 小鼠在8：00-10：00 之間的計數明顯高于對照組（P＜0.01），提示AR 小鼠存在睡眠誘導困難。在18：00-20：00 之間的計數也明顯高于對照組（P＜0.05），提示AR 小鼠存在早期覺醒。這些結果表明患有AR 的小鼠存在睡眠障礙，并且在20：00-8：00 的清醒期，AR 小鼠中的計數也明顯高于對照組，這些出現睡眠障礙的AR 小鼠在清醒階段出現多動障礙。因此，睡眠障礙可能是AR 與ADHD 相關性的紐帶，然而其相關機制尚不明確，可能與AR 患兒鼻塞流涕導致睡眠期間每分鐘通氣量明顯減少，睡眠質量下降，從而引起白天注意力不集中、身心疲憊和沖動等表現有關。

因此，目前關于AR 與ADHD 相關性的具體發病機制盡管不是非常明確，但諸多研究表明兩者有許多共同因素，主要包括神經免疫、炎癥、遺傳和睡眠障礙等。

3 針對AR 與ADHD 相關性的藥物治療方法

AR 的一線治療藥物包括鼻用糖皮質激素、第二代抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑。抗組胺藥可通過競爭性結合組胺H1 受體，緩解AR 癥狀，常用藥物有西替利嗪、氯雷他定等。ADHD 的治療包括心理教育、心理行為治療、特殊教育和功能訓練等非藥物治療以及哌甲酯類制劑的藥物治療，哌甲酯類制劑是國內ADHD 一線治療藥物。了解AR 與ADHD 兩者之間的病理生理學聯系，有助于臨床醫生對AR患兒出現注意缺陷和多動障礙等癥狀提供早期預防和更有效的診斷和治療。AR 與ADHD 相關性的發病機制對治療這兩種疾病也可提供新的思路，主要體現在以下兩個方面。

首先，兩種疾病的藥物聯合治療對治療AR 合并ADHD 的兒童有更好的療效。岑瑞祥等[29]發現在中重度持續AR 伴ADHD 患兒中，與單純AR 的特異性免疫治療或單純ADHD 的鹽酸哌甲酯治療相比，特異性免疫治療聯合鹽酸哌甲酯治療能夠更好地改善其鼻部癥狀、多動癥狀和生活質量，提高臨床療效。但該項研究屬于回顧性研究，缺乏隨機雙盲的客觀性。Melamed 和Heffron[30]發現，與單藥治療AR合并ADHD 的患兒相比，使用西替利嗪聯合哌甲酯可明顯提高AR 合并ADHD 患兒的治療效果，實現協同效應，并可減少哌甲酯類制劑的使用劑量而達到更好的治療效果。該項研究采用隨機雙盲的隊列研究，具有一定臨床參考意義，但該研究樣本量偏少，因此需要更大樣本量的隨機雙盲隊列研究。此項研究還發現西替利嗪聯合哌甲酯可降低血清神經生長因子（NGF）水平，ADHD 患者的NGF 水平升高，而NGF 對免疫系統具有生物活性，從而導致各種變應性疾病和哮喘的發作，這也印證了神經免疫機制是兩種疾病相關性重要發病機制。

其次，AR 的規范治療對改善ADHD 的癥狀也有作用。Gambadauro 等[10]的研究發現在AR 合并ADHD患兒的SNAP-Ⅳ問卷中，AR 治療依從性較好的患兒對立違抗性障礙得分較治療依從性差的患兒低，表明接受AR 的規范治療能減輕減少AR 合并ADHD患兒的多動沖動癥狀。Suntiwes 等[31]在54 名AR 合并ADHD 的兒童和青少年中進行了為期3 個月的鼻炎規范治療，與治療前比較，患兒的ADHD 癥狀得分顯著下降。這些研究均表明，AR 的規范治療可以改善學齡兒童的注意力不集中和多動癥狀。

因此，對于AR 合并ADHD 的兒童，AR 與ADHD 兩種疾病的聯合治療對改善兩種疾病癥狀有更好的效果，單獨接受AR 的規范治療也能改善ADHD的癥狀。AR 給患兒帶來了沉重的心理負擔，因此對AR 共病ADHD 兒童的管理不僅應該關注他們的鼻部癥狀，還應該監測并治療他們的神經精神問題，以達到相輔相成效果。

4 小 結

綜上所述，雖然AR 和ADHD 之間的相關性仍有爭議，但大部分研究認為AR 可以增加兒童患ADHD 的風險，且伴隨著AR 癥狀的加重，ADHD 的患病風險更高，臨床表現更為明顯。盡管AR 與ADHD 共病的因果關系尚不明確，但大部分研究認為是由AR 導致的兒童ADHD 的發生。兩者相關性的發病機制有待進一步研究，目前認為可能的發病機制與神經免疫機制、遺傳因素以及AR 引起睡眠障礙有關。對于兩種疾病關聯性機制的認識尚處于兩種疾病的共同病理生理學表現層面，兩者之間共病的具體機制尚待進一步研究。在治療上，AR 共病ADHD 的患兒給予AR 常規治療不僅可以緩解AR 癥狀，還可以改善ADHD 病情，兩種疾病治療藥物的聯合使用，可以減少藥物的使用量。總之，對AR 患兒合并ADHD 癥狀進行綜合評估和干預可能是有益的探索。