腦小血管病的病因和發病機制的最新進展

張 陽綜述， 何 俐審校

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD），是指主要涉及大腦小血管（直徑40～200 μm）、毛細血管和小靜脈病變導致一系列臨床、影像和病理改變的綜合征。目前對于腦小血管的定義更為寬泛，不僅包括上述小血管，還包括這些小血管周圍2～5 mm的腦實質和蛛網膜下腔內的血管結構［1］。

1 腦小血管病的病因

多數CSVD 是散發性的，主要的危險因素為高血壓，研究顯示，無論是舒張壓還是收縮壓，都與CSVD 發病顯著相關［2，3］。高血壓也與正常人腦白質微結構的損傷有關［4］。但是年齡、糖尿病、高脂血癥、飲酒、吸煙及過量的食鹽攝入也是主要的危險因素［5］。除了散發性的CSVD 之外，也包括遺傳性（基因相關性）小血管病變，炎癥及免疫介導的小血管病，靜脈膠原病及其他小血管病變等［6］。

CSVD 根據病因分為以下分型：Ⅰ型，小動脈硬化；Ⅱ型，散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）；Ⅲ型，其他遺傳性CSVD；Ⅳ型，炎癥或免疫介導的小血管病；Ⅴ型，靜脈膠原病；Ⅵ型，其他小血管病［7］。

2 腦小血管病的發病機制

近年來研究認為，CSVD可能是一種全腦動態疾病，各種致病因素在發病過程中都有相互作用［8］。

2.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是CSVD最常見的發病機制。高血壓、高齡、血糖控制較差、吸煙、高同型半胱氨酸濃度、肥胖和血脂異常被認為是導致小動脈硬化的原因。病理生理機制主要是由于年齡的增加，加上高血壓和糖尿病等因素的促進作用，小動脈中膜出現平滑肌細胞丟失，血管壁上缺乏脂質沉積，內彈力膜退化，成纖維細胞增殖，出現玻璃樣變，纖維素樣壞死，使血管管壁狹窄。免疫組化研究顯示，小血管壁層纖維化是由于纖維膠原I型和III 型沉積所致［9］。此外，管壁損傷導致其外部因纖維化而膨脹，成為微動脈瘤，近端管腔狹窄或梗阻［10］。

2.2 腦淀粉樣血管病（CAA） CAA 與高血壓或其他傳統的血管風險因素無關。CAA 通常與年齡、注意力缺失和APOEe4等位基因有關。CAA 通常與AD相關的淀粉樣斑塊同時出現，主要局限于皮質灰質，皮質下白質不受影響［11］。目前對于CAA 造成認知障礙和卒中的機制還不明確［12］，有研究認為β 淀粉樣蛋白沉積可能參與到血管堵塞和血管破裂的病理過程中［13］。

2.3 血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）障礙 局部BBB 的功能障礙也有可能導致CSVD 的血管病變以及相關腦實質病變［14］。在病理情況下，BBB 的滲透性變化導致血漿或者細胞成分從血管中滲漏，造成腦微血管損傷、腦組織水腫和炎癥［15，16］。并且大量研究表明，BBB 滲透性變化導致滲漏是CSVD 常見的特點，由此可見，BBB 受損引起功能障礙是CSVD關鍵的發病機制［17，18］。

2.4 慢性低灌注 腦血流受損是內皮功能障礙的另一表現，但腦血流與小血管病變形成的關系目前尚不清楚。小動脈纖維化與彌漫性白質損傷可能是由慢性低灌注聯系起來的。小動脈擴張不足導致腦組織反復灌注不足，可引起腦組織的累積性損害，引起髓鞘結構被破壞、部分軸突丟失、BBB 功能障礙、小膠質細胞和巨噬細胞聚集以及星形膠質細胞活性增強，這些特征與腔隙性腦梗死性質相似。大腦慢性低灌注、水腫和BBB 功能障礙在CSVD 的發病過程中都是相互依存的［19，20］。

2.5 遺傳因素 伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy， CADASIL）是最常見的單基因腦小血管，該病變的基因定位在19p13.2-13.1 的NOTCH3基因。目前研究已經報道近200 種NOTCH3基因不同的突變方式。其次常見的是CADASIL2，是由常染色體顯性基因HTRA突變造成的。同時，HTRA1基因也是導致伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral recessive dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CARASIL）的致病基因。CADASIL 和CADASIL2 的臨床表現主要包括伴有先兆的偏頭痛、早發性腔隙性腦梗死、腦病、抑郁和早發性癡呆［21，22］。

COL4A1和COL4A2基因突變導致Ⅳ型膠原蛋白α 鏈合成障礙，導致血管壁結構改變，脆性增加。患者出現腦小血管病變，腎病等。

近年來對單基因CSVD 患者尸檢和單基因疾病動物模型的蛋白質組學和生化研究表明，不同類型的單基因疾病之間的疾病通路可能是共享的，NOTCH3和HTRA1基因突變可能通過相似的途徑涉及細胞外基質ECM功能的損傷，導致CSVD［22，23］。

3 總 結

腦小血管病為近年來臨床研究的熱點，全面了解其發病機制及病理生理變化能幫助我們對該病的認識不斷深入，為早期識別及干預提供重要的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張陽負責文獻收集、撰寫論文；何俐負責擬定寫作思路、論文修改并最后定稿。