治療下丘腦性肥胖的藥物研究進展

張瀝元，杜函澤，潘 慧

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 內分泌科 國家衛生健康委員會內分泌重點實驗室，北京 100730

下丘腦性肥胖(hypothalamic obesity, HO)是體質量過度增加最為頑固性的原因之一,其主要是由于下丘腦病變和腫瘤造成,最常見的疾病為顱咽管瘤(craniopharyngioma, CP),其病變位置主要位于下丘腦和垂體,主要通過手術和放射治療進行治療。其它病因包括其余鞍區腦腫瘤、創傷、炎性反應和一些遺傳綜合征[1]。CP不僅常引起垂體功能減退,而且還可損害下丘腦內側核。CP術后即使對垂體功能減退進行了最佳內分泌管理,50%的患者也會出現過度飲食和嚴重肥胖, 這是CP相關發病和死亡的主要危險因素[2]。目前,CP治療后導致人體能量穩態嚴重紊亂的機制極其復雜,至今仍未有明確的原因可解釋其發生機制。相比飲食性肥胖,HO人群更難治療,因此,早期對這部分人群進行肥胖干預和治療至關重要[3]。盡管目前仍未有治療HO的特效藥物獲批[4],但通過相關藥物干預患者減少食欲亢進和增加熱量消耗的治療模式是正確的選擇。因此,文本對HO治療的相關藥物進行綜述,以期更全面的了解藥物治療HO的療效和相關不良反應。

1 外源性催產素(oxytocin, OXT)治療HO

神經肽OXT可以抑制食欲,通過大腦的獎勵中心和外周受體起作用。OXT引起的體質量下降主要是通過刺激交感神經緊張和脂肪組織產熱,從而增加脂肪分解作用和能量消耗[5]。低劑量鼻內給予OXT(6 IU,每日1次)聯合碳水化合物限制和納曲酮可抑制術后兒童顱咽管瘤患者的食欲,并持續降低身體質量指數(body mass index, BMI)Z評分,在第一階段10周內,患者的BMIZ分數從1.77降至1.49,在第二階段38周內,患者的BMIZ分數從1.49降至0.82,2階段內患者食欲亢進得到緩解[6]。一項隨機對照臨床試驗比較了8周鼻內給予OXT(與8周安慰劑相比)能否促進兒童及青少年HO患者體質量減輕,這項小型研究共有10例受試者完成,所有患者對OXT耐受性良好,與安慰劑組相比,OXT導致的體質量變化不顯著,僅下降0.6 kg(95%CI: -2.7,1.5),在進一步探索性分析后發現OXT對HO患者的焦慮和沖動有一定獲益[7]。

因此,OXT在治療肥胖方面具有很大的潛力,其能減少能量攝入,同時通過增加棕色脂肪組織產熱來增加能量消耗,這對于避免對體質量下降的補償適應非常重要。然而,關于其作用機制、劑量優化和個體因素如遺傳學等方面還有許多未解決的問題,這些可能對OXT治療療效產生影響。

2 芬特明/托吡酯(phentermine and topiramate, Ph/T)聯合用藥治療HO

Ph/T聯合用藥是減肥治療的另一種可行的選擇,目前已獲得美國食品藥品管理局批準用于≥12歲的肥胖人群[8]。然而,此類藥物尚未在HO治療中進行過測試。Ph/T是一種與治療癲癇的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)藥物結合使用的交感神經興奮劑,患有HO的兒童和青少年交感神經緊張度較低[9],因此可能受益于Ph/T引起的食欲下降。HO的患者也可出現白天嗜睡的情況[9],這種情況可能導致飲食行為調節受損和身體活動減少,這部分患者也可以使用Ph/T治療。關于其他類型興奮劑在垂體性肥胖患者中的使用結果顯示體質量減輕或體質量增加減少[9]。與Ph相關的藥物西布曲明(sibutramine)使患有HO兒童的BMI下降[10]。因此,結合以上研究,Ph/T聯合用藥可能會使HO患者體質量明顯下降。

3 特索芬辛(tesofensine)治療HO

特索芬辛是一種作用于中樞的5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑,針對HO患者的交感神經緊張度偏低的問題,特索芬辛通過抑制多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的突觸前再攝取,并抑制多巴胺活性轉運體,從而減少熱量攝入,達到減肥的效果[11]。為減少由于腎上腺素能刺激引起的潛在不良反應,特索芬辛需與β受體阻滯劑美托洛爾(metoprolol)聯合使用。一項藥物臨床試驗共納入21例成人HO患者(16例女性),按照2∶1的比例隨機分配,每日給予特索芬辛(tesofensine)和美托洛爾(metoprolol)口服固體復方制劑(內含特索芬辛0.5 mg和美托洛爾口服固體復方制劑50 mg)或匹配安慰劑,持續24周,最終有18例受試者完成了全周期的隨訪治療。兩種藥物的固定劑量聯合治療(Tesomet治療)與安慰劑組相比,降低了體質量、腰圍和血糖水平,Tesomet組平均體質量變化為-6.3%(95%CI:-11.3,-1.3,P<0.05), 腰圍減少5.7 cm(95%CI:-0.1, 11.5,P<0.05)。2例接受Tesomet治療的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白平均降低了48.8%。兩組受試者在心率和血壓上沒有顯著差異。且Tesomet安全、耐受性良好,藥物相關的不良事件主要是輕度的睡眠障礙(Tesomet組50%,安慰劑組13%)、口干(Tesomet組43%,安慰劑組0%)和頭痛(Tesomet組36%,安慰劑組0%)[12]。目前還沒有進行更大規模的臨床試驗來測試Tesomet在HO治療中的效果。

4 黑皮質素(melanocortin, MC)受體激動劑治療HO

MC通路在能量平衡的調節中起核心作用[13]。MC系統由表達在弓狀核的兩種不同神經元組成,分別表達阿黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC)和刺鼠相關肽(agouti-related protein, AgRP)神經元。這些神經元介導下游表達黑皮質素受體-4(melanocortin 4 receptor,MC4R)神經元產生相反的效果。POMC神經元的激活導致α-黑素細胞刺激素(α-MSH,MC4R激動劑)的突觸釋放,而AgRP是一種反向激動劑,可與MC4R結合并阻斷其信號傳遞。MC4R是5種人類MC受體亞型(MC1-5R)之一,這些受體均屬于A類G蛋白偶聯受體[14]。MC4R在能量平衡和食欲調節中發揮關鍵作用,并表達于不同的腦區,包括下丘腦腹內側核、大腦獎勵系統的區域、后腦背側運動核、脊髓前交感神經節后神經元和迷走神經傳入神經元[15]。當其被激活時,可減少食物攝入,增加能量消耗,并通過腸內分泌細胞調節人酪酪肽3-36(peptide YY 3-36, PYY3-36)等強效厭食激素的分泌[16]。因此,服用激活MC4R的藥物通過抑制能量攝入和刺激能量消耗可導致體質量減輕,而MC4R的遺傳或藥物抑制會導致暴食和肥胖。雖然α-MSH的大部分作用是由大腦介導的,但它也會從垂體釋放到循環系統中,并且可以作用于周圍組織,例如腸神經系統和棕色脂肪組織[17]。全身性α-MSH通過增加肌肉葡萄糖攝取來增加肌肉產熱和葡萄糖清除率[16]。

合成MC受體激動劑在用于治療遺傳和手術影響MC4R通路的HO患者具有廣闊前景[18],因為有明確證據表明下丘腦病變患者的中樞MC信號轉導存在缺陷[19],因此,用MC受體激動劑治療可以作為補充缺陷的靶向治療。賽美拉肽(setmelanotide)是一種MC4R激動劑,已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療與POMC缺乏、瘦素受體缺乏[20]和Bardet Biedl綜合征[21]相關的單基因肥胖癥。最近的研究還顯示,賽美拉肽可有效減輕下丘腦損傷導致的HO患者的饑餓感和體質量指數[22],這可能標志著治療后天性HO的突破。其副作用主要包括惡心和嘔吐。目前正在進行一項為期1年的大型國際多中心3期臨床試驗,研究賽美拉肽在HO中的應用。

HO是一種復雜而罕見的疾病,其特征是由于下丘腦受損導致食欲和代謝紊亂,從而造成體質量過度增加和減肥困難。它的治療方法主要是多學科聯合治療,包括飲食調整、體力活動和行為干預,但這些方法往往無法使體質量指數持續降低。因此,抗肥胖藥物治療已被越來越多地用于HO患者進一步的減重治療。本文所介紹的針對下丘腦性肥胖的抗肥胖藥物包括:催產素、芬特明/托吡酯、特索芬辛、賽美拉肽等。因HO較少見,大多數研究都是小型病例報告,目前用于HO的減肥藥物是超適應癥用藥,其治療結果各異,用藥期間需要密切監測。然而,新的臨床試驗正在進行中,以發現治療HO的合適減肥藥物。

5 問題與展望

在兒童和成人肥胖患者人群中實現體質量減輕、改變飲食習慣和增加能量消耗所面臨的挑戰,反映了下丘腦控制能量平衡和進食的復雜性。隨著新藥不斷的開發,肥胖癥藥物治療領域正在迅速發展,但目前還沒有針對HO的特效藥物獲批。然而根據目前的藥物臨床試驗研究結果,采用藥物組合的治療方法取得了令人鼓舞的效果。最近美國食品藥品監督管理局批準的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)雙受體激動劑替爾泊肽(tirzepatide)[23]以及GIP、GLP-1和胰高血糖素受體“三聯激動劑”雷塔魯肽(retatrutide)[24]在治療單純性肥胖人群中取得了顯著減重效果,期待未來其對HO治療的有關研究陸續開展。此外,HO患者個性化的治療方法也是未來研究的重點方向,將新型藥物療法與飲食干預和運動方案相結合,更好的限制或逆轉HO患者的體質量快速增加。