中西醫治療腹膜透析患者微炎癥狀態概況*

張晨,任艷蕓,王佳麗,韓笑,石睿冰,趙怡昕,張瑩

1.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046; 2.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712000

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)已經成為全球性的常見慢性疾病之一,其發病率呈上升趨勢。目前,全球CKD的患病率約為13.4%,我國發病率達10.8%[1-3]。腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是CKD終末期的腎臟替代治療方法之一,因其具有不需建立體外循環、血流動力學穩定、能更好地保護腎臟殘余功能、操作簡便、治療費較低等優點,常作為首選治療方法[4-5]。但長期PD可導致患者營養不良、微炎癥狀態等并發癥的發生[6],大約30%～50%的PD患者存在明顯的微炎癥狀態,嚴重影響到患者的預后,降低了患者的生活質量[7-9]。微炎癥狀態指在沒有明顯臨床感染的情況下,患者機體呈現出持續的低水平炎性反應,并且較為隱匿[10-11]。由于水分及各種毒素在腹膜透析患者體內蓄積,機體排出促炎因子的能力下降,腹膜透析液對腹膜的刺激,營養不良等諸多因素,導致PD患者機體中普遍存在微炎癥狀態。研究表明,微炎癥和疾病的進展密切相關[12],及早發現并采取具體治療手段對于提高患者生存質量具有重要意義。

1 中西醫對微炎癥狀態的認識

1.1 中醫認識中醫典籍中并無“PD微炎癥狀態”這一病名的記載,現代醫家根據其臨床表現將其歸屬于中醫學中“水腫”“癃閉”“關格”“溺毒”等范疇[13]。不同醫家對于PD微炎癥狀態有各自的見解,劉佳誠等[14]提出,PD微炎癥狀態或為水漬三焦的病理實質,認為PD液出入患者腹腔即是水濕之邪侵犯三焦,導致三焦功能障礙,進而影響心、腎、肺、脾等多重臟腑機能,加之CKD患者本身脾腎多有虛損,或兼感邪毒,導致正氣虧虛、痰濁中阻、熱壅血瘀、腎陽衰憊、寒凝血瘀等。趙奎[15]通過研究分析發現,脾虛證是PD患者主要的本虛證型,濕濁和血瘀貫穿疾病全程。楊星等[16]提出,脾腎兩虛,血瘀痰凝是微炎癥反應致使腹膜功能受損的重要病機。范軍等[17]提出,炎性因子與中醫的水濕、痰濁、血瘀、濁毒等病理產物相對應,為發病之標,該病屬于本虛標實證,多因患者稟賦不足、勞逸失常、情志內傷所致臟腑虛損、氣血虧虛而致病。

綜上所述,該病病機為本虛標實,以脾腎虛損為病機關鍵,同時兼有瘀、濁、濕、毒等。因正氣虧虛、腎氣衰憊而起病,病久后加重正氣虧虛,邪氣入絡,久之邪氣日盛,血瘀、水濕、濁毒等病理產物不能及時排出體外,積聚于體內,呈現微炎癥狀態,進一步加重臟腑氣血的虛損。故治療應當以益氣健脾、活血化瘀為主。

1.2 西醫認識PD患者普遍有微炎癥狀態,C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、超敏C反應蛋白(hypersensitive-C reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等均是微炎癥反應的客觀、敏感標志物[18-19]。IL-6和hs-CRP都是參與PD患者微炎癥狀態形成的重要炎癥因子[20]。TNF-α是PD微炎癥狀態形成的主要促炎癥因子,可促進IL-6和hs-CRP等炎性介質的合成與分泌,形成PD患者微炎癥狀態[21]。劉抗寒等[22]提出,PD患者微炎癥狀態可能與25羥維生素D缺乏有關。Zhang等[23]證實了PD患者微炎癥狀態和25羥維生素D水平降低密切相關。活性維生素D具有調節鈣磷代謝、減輕炎癥反應、延緩腎臟病進展等作用[24]。陳孟嫻等[25]研究發現,通過預防活性維生素D水平下降可改善微炎癥狀態及防止并發癥的發生。駱楠[26]研究表明,PD患者的微炎癥狀態與機體鐵代謝紊亂密切相關,微炎癥狀態會使機體鐵代謝紊亂加速,在微炎癥狀態下機體會呈現缺鐵狀態。患者鐵缺乏不僅僅會導致腎性貧血,還會對促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)療效產生重要的影響[27]。相關研究指出,腎性貧血和炎癥因子水平也密切相關,炎性因子對鐵調素增多具有誘導作用,會導致機體CRP等炎性因子水平升高[28]。李玉霞等[29]研究發現,腸道菌群數量與機體血清炎性因子水平有一定相關性,二者水平的變化可以提示疾病的進展。張繼超等[30]通過研究發現,PD低轉運組患者脂質代謝、毒素清除、炎癥反應的調控力差,脂質代謝紊亂、微炎癥狀態程度明顯高于高轉運組。

總之,PD患者微炎癥狀態反應過程極為復雜,其致病因素主要可分為腹膜透析相關性因素和非透析因素兩大類,腹膜透析相關因素有內毒素、腹膜炎、腹膜透析導管、生物不相容性透析液、補體激活等,非透析因素有氧化應激、腎功能下降、慢性心力衰竭、脂質代謝異常、感染、營養不良、肥胖癥、遺傳因素及腎毒性藥物的使用等。患者腎功能下降導致其對炎性介質的清理能力降低,內毒素、感染、氧化應激等因素的持續刺激,能激活單核巨噬細胞系統,刺激炎癥反應的產生[31-32]。長期的微炎癥狀態會加重腎功能衰退,使炎癥因子和毒素無法正常排出,從而加劇機體微炎癥狀態,降低患者生存質量。

2 治療方法

2.1 西醫治療微炎癥在PD患者中非常常見,但目前尚無明確的有效治療方法。近幾年,臨床常用的西醫治療藥物包括:血管緊張素2受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類、他汀類、左卡尼汀(肉堿)等,但具體的治療機制尚不統一且效果不理想[31]。

2.1.1 ARB類藥物ARB類藥物可通過結合過氧化物酶體增殖物而激活受體,調節機體內吞噬細胞功能,進而發揮抗感染效果[33]。雖然其可以對微炎癥狀態加以改善,但遠期療效不太理想[34]。陳志松等[11]隨機將71例PD患者分成2組,對照組采用常規治療,觀察組應用纈沙坦治療,研究發現,纈沙坦組的治療有效率顯著高于對照組,且炎性因子水平、血脂指標、殘余腎功能、24 h尿量、生活質量評分及不良反應發生情況均較對照組明顯改善,證明應用纈沙坦治療不僅能改善患者殘余腎功能,降低炎癥因子的水平,改善患者血脂水平和生活質量,還可以提高治療的安全性。

2.1.2 他汀類他汀類藥物是目前臨床上常用的降脂藥物,其通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性抑制血脂生成,同時還能抑制黏附分子、炎性細胞因子的表達,減少炎癥趨化因子的分泌,使 hs-CRP水平降低,從而改善微炎癥狀態[35]。Cueto-Manzano等[36]將76名PD患者隨機分為普伐他汀組和安慰劑組,研究顯示,普伐他汀可顯著降低PD患者的CRP水平。李健[37]將148例PD患者隨機分成2組,試驗組在常規治療基礎上加用辛伐他汀,研究顯示,其炎癥指標水平相較于治療前和對照組均明顯降低,證明辛伐他汀可明顯改善PD患者的微炎癥水平。

2.1.3 左卡尼汀左卡尼汀可以對細胞膜表面皮質激素受體活性進行調節,進而抑制炎癥因子的釋放,提高細胞抗感染能力,緩解機體炎癥反應[38]。高峰等[39]按照隨機對照法將68例PD患者分為2組,治療組口服左卡尼汀治療,研究顯示,相較于對照組,治療組營養指標水平和微炎癥因子水平均顯著改善,表明左卡尼汀能有效改善患者的微炎癥狀態和營養狀況。

2.1.4 復方α-酮酸復方α-酮酸是一種富含多種氨基酸的復方制劑,其含有1種羥代氨基酸鈣、4種酮代氨基酸鈣及5種氨基酸,可改善患者鈣磷代謝紊亂;同時還可促進含氮代謝廢物排出體外,從而降低患者氧化應激和炎癥反應[40-41]。

陳萱等[42]采用復方α-酮酸片治療PD后營養不良患者,結果發現,患者炎性因子指標(hs-CRP、TNF-α和IL-6)水平和腎功能指標[血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清尿酸、血肌酐(serum creatinone,Scr)]水平顯著下降,營養指標[白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)和轉鐵蛋白(transferrin,TRF)]水平顯著提升。

2.1.5 其他治療陳培浪等[43]研究發現,應用羅沙司他治療不但可以改善貧血,而且相較于對照組,其還具有顯著的抑制炎癥作用,脂代謝和鐵代謝狀況明顯改善。成水芹等[44]將68例PD伴腎性貧血患者隨機分成羅沙司他觀察組和重組人促紅細胞素對照組。結果顯示,兩組治療腎性貧血的療效均顯著提升,對比無明顯差異,但觀察組患者的鐵代謝指標、脂代謝指標、炎癥指標、空腹血糖指標等均優于對照組。劉抗寒等[22]研究發現,PD患者25羥維生素D水平與炎癥因子指標hs-CRP和 IL-6呈負相關,給予阿法骨化醇補充活性維生素D干預后發現,患者血清IL-6、hs-CRP等明顯下降,表明25羥維生素D缺乏的腹膜透析患者的炎癥因子水平明顯高于其正常的患者,提示缺乏組患者體內炎癥狀態更明顯,阿法骨化醇能減輕PD患者微炎癥。劉翠蘭等[45]通過臨床隨機對照研究發現,經腸道微生態制劑(口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片)治療后,PD患者殘余腎功能、微炎癥指標(CRP、hs-CRP、IL-6和TNF-α)水平、氧化應激(丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶)水平明顯改善,并且腹膜炎發生率顯著降低。

2.2 中醫治法目前,現代醫學治療腹膜透析患者微炎癥狀態的臨床手段有限,中醫藥治療該病有其獨特優勢,應用中醫藥治療對改善PD患者營養不良及微炎癥狀態具有顯著療效,可有效提升患者生活質量。

2.2.1 中成藥中成藥是以中草藥為原料基礎的傳統中藥湯劑簡便化成果,包括口服中成藥和注射用中成藥,通過不同的手法工藝制成用藥更便捷的藥丸、顆粒、片劑或是注射用劑,具有組方靈活、服用方便等優勢。因此,中成藥在臨床工作中得到了廣泛的應用。

百令膠囊是采用生物工程技術將冬蟲夏草菌種分離,再經過低溫發酵而成,具有補腎益氣的功效,能夠改善機體的腎功能、減輕毒性物質對腎臟的損害程度及機體炎癥反應程度,能促進正氮平衡及蛋白質合成代謝,提高機體的營養狀況[46-47]。朱華生等[10]對78例PD患者進行隨機對照研究證明,百令膠囊有助于改善PD患者的營養狀態,下調炎性因子水平,緩解機體微炎癥反應。魏華等[8]通過研究證明,百令膠囊有助于降低腹膜透析患者微炎癥反應。

脂必泰膠囊由紅曲、澤瀉、山楂、白術組成,能有效降低血漿低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇、hs-CRP等水平,升高高密度脂蛋白水平,使頸動脈斑塊穩定甚至縮小,改善血管內皮細胞的功能,在臨床治療中合理使用脂必泰膠囊,尤其是聯合使用小劑量的他汀類藥物治療時,其臨床療效和大劑量的他汀類藥物治療相當,而且安全性也優于他汀類藥物[48-50]。孔愛麗等[51]將85例PD患者隨機分成2組,研究結果顯示,相較于對照組,其炎癥因子水平顯著下降,血脂指標和氧化應激指標均明顯改善,表明脂必泰應用于PD患者可有效降低炎癥因子水平,減輕氧化應激,并且調節異常血脂,使用相對安全。

參麥注射液是一種中藥制劑,臨床使用相對安全[52]。該藥是紅參與麥冬通過超濾法和水醇法等炮制而成的一種中藥制劑,具有益氣固脫,養陰生津等功效,可以調節免疫、抗感染、抗氧化。鄧聲京等[53]隨機將146例PD患者分成兩組,觀察組在PD的基礎上加用參麥注射液,結果顯示,觀察組的炎癥因子指標明顯下降,殘余腎功能和超濾量較治療前和對照組均顯著升高,表明參麥注射液可以改善PD患者的微炎癥狀態,并且可以提高超濾量和殘腎功能,有利于保護殘腎功能和腹膜的轉運功能。湯毓等[54]也通過研究證明,參麥注射液可以降低氣陰兩虛證PD炎癥指標水平,明顯改善患者微炎癥狀態。

2.2.2 中藥復方當代醫家學習總結前人經驗,結合臨床現狀,對PD微炎癥狀態進一步探討,優化改良傳統經典方劑組方,逐漸完善形成各自的經驗方。

伍玉娟等[55]隨機將60例PD患者分為2組,治療組在基礎治療的前提下加用健脾益腎方(黃芪、黨參、葛根、茯苓、丹參、白術、大腹皮、川芎和炙甘草)治療,結果顯示,對比對照組,治療組營養不良主觀全面評定評分,微炎癥指標(TNF-α、CRP與IL-6)水平等均顯著降低,證明健脾益氣方能夠明顯改善腹膜透析患者營養不良、微炎癥狀態。

玉屏風散主要由白術、黃芪、防風、刺五加、淫羊藿等藥物組成,具有斂汗固表之功,常用于腎小球腎炎等免疫力低下人群的治療[56]。王金象等[57]通過研究證明了玉屏風散可以調節PD患者的免疫功能,降低患者炎癥水平方面療效顯著,其根據隨機對照法將64例PD患者分成2組,結果顯示,相比于對照組,免疫球蛋白指標水平、補體指標水平、黏附分子水平、T淋巴細胞亞群指標水平和炎癥癥指標水平均顯著改善。

楊星等[16]使用加減八珍湯治療PD患者,觀察其對患者營養不良和微炎癥狀態的作用,結果顯示,治療后患者營養不良-微炎癥評分、營養指標、微炎癥指標等均顯著改善,整體療效均優于對照組。

2.2.3 中西醫結合《素問·異法方宜論》中記載:“故圣人雜合以治,各得其所宜,故治所以異而病皆愈者,得病之情,知治之大體也”“雜合以治”,是強調綜合治療的最早相關記載[58]。中西藥物聯合應用在臨床治療中越來越廣泛,研究證明,合理地聯合使用中西藥不但可以提高療效、擴大用藥范圍,還可以降低藥物的毒副反應,縮短療程等,藥效上能夠優勢互補,達到單用西藥或中藥所不能達到的治療效果[59]。

靳敬偉等[18]采用左卡尼汀和百令膠囊聯合治療,結果發現,與單獨使用左卡尼汀比較,聯合治療組炎癥因子(CRP、TNF-α和IL-6等)水平、腎功能指標(BUN和SCr)水平均顯著降低,營養因子水平、生活質量健康調查表36評分明顯升高,證明百令膠囊和左卡尼汀聯合使用治療,更加有利于改善PD患者的微炎癥狀態、腎功能、營養狀況及生活質量,并且安全性良好。

陳琪等[60]將60例PD合并高脂血癥的患者隨機分成2組,對照組給予阿托伐他汀鈣治療,觀察組在此基礎上聯合血滯通膠囊(主要成分為中藥薤白)治療,結果顯示,觀察組患者血脂水平及炎癥因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)水平較治療前和對照組顯著降低,有效率達93.33%。

嚴小玲等[61]通過臨床研究發現(對照組接受厄貝沙坦治療,觀察組給予厄貝沙坦聯合參麥注射液治療),相比于治療前,患者血清炎癥反應指標(CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等)明顯下降、營養指標明顯改善,整體療效優于對照組。

王東等[62]將80例脾虛濕盛證PD患者隨機分成2組,對照組予以復方α-酮酸配合低蛋白飲食,觀察組在此基礎上加用健脾化濕方,結果顯示,相比于對照組,觀察組炎癥因子指標(hs-CRP、IL-6、TNF-α)大幅度下降,中醫證候療效有效率達90.0%。

呂勇等[63]將91例脾虛瘀濁型PD合并蛋白質-能量消耗的患者隨機分為2組,對照組予以口服復方α-酮酸加常規治療,觀察組在此基礎上給予加味參苓白術散,治療12周后,結果顯示,觀察組治療有效率達80.95%,相較于治療前和對照組,其中醫證候積分、營養不良-炎癥評分和血清微炎癥指標(hs-CRP、IL-6、IL-10及TNF-α)顯著降低、總尿素清除指數評分和外周血營養相關指標明顯升高。

2.2.4 其他治療八段錦作為傳統中醫養生功法,具有養心和養身的雙重療效,目前該功法廣泛應用于臨床多種疾病的輔助治療及康復。李強等[64]將60例PD患者分為2組,最終完成觀察57例,研究顯示,治療后,觀察組患者較對照組的炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-α)及白蛋白水平均明顯改善,證實八段錦功法可有效降低腹膜透析患者微炎癥狀態。華瓊[65]通過臨床研究也證實,八段錦對于改善腹膜透析患者微炎癥狀態的功效。

PD患者合理地飲食也具有重要意義。徐芳等[66]將120例PD患者隨機分成干預組和對照組,干預組采用地中海飲食(主要以水果、蔬菜、魚類、雜糧、豆類和橄欖油等為主),結果顯示,相較于對照組,干預組炎癥指標(hs-CRP)明顯降低,表明該飲食對于PD患者的微炎癥狀體有改善功效。

綜上,中醫治療改善PD患者微炎癥狀態具有確切療效,且能改善患者整體狀況。中成藥因其療效突出、方便、價廉等優勢,在臨床上廣泛使用,臨床可根據患者的個體差異和疾病的不同階段等,通過辨證論治對中藥復方加減,以取得更好的療效。研究發現,采用中西醫結合的方式治療可以彌補單純西醫治療的不足,減少不良反應,提高治療有效率。臨床中,腹膜透析患者應用藥品十分謹慎,因此,非藥物治療也逐漸被醫學研究者所重視,例如研究者通過中醫功法、食療等方式改善PD患者微炎癥狀態。不可否認的是,藥物治療仍是PD患者治療的基礎。未來,綜合治療法應該是PD患者治療的最佳控制手段,使患者受益最大化。

3 討論

PD患者微炎癥反應會加重腎小球硬化、系膜基質增生以及腎臟組織的纖維化程度,進而導致患者的殘余腎功能降低,又是營養不良和心血管疾病等發生的高危因素[30,67]。研究表明,PD患者長期的腹腔微炎癥狀態會造成腹膜結構和功能發生改變,腹膜功能減退,最終會導致腹膜的功能喪失[16]。因此,積極調控PD患者的微炎癥狀態,可在一定程度上保護患者的殘余腎功能,這對于改善患者的預后及提高生存質量具有重要意義[68]。

近年來,臨床上對于抑制PD患者微炎癥狀態逐漸重視,越來越多的藥物被運用到抑制微炎癥治療中,目前,該治療已經取得了一些進展,但發病機制仍不確切。西醫尚無特效治療方法,具體的治療機制及效果尚不統一,多以對癥治療為主,存在一定的局限,且長期療效欠佳。中醫強調整體觀念,通過辨證施治進行個體化遣方組藥,治療手段多樣,患者承受的治療痛苦明顯較少,可見中醫在改善患者癥狀方面有其獨特作用。但是,中醫在臨證選方時易受到醫者的個人經驗的影響,因為腎病患者自身疾病的原因,對于一些中藥制劑也需要謹慎使用。

目前,研究存在的問題是:(1)主要為臨床試驗研究,缺乏高質量的基礎研究;(2)臨床研究樣本量較小,缺乏多中心、大樣本、隨機的對照研究,治療周期相對較短,缺乏對其遠期療效資料的統計分析;(3)缺乏公認的證型標準和診療規范,缺乏統一的結果指標。今后,應加強該領域的基礎研究,充分利用現代科學技術來闡明疾病的發病機制,為中醫藥治療PD微炎癥狀態提供更多的科學依據,完善臨床研究相關設計,提供更加合理的研究成果,制定更加規范的診療標準,在臨床治療中,根據實際情況去選擇合適的治療手段,發揮出中西醫結合治療的優勢,完善中西醫結合診療體系,提高腹膜透析患者生存率及生活質量。