腎輕鏈沉積病伴多漿膜腔積液1例

徐田田

暨南大學附屬第一醫院血液內科，廣州 510630

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病例資料

現病史：患者，男，60歲，因“肌酐升高半年余，雙下肢水腫1周”入院治療。患者于2022年11月3日因痔瘡于中山大學附屬第六醫院住院行手術治療，查腎功能提示：肌酐148.43 μmol/L，未予重視及治療。2023年3月17日患者因“頭痛10余天，加重伴視物模糊1 d”入暨南大學附屬潮汕醫院心內科治療，測血壓：250/135 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肌酐413.0 μmol/L，考慮診斷：⑴高血壓三級（極高危組）；⑵腎功能不全；⑶中度貧血；⑷腔隙性腦梗死。立即給予降壓、護腎等治療，2023年3月21日、2023年3月23日復查腎功能肌酐分別為483.0 μmol/L、511.0 μmol/L，于2023年3月26日就診于暨南大學附屬第一醫院腎內科，入院后給予利尿、降壓、調脂、抗血小板、護腎、改善貧血、護胃等治療。2023年4月6日行右頸內靜脈透析導管置管術，術后規律透析治療。2023年4月14日行彩超下腎穿刺活檢術，考慮診斷單克隆免疫球蛋白腎病，癥狀緩解后出院。患者2023年4月27日勞累后出現雙下肢水腫，伴明顯腹脹、惡心、口干，偶有頭痛頭暈、視物模糊等不適，于2023年5月3日就診于暨南大學附屬第一醫院血液內科。

既往史：既往高血壓病史10年，未曾服用藥物治療，未規律監測血壓。體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏89次/min，呼吸18次/min，血壓150/86 mmHg，移動性濁音陽性，腹膨隆，雙下肢輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：白細胞計數6.54×109/L，中性粒細胞計數4.73×109/L，血紅蛋白83.2 g/L，血小板計數172.2×109/L；腎功能：尿素氮11.0 mmol/L， 肌酐332 μmol/L，腎小球內生肌酐清除率＜30 ml/（min×1.73 m2），24 h尿蛋白定量3.252 g/24 h；血清免疫固定電泳：血清κ輕鏈12.20 g/L，血清λ輕鏈7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L；尿免疫固定電泳：尿液κ輕鏈93.00 mg/dl，尿液λ輕鏈51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性陰性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h；肝功能：總蛋白54.4 g/L，白蛋白30.3 g/L，球蛋白24.1 g/L，腦鈉肽3 115 ng/L，高敏肌鈣蛋白-I 0.020 μ/L，D-二聚體14 030 μg/L，胰腺功能、電解質均正常。

腎穿刺活檢病理：光鏡描述腎活檢組織顯示共有21個腎小球，其中1個纖維性新月體形成，結節狀硬化，腎小球系膜細胞及基質中度彌漫增生，基底膜變厚，局灶節段性內皮細胞出現增生，同時出現節段性雙軌征（圖1A）。腎小管上皮細胞空泡及顆粒狀變性，彌漫性萎縮，管腔內可見PAS染色陽性的蛋白管型及少量PAS淡染的蛋白管型（圖1B）。腎間質水腫，灶狀淋巴細胞、單核細胞浸潤伴彌漫纖維化（90.0%）。小動脈內膜節段黏液樣水腫，管壁增厚伴纖維性增生硬化、管腔狹窄。免疫熒光：3個腎小球，免疫球蛋白（Ig）A+、補體C3±，沿腎小球系膜區結節團塊樣沉積；IgG、IgM、補體C1q均陰性；免疫組化：剛果紅染色陰性、氧化剛果紅染色陰性；kappa+++、Lambda-，沿腎小球系膜區、毛細血管壁、節段小動脈壁沉積，少數管型可見強陽性沉積（圖1C）。⑴系膜結節狀腎小球病變，結合免疫組化，考慮輕鏈沉積性腎病伴輕鏈管型腎病可能，待電鏡進一步檢查，建議臨床完善尿免疫固定電泳、游離輕鏈及骨髓穿刺活檢等單克隆相關檢查；⑵腎小動脈微血管病變。電鏡結果：⑴符合系膜結節性改變，通過電鏡在腎小球系膜區、腎小球基底膜內側及腎小球基底膜外側發現顆粒狀無定形的電子致密物，不除外免疫球蛋白沉積性腎病；⑵電鏡下少數腎小管管腔內可見管型。血清免疫固定電泳：血清κ輕鏈12.20 g/L，血清λ輕鏈7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L。尿免疫固定電泳：尿液κ輕鏈93.00 mg/dl，尿液λ輕鏈51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性陰性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h。血清游離輕鏈：游離K-輕鏈（血）552.62 mg/L，游離λ-輕鏈（血）127.71 mg/L，Fk/Fλ比值4.327。胸部CT平掃+三維重建：雙肺多發磨玻璃影，考慮病毒性肺炎可能性大，建議復查；雙側胸腔少量積液；雙肺少許纖維增殖灶；心腔密度減低，提示貧血；心包少許積液；主動脈及冠狀動脈粥樣硬化；肝S4囊腫；右側深靜脈置管狀態，位置如上所述；左腎后方病灶，建議增強掃描。心血管心臟彩超+心功能組套（2023年5月24日）：左心室射血分數65%，左房增大，室間隔增厚，左室后壁增厚，注意有無高血壓。左室舒張功能降低。少量心包積液。泌尿系彩超（2023年5月28日）：雙腎皮質回聲增強，腹腔積液。骨髓涂片：骨髓小粒（+++），脂肪滴（+）。粒系增生活躍，比例42.5%，紅系增生活躍，占34.0%。淋巴細胞占12.25%，單核細胞占3.25%，皆為成熟細胞。異常漿細胞占8.0%，其核偏大，呈灰藍色或灰紅色，核漿比增高，部分細胞可見核仁，偶可見雙核漿細胞、噬血細胞。涂片中發現252個巨核細胞，顆粒巨165個，裸核巨3個，并包括幼巨39個；血小板散在可見，形態正常。鐵染色：外鐵++，內鐵15.0%。NAP染色：陽性率84.0%，積分186分。結論：骨髓增生活躍，粒、紅及巨核三系增生良好，見異常漿細胞占8.0%。骨髓活檢病理診斷：⑴制片染色均可。⑵造血組織增生活躍，容量占50～60 VOL%，脂肪組織增生，粒紅比大致正常。⑶粒系增生，幼稚前體細胞散在，以中幼及以下階段為主，大小形態未見明顯異常。⑷紅系增生，主要呈現出中晚幼紅，形態未發現有明顯異常。⑸巨核細胞增生（0～5枚/HPF），形態并無明顯異常。⑹淋巴細胞散在，漿細胞散在或小簇分布。⑺未見明顯纖維組織增生。免疫組化：CD38、CD138、Kappa、Lambda散在或小簇+。造血組織增生速度快，粒、紅兩系增生速度提高，同時可發現巨核細胞，漿細胞分布較散（比例＜10%），建議結合臨床及免疫固定電泳等檢測綜合考慮。免疫分析：各群細胞占有核細胞比例，原始區域細胞0.5%，淋巴細胞9.5%，異常細胞群1.0%，髓系細胞80.5%，有核紅區域細胞8.5%。印象：在CD45/側向散射熒光（SSC）點圖上聯合設門分析，CD45呈現陰性，同時前向散射熒光（FSC）/SSC同淋巴結大的分布區域相比，考慮為異常漿細胞，因為可見異常細胞群體，約占有核細胞的1.0%，同時其陽性表達CD38、CD138、cKappa。提示：可見異常漿細胞。染色體核型：46，XY［20］，此患者標本經培養后分析20個中期相細胞，在所采用的技術范圍內，未見異常染色體克隆，所分析的核型均為正常核型。免疫熒光：檢測范圍內，以上檢測細胞均為磁珠分選富集后的細胞，檢測結果提示：⑴CCND1/IGH基因易位探針可見典型雙融合信號，陽性率約為3.0%；⑵IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/FGFR3和IGH/CCND3基因易位探針均未見融合信號，即未見t（14；16）、t（14；20）、t（4；14）和t（6；14）易位；可見IGH基因位點拷貝數增加，推斷為CCND1/IGH融合基因所致，比例為3%～4%；⑶其他檢測位點結果判讀為陰性；以上結果提示可能存在t（11；14），請結合其他檢測結果和臨床診斷綜合判斷。正電子發射計算機斷層顯像：⑴雙腎皮髓質分界不清，葡萄糖攝取分布稀疏，考慮腎功能受損改變，請結合臨床；雙側腎周筋膜增厚，左側為著，部分糖代謝增高，最大的標準攝取值約2.9，考慮炎性/反應性改變可能性大。⑵右肺下葉小斑片狀模糊影，糖代謝未見增高，考慮感染性病變；縱隔1R/2R/10L組淋巴結，糖代謝增高，最大的標準攝取值約7.0，多考慮炎性/反應性增生。⑶右側篩竇及上頜竇炎癥；肝S8囊腫；雙側腎上腺增粗，糖代謝輕度增高，最大的標準攝取值約4.0，考慮腎上腺增生可能。⑷漿膜腔少量積液（雙側胸腔、心包腔、腹盆腔），胸腹盆壁皮下軟組織水腫。⑸其余體部顯像未見葡萄糖攝取代謝明顯異常增高灶。

診斷與治療：病理診斷符合輕鏈沉積病（LCDD）伴輕鏈管型腎病（κ型），結合患者骨髓形態及病理、異常免疫固定電泳及正電子發射計算機斷層檢查，綜合考慮為腎LCDD。患者拒絕自體干細胞移植，于2023年6月26日、2023年7月25日予Vd方案（硼替佐米+地塞米松）治療，患者因使用硼替佐米后并發周圍神經炎，改用達雷妥尤單抗。2023年8月23日復查骨髓形態及免疫熒光未見明顯異常，較治療前好轉，于2023年9月13日、2023年11月9日予Dd方案（達雷妥尤單抗+地塞米松）治療，然后復查胸部CT患者心包積液及胸腔積液較前吸收，復查血肌酐降低至192.0 μmol/L，血紅蛋白124 g/L，尿蛋白（±），雙下肢不腫，生活自理，達到臨床完全緩解，其預后需長期隨訪。

討論

LCDD是一種包含機體多器官病變的疾病，在中年男性多為常見［1-2］。臨床表現通常會根據影響的器官進行變化，主要包括蛋白尿、高血壓和外周水腫等［3-5］。首發表現是對腎臟產生影響，如腎臟受累最具普遍性［6-7］，其產生的原因是輕鏈在腎小球中被過濾，同時受體介導對其進行胞吞作用，然后被近端小管吸收，進入腎小管中，在溶酶體酶的影響下進而分解［8-11］。腎小球通常因腎小球基底膜、動脈壁和系膜結節狀硬化出現免疫球蛋白輕鏈沉積，是最具有代表性的病理改變，可以通過免疫熒光進行觀察，在光鏡下可以發現輕鏈沉積所導致的慢性間質性腎炎［12-16］。LCDD初期，因輕鏈蛋白沉積數量較低，可以通過免疫電鏡在超微結構水平進行輕鏈蛋白的免疫定位檢查，是當下最準確的檢測方法［17-18］。單純LCDD通常采用化療方式進行治療，與骨髓瘤腎病為相同的治療方法，在發展到終末期腎病時，則應當采用腎臟替代進行治療［19］。有研究報道認為，采用腎移植方法治療對LCDD患者的治療效果并不顯著，在一些LCDD患者復發的幾年中，會發生移植失敗情況［20-21］。因此，化療和腎移植的方式、效果和適應證當前仍需要進一步研究確認。目前，患者中被確定為腎功能不全約為90.0%，并且63.0%的患者病情發展為終末期腎衰竭［22］。本文患者臨床表現為合并高血壓，易作出高血壓腎損害的錯誤診斷［23-24］，并且LCDD腎臟病理的光鏡表現和結節性糖尿病腎小球硬化，具有較高相似性［25-27］。故采用血清游離輕鏈、免疫蛋白電泳對病情進行輔助分析，能夠提高診斷科學性和準確性，與此同時，LCDD診療通常采用化療方式和腎臟替代治療。因此，對疾病進行準確判斷，采用正確治療方法，對于患者延長生存期和預后改善具有積極促進作用［28-30］。目前，治療主要是使用硼替佐米，能夠有效降低病情發展，是現在治療腎LCDD的有效方案［31-32］。采用大劑量的化療，或者自體干細胞移植進行治療，對于提高患者腎功能的穩定性具有較好效果。