中成藥相關肝損傷研究進展

何祥琴 楊芳 丁國鋒

濱州醫學院附屬醫院感染科，濱州 256600

藥物性肝損傷（DILI）是臨床常見藥物不良反應之一，輕者無明顯臨床表現，僅表現為肝功能異常，嚴重者可導致肝衰竭甚至死亡。Shen等［1］研究表明，我國普通人群中每年DILI發生率約為23.80/10萬人，而引起肝損傷的最主要藥物為傳統中草藥和膳食補充劑（26.81%）?！秶宜幤凡涣挤磻O測年度報告（2022年）》顯示，藥品不良反應/事件報告中涉及懷疑藥品218.5萬例次，其中中藥占12.8%，與2021年相比，2022年中藥不良反應/事件報告數增長率為2.1%［2］。導致肝損傷藥物通常分為中草藥、化學藥及生物制劑三大類，其中中成藥屬于中草藥。通過文獻檢索分析發現，臨床報道較多的導致肝損傷藥物以含有何首烏、淫羊藿、補骨脂的中成藥為主［1-2］。近年來，學者們對此類中成藥及其肝損傷原因、機制進行深入研究，現綜述如下。

肝損傷相關的常用中成藥

1.含何首烏的中成藥

含何首烏的中成藥多見于治療脫發、白發、皮/濕疹、皮炎等疾病，其中用于皮膚疾?。ㄈ缋夏晷云つw瘙癢癥、皮炎、神經性皮炎、濕疹、蕁麻疹、白癜風等）的有潤燥止癢膠囊；治療脫發、白發、斑禿的有養血生發膠囊、首烏丸/片、精烏膠囊、精烏片、活力蘇口服液、斑禿丸、補腎養血丸、七寶美髯丸、白蝕丸等；治療失眠癥的有百樂眠膠囊；用于預防或治療心血管疾病的有津力達顆粒、復方蓯蓉益智膠囊、心元膠囊等。

2.含補骨脂的中成藥

含補骨脂的中成藥多見于治療骨折、關節痛、肺病等疾病，其中用于治療骨折、骨質疏松、腰椎退行性病變、關節疼痛的有骨康膠囊、金烏骨通膠囊、壯骨關節丸等［3］；用于治療肺部疾病（如職業性塵肺?。┑挠醒a肺活血膠囊；用于治療皮膚疾病（如白癜風）的有補骨脂顆粒、驅白巴布期片等；用于治療前列腺炎的有癃閉舒膠囊。

3.含淫羊藿的中成藥

含淫羊藿的中成藥多見于治療骨質疏松、骨折、骨關節炎、關節痛等疾病，常見的中成藥有仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆片、壯骨關節丸、抗骨增生膠囊、抗骨增生片、強骨片、補腎寧片、金烏骨通膠囊等。

中藥肝毒性報道與警示

何明漢和鄭新杰［4］報道了2例患者口服何首烏片后反復出現肝損害的研究，自此國內外關于何首烏肝毒性報道逐漸增加。2003年至2006年，加拿大衛生部及英國藥監部門先后發布了關于何首烏及其制劑可引起肝損傷的安全警示信息。2013年至2018年，國家食品藥品監督管理總局先后多次發布了關于修訂何首烏及其制劑說明書的公告，提示首烏丸/片、首烏延壽片、養血生發膠囊可導致肝損傷。為了提高何首烏臨床用藥安全性，2020年版《中華人民共和國藥典》規定何首烏的每日用量在3～6 g，制何首烏每日用量在6～12 g；同年，中華中醫藥學會發布了《何首烏安全用藥指南》。2007年，申國慶等［5］研究報道3例患者口服補骨脂制劑復方紫靈膠囊導致肝損傷。2016年至2018年，國家藥品不良反應監測中心和國家食品藥品監督管理總局先后多次通報仙靈骨葆、骨康膠囊等成藥可引發肝損傷，并在說明書中明確規定有肝病病史及肝功異常者禁用。2017年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》關于含補骨脂的中成藥導致肝損傷病例報道中，大部分為肯定的相關［6］。為規范補骨脂用藥，2020版《中國藥典》中規定，其每日用量為6～10 g。2001年，國家藥品不良反應監測中心首次通報壯骨關節丸可引起肝損害。相關基礎研究也表明，長期大劑量給予淫羊藿提取物對小鼠有一定的毒副作用［6］。

肝損傷原因及機制

人們常認為中成藥無毒或少毒，且中成藥多為非處方藥，從而導致應用不當或濫用。臨床報道中成藥導致肝損傷的常見原因有：⑴超劑量、超療程用藥。涂燦［7］研究發現，單用何首烏導致肝損傷的病例中用藥超劑量者約占20%。⑵配伍不當。胡錫琴等［8］研究發現，何首烏配伍大劑量茯苓可使大鼠體內肝臟微粒體細胞色素P450（CYP450）含量增加，表明配伍不當可能導致肝損傷發生。龐晶瑤等［9］研究發現，何首烏配伍不同濃度茯苓可減少肝竇內皮細胞損傷。因此，何首烏與茯苓配伍是否導致肝損傷有待進一步研究驗證。⑶特異質肝毒性。少數患者在常規療程及劑量下應用中成藥也發生了肝損傷，考慮存在特異質肝毒性。

1.CYP450酶系代謝異常

肝臟是藥物代謝的主要場所，何首烏、補骨脂、淫羊藿在內的諸多藥物都是通過肝酶（主要為CYP450酶系）進行代謝，CYP450酶系包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19等諸多亞型，當這些酶活性被抑制或誘導時，可能導致肝損傷發生［10］。何首烏肝毒性不僅與其含有的蒽醌類、二苯乙烯苷等成分密切相關，還與CYP450酶基因多態性相關，二者通過影響CYP450酶亞型信使核糖核酸（mRNA）表達下調或上調，最終導致肝損傷發生。王呈諭等［11］研究發現，何首烏通過抑制人肝細胞L02中CYP2D6 mRNA的表達導致CYP2D6的低活性或低表達，進一步影響何首烏中大黃素、蘆薈大黃素等代謝，導致其在體內蓄積產生肝損傷。此外，Ma等［12］研究發現，攜帶CYP1A2的低活性等位基因CYP1A2*1C人群發生何首烏相關急性肝損傷頻率（46.5%）高于健康人群（27.9%），由此推斷，何首烏肝毒性與CYP1A2低活性有關。全正揚等［13］研究發現，CYP1A2低表達增加何首烏水提物的肝細胞毒性，可能機制是低表達的CYP1A2導致沒食子酸及蘆薈大黃素在體內蓄積，進而增加其對肝細胞的毒性作用。有研究表明，口服補骨脂素可誘導小鼠CYP2A4、CYP2C29、UGT1A6、CYP1A1、CYP2A4、CYP2C29、CYP3A11、UGT1A1、UGT1A6表達；異補骨脂素可誘導CYP2A4、CYP2C29、UGT1A1、UGTIA6和UGT1A9表達及下調CYP1A1表達［14］。大鼠灌胃給藥補骨脂素后發現，可上調大鼠CYP1A2和CYP3A1 mRNA及雌性大鼠CYP2A6和CYP2D1 mRNA水平［15］。大劑量淫羊藿苷可降低小鼠肝臟微粒體CYP450總含量，并抑制其亞型CYP2E1活性［16］。淫羊藿提取物對大鼠CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9和CYP2E1均具有誘導作用，提示淫羊藿提取物會增加肝藥酶對其他藥物代謝而降低聯合用藥的臨床療效。淫羊藿苷對大鼠肝微粒體CYP450總酶、CYP1A1和CYP3A具有誘導作用，對CYP2E1具有抑制作用［17］。

2.膽汁代謝功能紊亂

何首烏、補骨脂及淫羊藿可通過多種途徑干擾膽汁代謝，導致膽汁相關成分在體內蓄積，進而導致肝損傷發生。王濤等［18］研究發現，高劑量何首烏水提物可引起雄性大鼠血清中堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、總膽汁酸升高，總膽紅素降低，低劑量組γ-谷氨酰轉肽酶升高，病理結果顯示部分肝細胞小灶性壞死，由此推測，何首烏水提物可損傷大鼠膽管上皮細胞和干擾肝細胞功能，改變大鼠膽汁成分。孫萌等［19］研究發現，二苯乙烯苷不僅可以抑制法尼醇X受體及下游膽酸鹽外排轉運蛋白表達導致膽汁酸蓄積，還可抑制膽固醇25α7羥化酶干擾膽汁酸合成的替代途徑。汪祺等［20］研究發現，何首烏醇提物可下調大鼠肝臟外排型轉運體（多藥耐藥相關蛋白2、膽鹽外排泵、乳腺癌耐藥蛋白和P-糖蛋白）mRNA的表達水平，上調攝取型轉運體（有機陰離子轉運多肽1A1和1B2）及外排型轉運體（多藥耐藥相關蛋白3）mRNA的表達水平，導致膽紅素、膽汁酸等在肝內蓄積引發肝損害。有研究表明，補骨脂苷、異補骨脂苷可抑制膽汁酸轉運體活性，使肝細胞中膽汁酸濃度升高［21］；補骨脂素、異補骨脂素可減少膽鹽輸出泵，增加鈉離子/?；悄懰峁厕D運蛋白轉錄及表達，引起肝細胞中膽汁酸含量異常升高；此外，補骨脂酚可以上調CYP7A1的表達，使膽固醇轉化為膽汁酸，導致肝細胞內膽汁酸淤積，進而造成肝細胞損傷［21］。淫羊藿具有雄激素樣作用，可通過抑制肝細胞的正常代謝，引起肝內毛細膽管的膽汁淤積，造成肝功能損傷［22］。

3.誘導肝細胞凋亡

吳宇［23］研究表明，沒食子酸導致肝損傷的機制可能為抑制肽基脯氨酰順反異構酶的轉錄和翻譯，引起功能蛋白錯誤折疊和加工，造成內質網應激，進而導致肝細胞凋亡。蘆薈大黃素劑量依賴性增加線粒體細胞色素C的釋放，提高Fas、p53、p21及Bax/Bcl-2比值水平，以及激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-9。它還通過增加p21和細胞周期蛋白E的表達而降低細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白依賴性激酶2的表達來誘導S期細胞周期停滯。Dong等［24］研究表明，蘆薈大黃素抑制細胞增殖并誘導HepaRG細胞凋亡，可能機制是細胞內活性氧生成參與Fas死亡途徑和線粒體途徑。Yang等［25］研究發現，二苯乙烯苷通過上調miRNA-122和抑制runx1介導的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路促進自噬和誘導肝細胞凋亡來調節肝毒性。補骨脂二氫黃酮是一種存在于補骨脂的黃酮類化合物，能抑制HepG2細胞增殖，并引起內質網應激，進一步通過線粒體融合素基因-2/蛋白激酶B途徑引起細胞凋亡［26］。王曉艷等［27］研究表明，補骨脂二氫黃酮、補骨脂定、補骨脂二氫黃酮甲醚、新補骨脂異黃酮和補骨脂酚均可誘導L02和HepaRG細胞凋亡。異補骨脂素對L02細胞有體外增殖、抑制作用，誘導細胞凋亡，同時使細胞周期阻滯于G1期，此過程可能與上調Bax，下調細胞周期蛋白D1表達有關［27］。

4.特異質肝損傷

Li等［28］首次證實人類白細胞抗原（HLA）-B*35：01是何首烏誘導藥物性肝損傷（PM-DILI）人群的高風險等位基因，可作為預測PM-DILI的潛在生物標志物。有研究發現，對確診PM-DILI患者進行HLA-B*35：01等位基因檢測，發現患者均攜帶該等位基因［28］?？梢姡瑪y帶易感等位基因HLA-B*35：01的人群更容易發生肝損傷。補骨脂可激活免疫應激狀態大鼠體內RhoA等促炎基因的表達，進一步加劇炎癥因子釋放，促使肝細胞及肝內膽管組織發生炎癥反應，導致膽汁酸外排受阻，引起特異質肝損傷［29］。淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿次苷I、朝霍定B均能促進Nod樣受體蛋白3炎癥小體活性引起特異性肝損傷，淫羊藿次苷Ⅱ為淫羊藿的主要活性成分及代謝成分，也是淫羊藿致特異質肝損傷的主要易感成分［30］。但金華等［31］研究表明，淫羊藿苷可以增強急性肝損傷模型大鼠對抗自由基和抗氧化的能力，減少肝細胞損傷，保護肝細胞結構和功能。

小結

綜上所述，含有何首烏、淫羊藿、補骨脂的中成藥發生肝損傷頻率較高，臨床工作中需引起重視。此類中成藥導致肝損傷的常見原因有超劑量、超療程用藥，配伍不當、特異質肝毒性等，故臨床用藥時需規范用藥劑量及療程，期間密切監測肝功能，對于攜帶HLA-B*35：01等位基因患者，謹慎應用含何首烏的中成藥。此外，臨床醫生也需嚴格掌握此類中成藥的配伍禁忌證，減少或避免肝損傷發生。目前，中成藥相關肝損傷的可能機制有CYP450酶系代謝異常、膽汁代謝功能紊亂、誘導肝細胞凋亡、特異質肝損傷等。中成藥常由多味中草藥配伍而成，成分復雜，現在研究多聚焦于某一中藥組分或其中的某一化學成分，中成藥導致肝損傷的具體機制尚未完全明確，還有待研究進一步闡明［29-30］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明何祥琴：起草文章；楊芳：對文章的知識性內容作批判性審閱，指導；丁國鋒：對文章的知識性內容作批判性審閱，指導