探討胃“炎癌轉化”中腐胺與巨噬細胞極化的關系

孫虓 劉成霞 王娜 郝佳慧 儲琳琳 栗成鈺

濱州醫學院附屬醫院消化內科 濱州醫學院附屬醫院消化病研究所，濱州 256600

炎癌轉化是導致腫瘤高發的一個重要因素。近年來，逐漸發現腐胺及巨噬細胞極化參與炎癌轉化過程，其相互影響，推動炎癥到癌癥的轉化［1-2］。本綜述探討了腐胺、巨噬細胞極化、胃“炎癌轉化”三者之間的關系，希望為胃“炎癌轉化”的早期預防提供新方向。

胃“炎癌轉化”

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其中又以腸型胃癌（intestinal-type gastric cancer，IGC）最常見［3-5］。胃癌的發生過程被稱之為“Correa級聯反應”，即慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-胃癌［3-5］。Correa級聯反應可以分為3個階段：第一階段為炎癥階段，慢性炎癥會產生大量炎性細胞因子導致胃黏膜損傷、DNA突變，從而促進胃癌的發生；第二階段是胃癌前病變階段，包括慢性萎縮性胃炎、腸化生和異型增生，此階段被認為是Correa級聯反應的關鍵轉折點，尤其是慢性萎縮性胃炎向腸化生的轉變，與胃癌的發生密切相關［6］；第三階段為癌癥階段，包括腫瘤增殖、侵襲、轉移及血管生成。

目前，已有研究表明慢性炎癥與癌癥發病之間存在密切的關聯，持續的慢性炎癥可以招募大量免疫細胞浸潤，如巨噬細胞、大量的活性氧（ROS），并誘導有利于腫瘤發生的炎性細胞因子和生長因子的產生和釋放，從而導致DNA損傷或突變，促進腫瘤的發生、發展［7］。這種關聯在胃腸道惡性腫瘤中尤為顯著，特別在潰瘍性結腸炎與結腸癌的相關研究中較為成熟［8］。胃腸道慢性炎癥產生的主要原因是病原微生物感染，其中幽門螺桿菌（Hp）是最常見的胃腸道微生物，被認為是胃癌發生的最大危險因素［9］。當Hp感染時，巨噬細胞等免疫細胞被大量招募并浸潤，誘導炎癥反應的發生，持續的慢性炎癥會產生大量ROS和炎性細胞因子，并且與胃癌相關的基因表達也隨之上調，逐步發展為萎縮、化生、異型增生，最終發展為胃癌。有研究證實，Hp感染后ROS增加、腫瘤相關基因P53和CDX 2表達上調，促使了萎縮性胃炎向腸化生的轉化［10］。故炎癥與癌癥之間是密切聯系的，從炎癥到癌癥的轉變過程被稱之為“炎癌轉化”，持續的慢性胃炎是胃癌的“導火線”和發生基礎，控制炎癥反應可以降低胃癌的發生風險。

巨噬細胞極化與胃“炎癌轉化”發生的關系

巨噬細胞作為免疫系統中的“領導者”之一，擁有兩種命運：一是經典活化的M1型巨噬細胞，二是替代活化的M2型巨噬細胞［11］。其中，M1型巨噬細胞具有抗微生物、促炎、抗腫瘤等作用，M2型巨噬細胞具有抗炎、組織和細胞修復、血管增殖、促癌等作用［12-13］。巨噬細胞具有多樣性和可塑性的經典特征，在不同條件下巨噬細胞極化呈現出不同的表型，從而發揮不同的作用［14］。在胃癌中，巨噬細胞占比最多，是腫瘤微環境的主要參與者，大量分布在腫瘤間質中，執行著多種功能［11］。癌癥階段的巨噬細胞以極化為M2型為主，尤其是M2型腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM），其參與多個癌癥發展的步驟，在腫瘤的侵襲和轉移、癌細胞的增殖、血管生成以及免疫抑制方面都可見其“身影”［15-16］。此外，癌細胞也可以反過來促進巨噬細胞極化為M2型TAM，從而形成一個正反饋通路［17］。有研究證實，M2型TAM可以促進腫瘤細胞增殖、轉移等，而增殖的腫瘤細胞分泌大量細胞因子，通過促進白細胞介素-6（IL-6）—STAT3通路的活化使TAM極化為M2型，兩者相互作用，共同推動著癌癥的進展和轉移［18］。

巨噬細胞不僅在腫瘤免疫中發揮作用，而且在腫瘤形成前的炎癥環境中也發揮著重要作用。有研究發現，炎癥階段巨噬細胞過度浸潤并活化，以極化為M1型為主，發揮促炎作用，導致胃組織或胃黏膜損傷，產生大量炎性細胞因子并引起DNA突變，尤其在Hp感染時更加顯著，從而提高了胃癌的發生風險［1，8，19］。

巨噬細胞具有高度可塑性的特征，巨噬細胞極化是一個動態變化過程，炎癥階段巨噬細胞趨向于極化為M1型，癌癥階段巨噬細胞趨向于極化為M2型。因此，推測在胃“炎癌轉化”的發展過程中，巨噬細胞極化存在由M1型向M2型轉化的動態趨向性。

多胺與胃“炎癌轉化”的關系

多胺在自然界中廣泛存在，其中以腐胺、亞精胺、精胺最為常見，它們本身都具有陽離子性質，可以與機體中的一些大分子相互作用，例如DNA、RNA、蛋白質等，通過表觀遺傳和染色質結構修飾影響基因的表達［20］。機體中多胺的代謝可以分為內源性多胺和外源性多胺，內源性多胺由上皮細胞和免疫細胞攝取胞外的精氨酸，在精氨酸酶1/2（ARG1/2）作用下轉化為鳥氨酸，鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶（ODC）作用下形成腐胺，隨后在S-腺苷甲硫氨酸的脫羧形式所提供氨丙基的基礎上逐步轉化為亞精胺和精胺，其中ODC和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶是內源性多胺代謝的關鍵酶［20］。而外源性多胺一般來源于飲食、微生物（如Hp）、脫落或受損的細胞等［21］。多胺代謝水平的失調與多種疾病有關，特別在癌癥中，多胺水平的升高是癌癥發生、進展所必需的條件之一［22］。多胺的代謝在胃腸道中尤為顯著，正常的多胺可以調節胃腸道細胞的生長和分化，在修復胃黏膜損傷中發揮重要作用，但當多胺代謝失調時會導致細胞的異常分化和增殖，從而促進胃癌的發生［23］。而多胺的代謝失調往往與多胺合成的關鍵酶有關，尤其是腐胺合成的關鍵酶—ODC。Miao等［24］研究發現，在慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、異型增生和胃癌4個階段中，ODC的表達與胃黏膜惡性程度呈正相關性。ODC作為腐胺合成的關鍵酶，ODC的表達增多會直接引起腐胺的增多，故腐胺與胃黏膜惡性程度也具有正相關性。在Lundell和Rosengren［25］的研究中，與正常胃黏膜患者相比較，胃癌術后患者腐胺和亞精胺濃度顯著增加。有研究表明，多胺的代謝與組蛋白修飾之間存在密切聯系，多胺可以通過調控組蛋白修飾和改變染色質結構來影響基因的轉錄和翻譯［26］。多胺代謝的失調，尤其是腐胺的過度累積對胃癌的發生、發展起到促進和維持作用［2，27-28］。并且，推測在胃“炎癌轉化”的過程中腐胺是逐漸增多，失調的腐胺可能通過影響組蛋白修飾和染色質結構來推動胃“炎癌轉化”的進行。

腐胺與巨噬細胞極化的關系

近年來，腐胺對巨噬細胞極化的影響倍受關注，其被認為是巨噬細胞功能的一個關鍵調節組分，共同參與胃癌的發生、發展。有研究證實，腐胺或ODC可以通過影響常染色體或異常染色體上組蛋白H3K9的乙酰化或甲基化來調控基因的表達，起到抑制M1型巨噬細胞極化的作用［29］。在Hardbower等［29］的研究中，ODC敲除的小鼠H3K9ac水平升高，H3K9me2/3水平降低，M1型巨噬細胞的極化增加，此改變在加入腐胺后發生逆轉，并且在人單核細胞白血病細胞系（THP-1）所分化的人巨噬細胞中加入DFMO得到同樣結果。Srivastava等［30］的研究表明，腐胺通過調節組蛋白修飾對M1極化的作用是特異性的，M2極化沒有發生變化。在腐胺影響巨噬細胞極化的同時，極化的巨噬細胞也反過來影響腐胺的合成。這是因為巨噬細胞的極化是由精氨酸代謝所介導的，M1型巨噬細胞通過上調一氧化氮合酶（iNOS）的表達來競爭精氨酸產生NO，而M2型巨噬細胞可以上調ARG1/2和ODC表達來競爭精氨酸產生腐胺［27］，還可以上調M2型巨噬細胞本身ABHD 5蛋白的表達來抑制亞精胺合成酶（SRM）的合成，從而減少亞精胺的產生，使得腐胺過多的累積，加重多胺代謝的失調［31］。失調的腐胺導致M1型巨噬細胞相對減少，M2型巨噬細胞相對增多，精氨酸更多被競爭用來合成腐胺，兩者形成一個“正反饋”現象，從而促進胃癌的發生、發展。

總結

腸型胃癌是胃癌中最常見是一種，涉及多步驟、多因素，其發生與炎癌轉化存在密切關系。臨床上一般在胃“炎癌轉化”的第一階段和第二階段實施預防策略來降低胃癌的發病率和病死率，而當胃“炎癌轉化”進入第三階段時胃癌已形成并逐步進展，在治療上具有很大挑戰，且預后差。早期胃癌經手術治療后5年生存率可達到90%～100%，但晚期胃癌的生存率極低，缺乏有效的治療手段，即使運用綜合性治療，其5年生存率仍不足30%，所以胃癌的早期預防尤為重要［32］。目前，臨床上常常采用藥物等措施對胃“炎癌轉化”的炎癥階段進行干預，達到減少胃癌發生的目的，但對于胃癌前病變階段的治療缺乏特異性干預措施，使胃癌的發病率和病死率仍久居不下［32-33］。

胃“炎癌轉化”過程中受到很多因素的影響，如微生物、環境和宿主因素等。目前，腐胺對胃“炎癌轉化”的研究較為火熱，腐胺的升高是胃癌發生、發展的必需條件，腐胺失調的程度與胃黏膜惡性病變的程度呈正相關性。而隨著腐胺與巨噬細胞極化相關研究的逐漸成熟，發現腐胺通過影響組蛋白修飾來調節巨噬細胞極化，而極化的巨噬細胞也可以反過來調節多胺的代謝［30］。雖然，此發現目前僅在炎癥階段較為明確，但結合腐胺與胃“炎癌轉化”的關系和巨噬細胞極化與胃“炎癌轉化”的關系，我們推測腐胺是通過組蛋白修飾來影響巨噬細胞極化從而推動胃“炎癌轉化”的進行。但目前腐胺和巨噬細胞極化是否在胃“炎癌轉化”發展中呈正相關性趨勢以及腐胺調節組蛋白修飾后如何影響巨噬細胞極化尚未明確證實，有待進一步的研究。我們期望將來可以通過干預腐胺代謝和巨噬細胞的極化來達到延緩或控制胃“炎癌轉化”的目的。

作者貢獻聲明孫虓：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；劉成霞：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，指導，支持性貢獻；王娜、郝佳慧、儲琳琳、栗成鈺：指導，支持性貢獻