鐵死亡抑制蛋白1在腫瘤中的作用

李寒童 李悅凡 周妍 王琳

【摘要】鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）是鐵死亡過程中的關鍵抑制因子，能夠阻止細胞死亡，具有重要的生物學功能和潛在的臨床應用價值。本研究詳細探討了FSP1的發現背景、基因定位與結構特性，以及其在抑制鐵死亡和促進細胞凋亡中的雙重作用。臨床研究已經開發出針對FSP1的抑制劑，如鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（iFSP1）和相分離誘導型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（icFSP1），未來的研究將進一步探討FSP1的表達調控機制、與腫瘤免疫逃逸的關聯以及其作為腫瘤預后和治療反應監測指標的潛力。

【關鍵詞】鐵死亡；鐵死亡抑制蛋白1；腫瘤；鐵死亡抑制蛋白1抑制劑；相分離誘導型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑

The role of ferroptosis suppressor protein 1 in tumors

LI Hantong， LI Yuefan， ZHOU Yan， WANG Lin

（School of Stomatology， Xian Medical University， Xian 710075， China）

Corresponding author： WANG Lin， E-mail： wanglin@xiyi.edu.cn

【Abstract】Ferroptosis suppressor protein 1 （FSP1） is a key suppressor in the process of ferroptosis， which can prevent cell death and has important biological functions and potential value in clinical application. In this article， the discovery background， gene localization and structural characteristics of FSP1， as well as its dual role in inhibiting ferroptosis and promoting apoptosis were explicitly discussed. In clinical researches， FSP1 inhibitors， such as iFSP1 and icFSP1， have been developed. Subsequently， the regulatory mechanisms of FSP1 expression， its association with tumor immune escape， and its potential as a monitoring indicator for tumor prognosis and therapeutic response will be investigated.

【Key words】Ferroptosis； Ferroptosis suppressor protein 1； Tumor； iFSP1； icFSP1

在現代癌癥研究與治療領域，細胞死亡方式的多樣性及其調控機制日益受到重視。其中，鐵死亡作為一種新近揭示的非凋亡形式的程序性細胞死亡，因其在多種疾病特別是惡性腫瘤中的核心作用而備受關注。鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）作為調控此過程的關鍵分子，深入理解其功能及作用機制對于腫瘤治療策略的創新具有重要意義。本文通過全面梳理FSP1的發現歷程、分子特征、生物學功能及其在腫瘤發展中的角色，探討其在臨床治療中的應用前景，旨在提供一個全面的FSP1研究概況，為未來FSP1相關的癌癥治療研究和臨床應用提供理論基礎和新的思路。

1 FSP1

1.1 FSP1的發現與分子定義

FSP1最初被描述為p53響應基因，p53可以結合到FSP1啟動子區域中的p53響應元件上，從而調控其表達［1］。2002年，有學者研究發現，FSP1是一種NAD（P）H依賴性泛醌氧化還原酶，屬于黃素蛋白凋亡誘導因子（AIF）家族成員，故將其更名為AIF同源線粒體相關死亡誘導蛋白（AMID）或線粒體凋亡相關誘導因子2（AIFM2）［1-4］。

隨著研究的深入，Doll等［5］學者發現AIFM2是一種以前未被識別的抗鐵蛋白基因，因此，他們將其重命名為FSP1，與谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）和谷胱甘肽協同作用，抑制磷脂過氧化和鐵死亡。

1.2 FSP1的基因定位與結構特性

FSP1位于染色體10q21.3～q22.1上［2］，含有9個外顯子［6］。根據DNA star軟件對其組成的分析，FSP1經轉錄翻譯合成含有373個氨基酸殘基、分子量約40.5 kDa的蛋白，蛋白質等電點為9.14，另外，該蛋白含有兩個半胱氨酸，在純化過程中可以考慮加還原型保護劑，防止蛋白聚集［7］。

FSP1的結構與細菌氧化還原酶高度相似，具有高度同源的NAD（P）H氧化還原酶區，大部分位于線粒體外膜，少數位于胞漿。其蛋白質結構中單體多以二聚體結構排列組成。FSP1的晶體結構揭示了一個黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）結合結構域、一個NAD（P）H結合結構域和一個羧基末端結構域。FSP1的C端結構域（CTD）參與同源二聚化、膜締合和氧化還原酶活性，同時還介導FAD和泛醌結合口袋的形成。CTD的缺失在體外環境下會導致NAD（P）H氧化還原性的消失，從而減弱細胞抵抗鐵死亡的能力。FSP1的羧基末端結構域對FSP1的催化活性和鐵死亡抑制至關重要［7-8］。

1.3 FSP1的生物學功能與作用機制

鐵死亡是細胞中的活性氧（ROS）在鐵存在下，氧化脂膜上的多不飽和脂肪酸（PUFA）產生脂質過氧化物，從而引起膜損傷，造成細胞死亡，是腫瘤抑制的關鍵機制之一［9］。目前已知細胞內鐵死亡抵抗系統主要包括位于細胞質和線粒體的Cysteine/GSH/GPX4系統［10］，位于細胞質膜的輔酶Q10/FSP1系統［5， 11］和GCH1/BH4/DHFR系統［12］等。輔酶Q10/FSP1系統構成的抑制系統獨立于Cysteine/GSH/GPX4途徑發揮作用，并與GPX4協同存在，共同防御鐵誘導的細胞死亡現象。FSP1具有酶活性，包括NAD（P）H/NADH依賴性輔酶Q10氧化還原酶和維生素K還原酶，它將輔酶Q10（泛醌）還原為CoQH2（泛醇），使其能夠與ROS結合以防止脂質過氧化物在細胞膜中的積累并抑制鐵死亡。此外，它還能還原維生素K以產生抗氧化產物，這些產物也有助于抑制鐵死亡。

同時，FSP1有促進細胞凋亡的功能。氧化應激使細胞線粒體外膜通透性增高，釋放出的FSP1通過脂質過氧化產物4-羥基-2-壬烯醛（HNE）與核輸入蛋白importin α2和importin β3結合并轉運至細胞核內［13］，憑借與DNA的高親和力，FSP1與DNA非特異性結合，誘導DNA斷裂和染色質濃縮，細胞最終發生凋亡［1， 3］。

總的來說，在正常細胞中，FSP1通過將抗氧化還原劑的電子傳遞給線粒體呼吸鏈成員蛋白，來保護細胞免受細胞內氧化應激的損傷，維持細胞的正常代謝；在腫瘤細胞的微環境中，FSP1的過量表達有助于抵抗鐵依賴性的細胞死亡進程，從而促進腫瘤細胞的存活和增殖。

1.4 FSP1的調節網絡

FSP1受多種上游因子調節，包括轉錄因子和長鏈非編碼RNA（lncRNA）［14］，如轉錄因子核因子紅細胞系2相關因子2（NRF2）激活FSP1并抑制鐵死亡。FSP1與包括N-肉豆蔻酰基轉移酶（NMT）和輔酶Q10生物合成的關鍵酶（CoQ2）在內的多種蛋白質和酶進行交互，發揮不同的生物學功能。這些使得FSP1在治療與鐵死亡相關的疾病中具有顯著作用。

2 FSP1在腫瘤中的作用

2.1 FSP1在泛癌中的表達與功能

研究發現，通過調節鐵死亡機制，FSP1參與了不同類型癌癥的發展，在眾多癌癥中的表達量與患者的臨床預后顯著相關。在無復發生存期縮短的腫瘤細胞中常可檢測到高表達水平的FSP1。此外，FSP1的表達水平也與不同類型的免疫細胞浸潤有關［15］，例如，食管癌中FSP1的表達與CD4+ T

淋巴細胞的浸潤顯著相關。FSP1的過表達還在多種腫瘤中發揮作用，比如：食管癌［16］、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC）［17］、腎透明細胞癌（KIRC）［18］、肝細胞癌（HCC）［19］、肺腺癌［20］、胃腺癌［21］和宮頸癌［22］等。

2.2 FSP1與結腸癌

研究發現，N-乙酰轉移酶10（NAT10）［23］在結腸癌組織和細胞系中上調，其表達增加與患者生存期縮短有關。實驗觀察指出，NAT10能夠增強FSP1 mRNA的N4乙酰化程度，從而提升了FSP1的表達穩定性。這一過程顯著提高了FSP1的水平，從而促進結腸癌細胞的增殖及遷移能力。綜上所述，FSP1通過增加其mRNA的穩定性和抑制鐵死亡的發生，促進了結腸癌的發展［24］。

2.3 FSP1與HCC

研究表明，FSP1表達與HCC患者腫瘤轉移的臨床病理特征呈正相關，且FSP1的高表達與患者生存率低顯著相關。HCC腫瘤組織中FSP1的甲基化水平和miR-150-5p水平比正常組織明顯降低［25］，可能導致HCC中FSP1的上調，增加NAD+的水平和SIRT1的活性，導致PGC-1α（線粒體生物發生的主要調節因子）的乙酰化水平降低，激活SIRT1/PGC-1α信號通路，增加線粒體生物合成和氧化磷酸化，從而促進HCC的轉移［26］。因此，高表達的FSP1與HCC患者的低生存率顯著相關，這也表明FSP1可能成為HCC治療的潛在靶點。

另有研究發現，lncFAL與FSP1相互作用，lncFAL的過表達可以顯著增加FSP1蛋白的水平且延長其半衰期，從而增加FSP1的穩定性；同時，lncFAL通過抑制FSP1蛋白的泛素化降解來增加FSP1的蛋白水平［14］，從而促進腫瘤進展。

2.4 FSP1與急性淋巴細胞白血病（ALL）

FSP1在ALL中的缺失導致ALL細胞對鐵死亡更為敏感，而過表達FSP1可以保護ALL細胞免受鐵死亡的損害［27］。在FSP1的啟動子區，存在一個NRF2結合位點，該位點與CpG島有交集，因此FSP1的表達受到NRF2因子的影響和調節。FSP1啟動子區域的DNA甲基化阻止了FSP1在NRF2誘導劑刺激下的表達，導致該基因的沉默和表達下調。這些發現為在腫瘤中開發針對FSP1的治療策略提供了新的方向。

2.5 FSP1與前列腺癌

FSP1是miR-3622b-3p的直接靶標，并建立了能夠促進前列腺致癌功能的miR-3622-FSP1軸。miR-3622b-3p主導的機制涉及調控細胞周期和細胞凋亡，并通過作用于p53依賴的基因網絡，進而促進前列腺癌的進展。目前的研究表明，FSP1的調控可能也受其影響，miR-3622b-3p通過抑制FSP1的表達，負調控凋亡［28］，從而促進細胞的增殖。此外，miR-3622b-3p還通過調節細胞遷移和侵襲相關基因（如Vimentin和Twist）的表達，參與細胞遷移和侵襲的調控［29］。

2.6 FSP1與肺癌

在肺癌細胞中，FSP1的作用機制包括提升其自身的表達水平，從而增強細胞對鐵死亡的防御能力等過程［30］。鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變可以誘導NRF2的表達和MAPK途徑，并且FSP1被證明是NRF2的直接轉錄靶點。此外，FSP1的表達與KRAS突變相關，其在KRAS突變的肺癌患者中顯著上調，FSP1表達加速KRAS野生型肺癌細胞的進展［31］。

同時，FSP1在調節腫瘤微環境中也發揮重要作用。研究表明，在胃癌中，FSP1和鐵硫結構域1（CISD1）的高表達與CD8+ T淋巴細胞和樹突狀細胞的浸潤呈負相關。此外，FSP1和CISD1的高表達與B淋巴細胞、細胞毒性細胞、T淋巴細胞、輔助性T淋巴細胞和樹突狀細胞等24種免疫細胞亞群之間存在統計學上的顯著差異。這些研究揭示了FSP1與CISD1可能在調控胃癌免疫微環境中，特別是在調節腫瘤免疫細胞的入侵方面發揮作用［32］。換言之，FSP1和CISD1的高水平表達可能會抑制CD8+ T淋巴細胞和樹突狀細胞的浸潤，進而影響腫瘤的免疫應答。這進一步表明了FSP1和CISD1在腫瘤免疫微環境調節中可能扮演著關鍵角色。

3 FSP1的臨床應用

在腫瘤細胞中，FSP1通過催化生成泛醇，使其與ROS相結合，影響細胞的正常代謝，從而對其發生發展起到促進作用。近年來，針對靶向FSP1，研究人員開發出了鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（iFSP1，第一代）［5］及相分離誘導型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（icFSP1，第二代）［33］。

3.1 iFSP1

以目前的研究來看，iFSP1主要通過2種途徑誘導腫瘤細胞的鐵死亡。首先，iFSP1通過競爭性抑制NAD（P）H與FSP1結合，因其具有較高的結合親和力，所以它能起到阻斷FSP1功能的作用，從而干擾FSP1對NAD（P）H的結合和還原膜嵌入型抗氧化劑的能力，這導致脂質過氧化的傳播和細胞死亡［34］。其次，iFSP1也增加腫瘤對RSL3（一種GPX4抑制劑）誘導的鐵死亡的敏感性。通過對基因表達和蛋白表達的相關性分析發現，一些由kelch樣ECH相關蛋白1（KEAP1）突變導致NRF2激活的腫瘤細胞表達了高水平的FSP1［35］，而導致其具有耐藥性［36］。因此，使用iFSP1來抑制FSP1的活性，可以從上述多種途徑誘導細胞死亡，從而提高腫瘤的治療效果。

Tao等［37］學者研究發現，用iFSP1處理后，男性肝細胞中線粒體Fe2+含量和線粒體ROS產生顯著增加，而女性肝細胞中的變化較小。在此研究中iFSP1被證實是一種能夠誘導鐵死亡的藥物，同時在男性肝細胞內作用顯著。

在肝癌中，iFSP1也發揮了同樣的作用。研究發現，肝癌細胞高度依賴輔酶Q10/FSP1系統［5， 11］來抵抗鐵死亡。通過抑制FSP1，可以有效減少肝癌的負擔，并顯著增加免疫細胞（包括樹突狀細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞）的浸潤。

此外，iFSP1還可以誘導樹突狀細胞和巨噬細胞表達抗原遞呈相關基因和共刺激分子，增強T淋巴細胞的活化。研究還發現，iFSP1同時可以增加CD8+ T淋巴細胞的脂質過氧化，從而促進其發生鐵死亡，并增強其抗腫瘤功能。并且iFSP1治療還可以增加CD4+ T細胞的中央記憶T淋巴細胞亞群，并提高抗程序性細胞死亡蛋白-1/程序性死亡受體配體-1（PD-1/PD-L1）治療的效果。綜上所述，FSP1抑制劑可以通過誘導腫瘤細胞的鐵死亡和增強抗腫瘤免疫反應來治療肝癌［38］。

3.2 icFSP1

由于第一代FSP1抑制劑iFSP1藥化開發潛力有限［5］，因此，迫切需要下一代有效的體內FSP1抑制劑用于腫瘤治療。

2023年6月28日，來自德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心的Marcus Conrad研究小組通過小分子文庫篩選，鑒定并開發了新一代FSP1抑制劑icFSP1，與iFSP1不同，icFSP1不會競爭性抑制FSP1酶活性，而是在鐵死亡前觸發FSP1的亞細胞重新定位和相分離，并與典型的鐵死亡抑制劑協同誘導鐵死亡，是有效根除某些癌癥實體的可行途徑。FSP1中的N-末端肉豆蔻酰化、氨基酸殘基和無序的低復雜性區域對icFSP1介導的相分離至關重要［33］。icFSP1的獨特作用機制為癌癥治療開辟了全新的途徑，通過促進FSP1的相分離和鐵死亡來進行治療，這為以FSP1依賴性相分離為目標的抗癌治療提供了理論基礎。

同時，基于不同患者FSP1表達模式的差異，高度個性化、科學化和精細化的定制治療方案，是符合當前個性化醫療趨勢的研究熱點，可以為患者提供更好的治療效果和更佳的治療體驗。

4 總結與展望

FSP1是一種NAD（P）H依賴性泛醌氧化還原酶，在細胞內的鐵死亡過程中起著關鍵作用。它在細胞膜上將輔酶Q還原為泛醇，泛醇則中和引發脂質過氧化的ROS，阻斷過氧化反應，從而抑制鐵死亡。

隨著癌癥發病率的不斷攀升，鐵死亡抑制已被視為一種有前途的治療策略，能夠與免疫治療相結合，對抗耐藥和具有轉移性質的腫瘤。在這個過程中，FSP1作為一個潛在的輔助防御系統，對抑制鐵死亡發揮著關鍵作用，展現出其治療難治性腫瘤的重要潛力。

盡管如此，FSP1的臨床應用還需要深入的研究支持和實踐驗證。當前，可能需要進一步探索的領域包括FSP1的基因表達調節、其在腫瘤免疫逃逸機制中的角色，以及其作為預后標記和治療響應監測的潛力。深入理解FSP1的相關問題會為惡性腫瘤的管理和預后提供新的視角。

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（責任編輯：鄭巧蘭）