乳腺癌患者化療后腦血流灌注異常的臨床應(yīng)用研究

作者簡(jiǎn)介：王寧（1986-），女，河北保定人，主治醫(yī)師.

通信作者：胡劍峰（1982-），男，江蘇泰州人，副主任醫(yī)師.

基金項(xiàng)目：江蘇省衛(wèi)健委科研課題（H2018093，課題負(fù)責(zé)人：田為中）;江蘇省第五期“333工程”科研項(xiàng)目（BRA2017175，項(xiàng)目主持人：夏建國(guó)）.

摘 要：目的" 應(yīng)用磁共振成像中的動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）技術(shù)來(lái)探討乳腺癌患者化療后腦血流灌注變化及其與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。方法 前瞻性的收集43名自2020年1月至2022年12月經(jīng)過(guò)手術(shù)病理證實(shí)的女性單側(cè)乳腺癌患者（BC組），且所有患者在術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)的化療方案進(jìn)行治療。同時(shí)招募37名健康對(duì)照組（HC組），兩組均采用西門(mén)子3.0T磁共振掃描儀進(jìn)行常規(guī)頭顱平掃及全腦ASL掃描，采用雙樣本t檢驗(yàn)對(duì)各腦區(qū)腦血流量（CBF）值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。之后應(yīng)用spearman相關(guān)性分析，探索存在血流灌注差異腦區(qū)的CBF值與神經(jīng)量表之間的相關(guān)性。結(jié)果" 與HC組相比，BC組左側(cè)小腦CrusII區(qū)、雙側(cè)顳中回CBF值降低，雙側(cè)豆?fàn)顨ず薈BF值增加（P＜0.05，F(xiàn)WE校正）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示左側(cè)小腦CrusII區(qū)、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回CBF值與神經(jīng)心理學(xué)量表MMSE呈正相關(guān)（r=0.429，P＜0.01；r= 0.413，P＜0.01；r=0.405，P＜0.01）。結(jié)論" 乳腺癌患者化療后大腦存在多個(gè)腦區(qū)的腦血流灌注異常且存在與化療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

關(guān)鍵詞：腦血流灌注；動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)；磁共振成像；認(rèn)知功能障礙

中圖分類(lèi)號(hào)：R445 " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1671-0142（2024）03-0086-04

乳腺癌（BC）是診斷廣泛的癌癥之一，也是全球女性癌癥死亡的主要原因。在我國(guó)女性所患惡性腫瘤中患病率居于首位[1]。而術(shù)后輔助化療是乳腺癌患者提高生存率以及降低復(fù)發(fā)率的重要治療手段[2]。但乳腺癌患者在化療后出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害，化療相關(guān)認(rèn)知障礙 （chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI）是乳腺癌癌癥發(fā)病機(jī)制及其治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)[3]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后出現(xiàn)腦功能及結(jié)構(gòu)的改變，而這些改變也與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外基于ASL的磁共振技術(shù)對(duì)乳腺癌患者化療后腦血流改變探究認(rèn)知障礙的文章相對(duì)較少。動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling， ASL）是利用血液中水分子作為內(nèi)源性、可自由擴(kuò)散示蹤劑進(jìn)行顱腦灌注成像的MRI技術(shù)[4]。本研究基于磁共振ASL成像技術(shù)觀察靜息狀態(tài)下乳腺癌患者化療后全腦血流灌注變化，并分析乳腺癌患者化療后腦血流灌注的改變與其認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，以便了解乳腺癌患者化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理生理學(xué)機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 病例組來(lái)自泰州市人民醫(yī)院住院的43名自2020年1月至2022年12月在泰州市人民醫(yī)院經(jīng)過(guò)手術(shù)病理證實(shí)的18～65歲女性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）右利手；（2）術(shù)后病理證實(shí)為單側(cè)乳腺癌Ⅰ-Ⅲ級(jí)；（3）術(shù)前均未行放化療，術(shù)后完成標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有帕金森、阿爾茲海默病等神經(jīng)精神類(lèi)疾病；（2）正在使用影響大腦結(jié)構(gòu)及功能的藥物；（3）患有腦腫瘤、腦血管疾病、慢性腎臟病等；（4）嚴(yán)重腦小血管疾病，磁共振表現(xiàn)符合腦白質(zhì)損害評(píng)定量表（Fazekas評(píng)分）2級(jí)以上；（5）有聽(tīng)力、語(yǔ)言、理解能力障礙無(wú)法完成神經(jīng)心理學(xué)量表檢查者。健康對(duì)照組（HC組）從附近社區(qū)招募37名性別、年齡、文化程度相匹配的女性健康志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）右利手；（2）18～65歲；（3）一般認(rèn)知功能正常；（4）能配合磁共振檢查及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試；（5）頭顱MRI檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：同受試者組。根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共選入43例化療后乳腺癌女性患者和37例健康女性志愿者。所有受試者均簽署知情同意書(shū)且自愿參加本臨床實(shí)驗(yàn)研究。本項(xiàng)研究通過(guò)泰州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 化療方案 43名納入研究的乳腺癌患者均有病理結(jié)果，其中浸潤(rùn)性癌27例，非浸潤(rùn)性癌14例，其他2例，均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有受試者均進(jìn)行了術(shù)后常規(guī)化療，化療持續(xù)時(shí)間約2～6個(gè)月，且所有受試者化療期間均未行放療或內(nèi)分泌治療。

1.3 認(rèn)知測(cè)試 由兩名接受過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)受試者的一般人口學(xué)及臨床資料進(jìn)行收集記錄。在進(jìn)行磁共振掃描的前一天使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估北京版（Montreal Cognitive Assessment Beijing Version，MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）對(duì)所有受試者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）篩查范圍包括定向能力、語(yǔ)言功能、詞語(yǔ)即刻回憶、延遲回憶、結(jié)構(gòu)模仿、計(jì)算力等。

1.4 數(shù)據(jù)采集 數(shù)據(jù)采集使用西門(mén)子3.0T MRI進(jìn)行掃描，16通道頭部線圈。采集常規(guī)頭顱MRI序列及3D-T1加權(quán)序列的高分辨率腦結(jié)構(gòu)圖像（掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（Repetition Time，TR）2300ms，回波時(shí)間（Echo Time，TE）2.98ms，翻轉(zhuǎn)角（Flip Angle，F(xiàn)A）9°，層數(shù) 176，層厚 1mm，視野大小（Field of view，F(xiàn)OV）256mm×256mm，體素大小 1×1×1mm）。先由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師檢查圖像，將顱腦有器質(zhì)性病變的受試者排除在外。符合要求的受試者再行采集ASL序列（ASL掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR） 5000ms，回波時(shí)間（TE）36.34ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）180°，層數(shù) 46，層厚 3mm，視野大小（FOV）192mm×192mm，體素大小3×3×3mm）。

1.5 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)預(yù)處理：基于MATLAB R2013b平臺(tái)行預(yù)處理，包括：（1）數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)化：使用DCM2NII軟件將圖像轉(zhuǎn)化為NIFFTI格式；（2）圖像轉(zhuǎn)化：使用MATLAB將ASL原始圖像轉(zhuǎn)化為CBF圖像，進(jìn)行圖像質(zhì)量檢查；（3）空間配準(zhǔn)：使用SPM12將所有被試CBF圖由個(gè)體空間向MNI標(biāo)準(zhǔn)空間配準(zhǔn)；（4）歸一化：使用DPABI軟件將所有數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化，這種歸一化過(guò)程減少了個(gè)體差異對(duì)組間比較的影響；（5）高斯平滑：使用SPM8將圖像進(jìn)一步平滑處理，提高圖像的信噪比；（6）結(jié)果查看：通過(guò)XJVIEW軟件查看結(jié)果，保存以AAL腦區(qū)模板為標(biāo)準(zhǔn)的差異腦區(qū)CBF圖像。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 一般資料：應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)兩組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)量表數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[x±s]）表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用中位數(shù)表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Plt;0.05認(rèn)為有顯著性差異。

影像學(xué)數(shù)據(jù)：兩組受試者之間的腦血流量（CBF）的差異應(yīng)用SPM12進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，使用多重比較校正（FWE校正），體素水平Plt;0.001，校正后團(tuán)塊水平Plt;0.05。使用MatlabR2013b軟件中的DPABI模塊提取差異腦區(qū)CBF值，采用Spearman分析探究腦血流灌注改變與神經(jīng)精神量表及臨床生化指標(biāo)之間的相關(guān)性，Plt;0.05被認(rèn)為有相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)特征與臨床資料 本研究最終納入43名乳腺癌化療后患者，37名健康人作為對(duì)照組，結(jié)果顯示兩組之間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；受教育程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的一般人口資料分析結(jié)果

[測(cè)量指標(biāo) 病例組（BC） 對(duì)照組（HC） z值 P值 年齡 53.32±8.49 51.11±7.10 -1.019 0.308 文化程度* 8（5，9） 12.35±4.10 -5.340 lt;0.05 MoCA評(píng)分 23.5±3.95 27.5（29，30） -5.349 lt;0.05 MMSE評(píng)分 24.4±1.93 30（29，30） -7.638 lt;0.05 ]

注：文化程度不符合正態(tài)分布，行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Plt;0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 CBF指標(biāo) 與健康對(duì)照組相比，乳腺癌化療后患者的左側(cè)小腦CrusII區(qū)、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回CBF值減少（FWE校正，體素水平Plt;0.001，團(tuán)塊水平Plt;0.05），雙側(cè)豆?fàn)顨ず说腃BF值增加（FWE校正，體素水平Plt;0.001，團(tuán)塊水平Plt;0.05）；結(jié)果見(jiàn)圖1、表2。

表2 NPSLE組與HC組差異腦區(qū)CBF結(jié)果

[差異

腦區(qū) AAL分區(qū) 簇大小（體素） MNI坐標(biāo) t值 p值 x y z 左側(cè)豆?fàn)顨ず?Putamen_L 804 -26 -12 4 4.65 lt;0.001 右側(cè)豆?fàn)顨ず?Putamen_R 2425 38 -36 2 5.82 lt;0.001 左側(cè)顳中回 Temporal_Mid_L 558 -58 6 -16 -3.91 lt;0.001 右側(cè)顳中回 Temporal_Mid_R 961 60 2 -24 -5.25 lt;0.001 左側(cè)小腦后葉 Cerebelum_Crus2_L 19509 -32 -72 -38 -7.06 lt;0.001 ]

注：FEW校正，體素水平：Plt;0.001，團(tuán)塊水平：Plt;0.05。校正后團(tuán)塊水平的P值。

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圖1 BC組與HC組差異腦區(qū)腦血流灌注示意圖

2.3 相關(guān)性分析 應(yīng)用SPSS軟件相關(guān)性分析結(jié)果顯示左側(cè)小腦CrusII區(qū)、雙側(cè)顳中回CBF值與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表MMSE呈正相關(guān)；結(jié)果見(jiàn)圖2（a、b、c）。

lt;G：＼隆泰＼職大學(xué)報(bào)＼2024＼職大學(xué)報(bào)03＼Image＼image3_2.pnggt;lt;G：＼隆泰＼職大學(xué)報(bào)＼2024＼職大學(xué)報(bào)03＼Image＼image4.pnggt;[圖2a][圖2b]

lt;G：＼隆泰＼職大學(xué)報(bào)＼2024＼職大學(xué)報(bào)03＼Image＼image5.pnggt;

圖2 差異腦區(qū)CBF值與MMSE評(píng)分相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

此次研究中，采用CBF值這一指標(biāo)來(lái)探索乳腺癌化療后患者腦血流灌注變化情況及可能的病理生理機(jī)制。有初步觀察表明，乳腺癌本身與腦灌注變化無(wú)關(guān)，且該研究表明灌注是化療后大腦改變的一個(gè)更具體的指標(biāo)[5]。Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，乳腺癌患者化療后出現(xiàn)廣泛的腦血流灌注異常。而本研究同樣發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后出現(xiàn)多個(gè)腦區(qū)的血流灌注變化，主要集中在左側(cè)小腦CrusII區(qū)、兩側(cè)顳中回、兩側(cè)豆?fàn)顨ず恕Ｆ渲凶髠?cè)小腦CrusII區(qū)、兩側(cè)顳中回腦血流灌注減低；兩側(cè)豆?fàn)詈四X血流灌注升高。

既往研究發(fā)現(xiàn)CBF降低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧、損傷壞死，繼而出現(xiàn)相應(yīng)腦區(qū)所對(duì)應(yīng)的功能出現(xiàn)障礙。而顳中回是重要的語(yǔ)言中樞，在記憶任務(wù)、言語(yǔ)功能、語(yǔ)言處理和言語(yǔ)產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用[7]。左側(cè)顳中回在漢語(yǔ)亞詞匯加工的語(yǔ)義加工特征中起重要作用。在一項(xiàng)基于三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)的隨訪研究中表明左側(cè)顳中回和顳下回的CBF值明顯降低，且與臨床評(píng)分的變化尚未出現(xiàn)相關(guān)性，提示腦血流灌注變化可能更為敏感，早于臨床認(rèn)知功能變化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳中回CBF值降低，提示該腦區(qū)的腦血流灌注降低。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)顳中回的CBF值與MMSE量表評(píng)分呈正相關(guān)。MMSE量表能夠有效篩查患者認(rèn)知功能受損情況及嚴(yán)重程度，是目前最常用的篩選癡呆和嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙的工具，得分低于27分提示一般認(rèn)知功能異常。其提示雙側(cè)顳中回的CBF降低可能是化療后乳腺癌患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制之一。

小腦Crus II區(qū)位于小腦后葉，其主要與執(zhí)行功能密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)小腦后葉通過(guò)“大腦-小腦環(huán)路”參與調(diào)節(jié)了認(rèn)知、情感和自主神經(jīng)等功能[9]。Li等[10]應(yīng)用基于體素形態(tài)學(xué)分析VBM技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌患者雙側(cè)小腦的腦灰質(zhì)體積減低。這與本研究相似，小腦在乳腺癌化療后患者中保持持續(xù)受損狀態(tài)，提示小腦在乳腺癌化療后患者認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制中起重要作用。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦Crus II區(qū)的CBF值與MMSE量表呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了左側(cè)小腦Crus II區(qū)血流灌注異常是乳腺癌化療后患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的關(guān)鍵腦區(qū)。先前研究表明紫杉醇和多西紫杉醇已被證明具有外周抗血管生成作用，而阿霉素和紫杉醇與血管毒性有關(guān)[11]，而本研究納入的所有乳腺癌化療后患者化療方案中均包括阿霉素或紫杉醇類(lèi)藥物。故左側(cè)小腦CrusII區(qū)、雙側(cè)顳中回這些腦區(qū)小血管受到了影響，進(jìn)而導(dǎo)致這些腦區(qū)的CBF降低，最后導(dǎo)致所對(duì)應(yīng)的腦區(qū)功能受損產(chǎn)生認(rèn)知障礙。

乳腺癌化療后患者在雙側(cè)豆?fàn)顨ず说腃BF值增加，提示該腦區(qū)血流灌注量增高。殼核是基底神經(jīng)節(jié)的重要組成部分，基底神經(jīng)節(jié)包括紋狀體（尾狀核和殼核）、腹側(cè)紋狀體、蒼白球、黑質(zhì)和丘腦底核，而殼核是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入核團(tuán)。殼核同時(shí)也是突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network）的關(guān)鍵腦區(qū)，在認(rèn)知相關(guān)性事件中起著至關(guān)重要的作用，是自我平衡、動(dòng)機(jī)和情感系統(tǒng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[12]。Schroyen[13]等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后雙側(cè)殼核的代謝降低。這與本研究結(jié)果相反，筆者猜測(cè)雙側(cè)豆?fàn)顨ず说腃BF增高可能是大腦認(rèn)知功能損害后的早期代償表現(xiàn)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示雙側(cè)豆?fàn)顨ず伺cMMSE及MOCA量表均無(wú)相關(guān)性，這可能說(shuō)明雙側(cè)豆?fàn)顨ず四X血流量升高，使這些腦區(qū)功能處于代償階段。

本研究的局限性一是手術(shù)及麻醉藥物等因素對(duì)乳腺癌患者化療后腦血流量改變的影響現(xiàn)階段無(wú)法排除，后續(xù)需改進(jìn)。二是本研究為橫向研究，乳腺癌患者化療后腦功能和結(jié)構(gòu)受損是長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)的改變，需后續(xù)縱向隨訪。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌患者多個(gè)腦區(qū)存在腦血流灌注的異常，腦血流灌注有升高有降低，且存在腦血流灌注異常腦區(qū)的CBF值與神經(jīng)精神量表評(píng)分之間存在一定相關(guān)性。 ASL技術(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)的腦血流成像技術(shù)，能夠?yàn)槿橄侔┗颊呋熀竽X血流量灌注改變提供客觀影像學(xué)依據(jù)，為臨床診療提供有效的幫助。

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（責(zé)任編輯 劉 紅）

Clinical Application of Abnormal Cerebral Blood Perfusion in Breast Cancer Patients after Chemotherapy

WANG Ning， XIA Jian-guo， TIAN Wei-zhong， HU Jian-feng

（The Affiliated Taizhou People's Hospital of Nanjing Medical University， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract： Objective To explore the correlation between the arterial spin labeling and cognitive function of patients with breast cancer after chemotherapy based on arterial spin labeling （ASL） technology. Methods This study prospectively collected 43 female patients with unilateral breast cancer （BC group） confirmed by surgery and pathology at Taizhou People's Hospital from January 2020 to December 2022， and all patients received standard chemotherapy after surgery. At the same time， 37 healthy control group （HC group） matched in age and education were recruited. Normal head scan and whole brain ASL scan were performed by Siemens 3.0T magnetic resonance scanner in both groups， and the value of cerebral blood flow （CBF） in each brain area was statistically analyzed by double-sample t test. Then spearman correlation analysis was used to explore the correlation between CBF value in brain area with blood perfusion difference and neural scale. Results Compared with the healthy control group， the CBF value of the left cerebellar CrusII and bilateral medial temporal gyrus decreased after chemotherapy， and the CBF value of bilateral liliform putamen increased （FWE correction）. Correlation analysis showed that CBF values of left cerebellar CrusII area， left middle temporal gyrus and right middle temporal gyrus were positively correlated with neuropsychological scale MMSE （r=0.429， Plt;0.01; r= 0.413， Plt;0.01; r=0.405， Plt;0.01）. Conclusion There are abnormal cerebral blood perfusion in multiple brain regions and chemotherapy-related cognitive dysfunction in breast cancer patients after chemotherapy.

Key words： Cerebral blood perfusion; arterial spin labeling technique; magnetic resonance imaging; cognitive

dysfunction