原發性硬化性膽管炎藥物治療進展

盛夏 紀慶明 李昕宇 王麗宏 牛俊奇

摘要： 原發性硬化性膽管炎 （PSC） 是一種以慢性進行性膽管炎癥為特征的膽汁淤積性疾病， 在我國發病率低， 預后差， 尚無藥物治療能改變PSC的進程， 肝移植是唯一有效治療手段， 移植后5年生存率可達85％。基于PSC現狀， 藥物治療面臨巨大挑戰。目前治療PSC的藥物尚處于臨床試驗階段， 初步顯示出應用前景， 其中熊去氧膽酸是研究最廣泛、 最常用的藥物。除此之外， 還有很多新興藥物正在研究中。本文將圍繞PSC最新藥物治療進展進行概述。

關鍵詞： ?膽管炎， ?硬化性； ?熊去氧膽酸； ?奧貝膽酸； ?藥物療法

基金項目： ?國家自然科學基金 （82200666）

Advances in drug therapy for primary sclerosing cholangitis

SHENG Xia1a， JI Qingming1b， LI Xinyu1b， WANG Lihong2， NIU Junqi1c. （1. a. Department of Cadre Ward， b. Department of Critical Care Medicine， ?c. ?Department of Hepatology， ?Center of Infectious Diseases， ?The First Hospital of Jilin University，

Changchun ?130021， ?China； ? 2. ?Department of Endocrinology and Metabolic Diseases， ?The Second Affiliated Hospital of Harbin?Medical University， ?Harbin 150000， ?China）Corresponding authors： ? LI Xinyu， ? xinyuli@jlu. edu. cn （ORCID： ? 0000-0001-6215-4708）； ?WANG Lihong， ? whlhebykdx@163. com?（ORCID： ?0009-0009-6263-0028）； ?NIU Junqi， ?junqiniu@jlu.edu.cn ?（ORCID： ?0000-0001-5415-2024）

Abstract： ? Primary sclerosing cholangitis （PSC） ?is a cholestatic disease characterized by chronic progressive bile duct

inflammation and has a low incidence rate and poor prognosis in China. There is still no drug therapy that can change the course of?PSC， ?and liver transplantation is the only effective treatment for PSC， ?with a 5-year survival rate of 85% after transplantation. Drug?therapy for PSC is facing great challenges based on the current status of PSC. At present， ?drugs for the treatment of PSC are in the?stage of clinical trials and have shown certain application prospect， ?among which ursodeoxycholic acid is the most widely studied?and commonly used drug. In addition， ?there are many emerging drugs in the pipeline. This article summarizes the latest advances in?drug therapy for PSC.

Key words： ?Cholangitis， ?Sclerosing； ?Ursodeoxycholic Acid； ?Obecholic Acid； ?Drug Therapy

Research funding： ?National Natural Science Foundation of China ?（82200666）

原發性硬化性膽管炎 （PSC） 主要表現為肝內外膽管的炎癥性破壞， 而后出現膽汁淤積、 肝纖維化， 最終導致肝硬化。2022年最新歐洲PSC臨床實踐指南［1］ 流行病學資料顯示， PSC在北歐的患病率和發病率分別約為每年1/萬和1/100萬。PSC最常見于30～40歲男性， 是一種進行性疾病， 目前沒有有效藥物來阻止疾病進展［2］ 。PSC的診治主要集中在癥狀及并發癥， 肝移植是終末期PSC唯一有效治療手段。目前迫切需要研發有效的藥物來改善PSC患者的臨床結局。因此， 本文概述目前PSC藥物治療研究進展， 以期為PSC有效治療提供方向。

1 熊去氧膽酸 （UDCA）UDCA是一種天然存在的膽汁酸， 通過與核受體相互結合發揮其作用機制， 是治療原發性膽汁性肝硬化 （PBC）的一線藥物， 而對于UDCA在PSC患者中的使用仍存在爭議。2022年新版歐洲肝病學會指南［1］ 建議， 在PSC患者中UDCA的治療劑量為15～20 mg · kg?1· d?1， 且強烈不推薦使用高劑量UDCA （指南中定義為28～30 mg · kg?1· d?1）。既往也有一些針對不同UDCA劑量的研究， 例如有研究［3］ 表明低劑量UDCA （13～15 mg· kg?1· d?1） 可改善肝臟生化指標， 但對生存期無影響。中等劑量UDCA （17～23 mg · kg?1· d?1） 可改善肝臟預后， 有改善生存期的趨勢［4］ 。此外， 北美一項隨機、 雙盲、 安慰劑對照試驗［5］ 納入150例PSC患者， 76例予以UDCA， 74例予以安慰劑。研究至第6年， 因UDCA （28～30 mg· kg?1· d?1） 使疾病進展風險增加2倍而提前終止， 研究終點包括肝硬化、 靜脈曲張、 膽管癌、 肝移植或死亡。還有一項隊列研究［6］ 證實大劑量UDCA可導致潰瘍性結腸炎患者的結直腸腫瘤風險增加， 為大劑量UDCA的毒性提供了進一步的證據。一項Meta分析納入了8個隨機臨床試驗［7］ ， 試驗中UDCA劑量分別為13～15 mg· kg?1· d?1、 10 mg· kg?1· d?1、 750 mg/d、300 mg （2次/d）、 13～15 mg ·kg?1·d?1、 20 mg ·kg?1·d?1、 17～23 mg ·kg?1·d?1、 28～30 mg ·kg?1·d?1， 這些試驗均為UDCA與安慰劑或無干預情況的比較， 結果證明上述劑量的UDCA并不能減慢PSC的進程。目前針對UDCA的劑量及準確作用仍無定論， 但低至中等劑量的UDCA仍廣泛用于PSC患者， 為PSC患者治療帶來一定的希望， 說明其仍值得進一步前瞻性研究。此外， UDCA與過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR） 激動劑或抗生素的聯合應用也顯示出一定的作用， 將在后文介紹。

2 24-去甲熊去氧膽酸（24-norursodeoxycholic acid，Nor-UDCA）

Nor-UDCA是UDCA的側鏈縮短衍生物， 能抗側鏈共軛， 與UDCA在腸道和肝臟之間經歷完整的腸肝循環相反， Nor-UDCA在膽管細胞和肝細胞之間經歷膽肝分流， 產生富含HCO3?的高膽固醇， 降低膽汁對上皮結構的毒性， 同時膽肝分流的過程會提高藥物在肝內的富集。除了上述對膽道系統的有益作用外， Nor-UDCA還具有抗增殖、 促再生、 抗炎和抗纖維化作用， 具有直接的肝保護特性［8］ 。基于Nor-UDCA的作用機制， 一系列研究應運而生。一項在原發性硬化性膽管炎Mdr2 （-/-） 小鼠模型上進行的持續4周的試驗［9］， 發現Nor-UDCA可改善小鼠的硬化性膽管炎。另有一項來自12個歐洲國家的38個中心的隨機對照試驗［10］ （NCT01755507） 比較口服三種劑量Nor-UDCA （500 mg/d、 1 000 mg/d或1 500 mg/d）與安慰劑對PSC患者的有效性和安全性， 結果表明Nor-UDCA可有效降低ALP水平， 且表現出良好的安全性。結合以上Nor-UDCA的積極結果， 目前一項大型隨機、 雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗 （NCT03872921） 正在進行， 預計招募300例PSC患者用來比較Nor-UDCA （1 500 mg/d）和安慰劑對PSC的治療效果， 期望能在臨床治療方面提供有價值的信息。

3 法尼醇X受體 （FXR） 激動劑及下游靶分子

FXR是一種膽汁酸激活核受體， 主要表達在肝臟和腸道， FXR結合配體后， 調控膽汁酸合成、 轉運、 再吸收等代謝過程中的相關基因， 并參與碳水化合物和脂類代謝， 被認為是治療膽汁酸相關肝臟疾病很有潛力的藥物靶點， 故很多相關研究就此展開。奧貝膽酸 （obeticholic acid， OCA） 作為鵝去氧膽酸的半合成衍生物， 是FXR的有效配體。在一項Ⅱ期隨機、 雙盲、 安慰劑對照、 劑量尋找研究［11］ 中， 受試者被隨機分成1∶1∶1， 分別接受安慰劑、 OCA 1. 5～3. 0 mg或OCA 5～10 mg， 1次/d， 為期24周的治療。結果發現OCA 5～10 mg可降低PSC患者的血清ALP， 最常見不良反應是輕度至中度劑量相關性瘙癢（NCT02177136）。但長期治療是否可以使PSC患者避免肝移植， 逆轉臨床結局尚未可知。

除OCA外， Cilofexor （GS-9674） 是一種非甾體FXR激動劑， 也被用于研究對PSC的治療效果。一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照試驗［12］ 探究Cilofexor在PSC患者中的有效性及安全性， 試驗中受試者被隨機分配Cilofexor 100 mg （n=22）、 30 mg （n=20） 或安慰劑 （n=10）， 每天口服1次， 持續12周。結果發現所有受試者均有肝臟生化和血清纖維化標志物的變化 （NCT02943460）。表明Cilofexor不僅耐受性良好， 且顯著改善PSC患者肝臟生化及膽汁淤積指標。此外， 目前有一項國際的隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅲ期試驗正在進行， 旨在探討Cilofexor在非肝硬化成人PSC患者中的安全性、 耐受性及有效性 （NCT03890120），試驗共預計納入419例患者， 分別予以Cilofexor或安慰劑， 主要研究終點為用藥第96周時出現肝纖維化進展的患者比例， 此項研究暫無數據發表。但有一項Ⅱb期臨床試驗 （NCT03449446） ［13］已經表明Cilofexor在非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 相關肝纖維化中已顯示潛在治療效果， 該試驗將198例因NASH導致的橋接纖維化或代償期肝硬化患者隨機分為安慰劑組、 Cilofexor組、Firsocostat （乙酰輔酶A羧化酶抑制劑） 組及兩藥聯合組。結果發現Cilofexor和Firsocostat聯合治療導致機器讀取的NASH臨床研究網絡肝纖維化評分顯著降低， 肝活檢組織學從F3～F4轉為≤F2期肝纖維化模式， 表明與單藥治療相比， Cilofexor與Firsocostat聯合治療具有特異性藥物活性， 提示該組合對NASH相關進展期肝纖維化有潛在治療效果。基于Cilofexor對NASH肝纖維化的作用，筆者對其在PSC中的研究成果翹首以待。但能否阻止、甚至逆轉肝硬化發展， 還需要進一步研究。

成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor 19，FGF19） 是腸肝軸在維持膽汁酸穩態中的組成部分， FXR的激活誘導FGF19， 而后FGF19到達肝臟抑制膽汁酸的合成。Aldafermin也稱NGM282 （M70）， 是一種FGF19類似物［14］ 。在一項雙盲、 安慰劑對照Ⅱ期試驗［15］ 中， 62例PSC且ALP升高>1. 5×ULN的患者被隨機分成1 ∶1 ∶1， 分別接受NGM282 1 mg、 3 mg或安慰劑， 1次/d， 持續12周， 主要研究終點為ALP從基線到第12周的變化， 次要研究終點包括膽汁酸代謝和纖維化血清生物標志物的變化。結果發現， 在12周時， 三組之間的ALP變化較基線水平沒有顯著差異， 而纖維化生化標志物在NGM282治療后顯著改善。因此該試驗得出結論： 在PSC患者中， NGM282可有效抑制膽汁酸合成并降低纖維化標志物， 但對ALP水平無顯著影響 （NCT02704364）。

全反式維甲酸 （all-transretinoic acid， ATRA） 可以激活FXR， 抑制膽汁酸的合成， 也是一個研究熱點。一項Ⅰ期臨床試驗［16］ （NCT01456468） 評估中等劑量UDCA聯合ATRA（45 mg· m?2· d?1）治療PSC的效果。結果顯示， UDCA聯合ATRA治療后患者血清ALT、 補體C4下降明顯， 但是主要觀察指標ALP水平并未明顯降低。

綜上， FXR激動劑及下游靶分子， 包括OCA、 Cilofexor、FGF19及ATRA均為目前研究熱點， 部分可以改善PSC患者的生化指標或纖維化標志物， 但治療PSC的明確效果尚無定論。隨著技術的進步， 不排除未來出現新的FXR激動劑或與FGF19相關的靶分子， 能夠為PSC治療帶來新的希望。

4 PPAR激動劑

PPAR 是一個核受體家族， 包括 PPARα、 PPARβ、PPARδ等。PPARα在肝臟、 心臟和骨骼肌、 棕色脂肪組織和腎臟中高度表達， 除了可以調節脂肪酸代謝能力外，PPARα還具有抗炎特性。降血脂藥物苯扎貝特可激活PPAR。在一項來自日本的研究［17］ 中， 7例PSC患者口服苯扎貝特 （400 mg/d）， 6個月后分析ALT、 ALP、 AST及GGT的變化， 結果發現3例患者肝酶水平下降， ALP降低至基線水平40％左右。該研究表明苯扎貝特具有降低PSC患者ALP水平的作用。一項法國-西班牙的聯合研究［18］ 評估了貝特類在PSC患者中的有效性及安全性， 該研究納入使用UDCA治療出現不完全生化反應后 （ALP≥1. 5×ULN）， 除使用UDCA外， 接受貝特類 （非諾貝特200 mg/d或苯扎貝特400 mg/d） 治療6個月的PSC患者， 結果發現ALP水平降低41％， 瘙癢癥狀顯著減輕。該研究提示UDCA與貝特聯合治療可改善對UDCA反應不完全的PSC患者的生化指標及瘙癢癥狀， 為大規模前瞻性研究提供了一定的基礎。一項隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅲ期試驗［19］ 納入30例PSC患者 （女19例、 男11例）， 均在本研究前接受UDCA治療， 試驗組給予200 mg非諾貝特， 對照組予以安慰劑， 1次/d， 持續6個月， 結果顯示非諾貝特組ALP顯著降低， 更好地改善PSC患者的預后。目前一項雙盲、 多中心、 隨機、 安慰劑對照Ⅲ期試驗正在進行， 針對已接受UDCA的但仍有膽汁淤積的PSC患者， 對他們進行為期24個月的苯扎貝特治療， 評估有效性及安全性 （NCT04309773）。基于以上臨床試驗， 可以看出貝特類可降低PSC患者ALP水平， 尤其是與UDCA聯合應用效果顯著。

Elafibranor（GFT505）是一種 PPARα/β 激動劑， 在APOE*3eiden. CETP小鼠模型中已經證實， GFT505可顯著減少脂肪變性和肝臟炎癥， 并阻止纖維化進展［20］ 。但其對PSC患者的療效仍不明朗， 目前一項Ⅱ期多中心、 雙盲、 隨機、 安慰劑對照試驗正在招募， 旨在評估GFT505在成人PSC患者中的有效性及安全性 （EUCTR2022-002695-37-ES）。一項Ⅱ期隨機、 安慰劑對照試驗用來證實其在青少年及兒童非酒精性肝炎患者中的安全性及有效性，但由于GFT505在成人纖維化中缺乏有效性導致試驗終止 （NCT03551522）。GFT505在PSC治療的前景或許重點應放在非纖維化成人中， 有待闡明。

Seladelpar （MBX-8025） 是選擇性PPARδ激動劑， 可以改善動脈硬化及血脂異常。針對MBX-8025的臨床研究尚處于起步階段， 目前一項為期24周的Ⅱ期隨機、 雙盲、 安慰劑對照、 多中心臨床試驗已經完成， 目的是評估MBX-8025在 PSC 患者中的有效性、 耐受性及安全性（NCT04024813）， 該研究主要終點為治療24周后PSC患者血清ALP的水平， 但結果尚未發表， 期待其為MBX-8205的進一步研究提供支持。

除了貝特類可降低PSC患者ALP水平外， 其他PPAR激動劑的研究仍停留于理論方面， 療效及安全性尚不明確， 還需進一步探索。

5 頂端鈉依賴性膽酸轉運體 （apical sodium-dependencholic acid transporter， ASBT） 抑制劑

位于回腸末端的ASBT是負責膽汁酸腸道重吸收的關鍵轉運體， 對于維持機體代謝平衡具有重要意義。近年來， ASBT抑制劑作為抑制腸肝循環、 改變膽汁酸循環池的特異性藥物靶點受到越來越多的關注， 具有一定的治療潛力［21］ 。用于治療膽汁淤積的ASBT抑制劑包括lopixaba（A4250）、 odevixibat （SC-435）、 marilixibat （LUM001）、 volixoba（LUM002） 和GSK2330672等。目前一項研究［22］ LUM001治療PSC患者瘙癢癥狀的安全性及有效性、 耐受性Ⅱ期試驗已經完成， 結果表明LUM001可減輕PSC患者的膽汁酸水平， 可明顯改善瘙癢癥狀（NCT02061540）。此外， A3907作為一種選擇性ASBT抑制劑， 既往在小鼠模型中被證實可有效清除膽汁酸并保護肝臟， 支持進一步的臨床開發［23］ 。目前一項Ⅱ期試驗正在招募， 目的是評估A3907在PSC患者中的安全性、 有效性及藥代動力學（NCT05642468）。但其他ASBT抑制劑， 包括A4250、 SC435、 GSK2330672的研究很少， 可能給未來研究提供一定的方向。

6 抗生素

近年研究發現， 反復膽道感染和腸道微生態失衡在PSC的發生、 發展中扮演重要角色。微生物群的作用被認為是慢性膽管病的關鍵因素， 特別是在PSC， 靶向微生物組可能會改變疾病的進程， 從而延緩甚至阻止疾病進展。抗生素是控制腸道微生物群的典型藥物， 抗生素治療可降低腸道細菌負荷， 進而抑制肝內中性粒細胞數量的增加。考慮到以腸道微生物為基礎的發病機制， 提示抗生素治療可延緩慢性肝病的進展。目前研究較多的抗生素包括甲硝唑及萬古霉素。甲硝唑可降低結腸對細菌內毒素的滲透性， 抑制內毒素誘導的TNF-α的產生， 抑制膽道上皮細胞分泌趨化因子和細胞因子， 導致肝臟炎癥的減弱。為證實甲硝唑的作用， 一項成年PSC患者的隨機對照試驗［24］中， 80例患者被隨機分配UDCA （15 mg · kg?1· d?1） 聯合甲硝唑或UDCA單獨治療36個月。結果發現甲硝唑聯合UDCA組ALP、 組織學分期和分級顯著降低。

細胞因子在炎癥級聯事件中起重要作用， TNF-α是一種由單核/巨噬細胞產生的細胞因子， 革蘭陰性細菌產物如脂多糖、 革蘭陽性細菌的細胞壁均可刺激TNF-α的釋放。萬古霉素通過降低內毒素而減少暴露于膽管上皮細胞的病原體的數量， 同時下調血液中的TNF-α， 從而減輕炎癥反應。但口服萬古霉素很難被胃腸道吸收， 表明可能是發揮其對引起肝臟異常免疫反應的未知病原體或正常菌群的抗菌作用。在一項梅奧研究［25］ 中， 35例成年PSC患者被隨機分配2種劑量的萬古霉素 （125 mg或250 mg，4次/d） 或甲硝唑 （250 mg或500 mg， 3次/d）， 在12周， 萬古霉素組血清ALP下降幅度有顯著差異， 甲硝唑組無顯著差異。但萬古霉素的療效僅限于接受治療的時間內， 在停止治療的幾周內， 肝臟生化異常會再次出現［26］ 。同時長期或持續使用抗生素會產生多種副作用， 尤其是多重耐藥菌的感染［27］ 。最近完成了一項萬古霉素的Ⅲ期研究， 但是數據表明， 只有9/14和9/20的成年人能完成（NCT01802073）， 完整的結果尚未公布， 進一步研究仍在繼續。另外一項多中心Ⅱ期臨床試驗 （NCT03710122） 正在進行， 受試者將隨機接受安慰劑或萬古霉素， 評估其治療6、 12、 18個月時血清ALP值是否達到正常， 此外還評估肝纖維化的進展速度。抗生素在PSC的臨床應用仍存在爭議， 不僅要考慮其有效性， 還要警惕其副作用及應用時限， 而且有病情反復的風險。

7 免疫調節劑

PSC的病因機制至今尚未完全明確， 但很多研究顯示此病的發病機制與遺傳及免疫因素有關， 因此大多數學者認為此病是一種由免疫介導且有遺傳易感性的疾病， 所以免疫調節劑被認為有助于改善PSC。新版歐洲指南［28］ 明確提出， 免疫抑制劑不作為PSC的常規治療藥物， 研究證實多種免疫抑制藥物 （包括潑尼松龍、 布地奈德、 硫唑嘌呤、 環孢霉素、 甲氨蝶呤、 麥考酚酸酯和他克莫司） 未能產生足夠的臨床獲益。除常見免疫抑制劑外， 目前有一種新型藥物-Vidofludimus Calcium （IMU-838） 出現在人們視野中。IMU-838是DHODH （二氫乳酸脫氫酶）抑制劑， 可誘導增殖淋巴細胞凋亡， 導致IL-17和INF-γ減少。一項評估IMU-838治療PSC的Ⅱ期試驗已經完成（NCT03722576）， 該研究主要終點是ALP的改善， 次要終點包括其他肝臟生物標志物 （膽紅素、 AST及ALT） 的變化。研究結果發現27. 7％的患者在第24周出現ALP正常化， 耐受性良好， 無藥物相關的嚴重不良事件， 為進一步探索PSC患者IMU-838的應用提供了支持［29］ 。一項系統回顧及Meta分析［30］ 評估了免疫調節療法對PSC的有效性， 結果表明免疫調節劑可顯著降低ALP水平，但不能降低到正常水平， 同時AST水平無明顯降低， 總膽紅素水平也無明顯影響。未來預計需要采用不同劑量方案， 更長治療時間和隨訪時間進行足夠樣本的隨機對照試驗， 以評估免疫調節治療對PSC患者的影響。

8 類固醇激素

布地奈德是一種與肝臟代謝相關受體親和性較高的皮質類固醇， 對免疫相關的疾病有效， 因此推測其對PSC有效。一項前瞻性、 非隨機試驗［31］ 評估布地奈德 （9 mg/d）對PSC患者的療效， 結果顯示， 1年后ALP和AST有顯著改善， 但對纖維化程度及疾病分期無明顯影響， 副作用包括股骨頸和腰椎的骨量減少。一項小型研究［32］ 納入12例PSC患者， 用來評估強的松 （10 mg/d） 和秋水仙堿 （0. 6 mg，2次/d） 聯合治療的效果， 結果發現， 與對照組相比， 治療2年后肝組織學和肝酶沒有變化。可以看出關于類固醇激素在PSC患者中的療效尚不明確， 亟須進一步研究。

9 其他生物制劑

9. 1 Cenicriviroc C-C趨化因子受體2型和5型 （CCR2/CCR5） 在炎癥和纖維化中發揮重要作用， 是PSC的潛在治療靶點。Cenicriviroc （TAK-652， CVC） 是一個新型CCR2和CCR5的雙抑制劑， 目前有一項橫跨美國和加拿大8個研究點的單組、 開放性、 探索性Ⅱ期臨床試驗［33］ ， 主要納入ALP≥1. 5×ULN的伴有或不伴炎癥性腸病的PSC患者，目的是明確CVC的安全性及有效性。結果發現在CVC治療24周后有一定程度的ALP降低， 最常見癥狀是皮疹、 疲勞和頭暈， 但耐受性良好 （NCT02653625）。

9. 2 CM-101 Extaxin-2， 又稱趨化因子配體24 （CCL24）是一種廣泛存在的趨化細胞因子， CCL24及其受體已經被證實能刺激膠原蛋白合成， 可促進肺纖維化進展。相反， CCL24單克隆抗體CM-101被證明可減輕炎癥及抑制多種疾病中的纖維通路［34-35］ 。目前一項Ⅱ期隨機、 雙盲、安慰劑對照臨床試驗正在進行， 以評估CM-101在PSC患者中的有效性及安全性 （NCT04595825）。還有一項Ⅱ期多中心研究， 擬進行12周， 以評估CM-101對PSC患者的安全性、 有效性及耐受性 （EUCTR2018-004258-77-GB）但目前該實驗尚未開始招募， 期望帶來積極結果。

9. 3 Vedolizumab （維多珠單抗）Vedolizumab是一種阻斷α4β7整合素的腸道選擇性單克隆抗體， 已被批準用于治療中至重度活動性潰瘍性結腸炎和克羅恩病［36］ ，但關于其對PSC患者療效的臨床數據較少。一項研究［37］從參加國際PSC研究組的歐洲和北美研究中心收集了PSC和炎癥性腸病 （inflammation bowel disease， IBD） 患者的數據， 這些患者至少接受了3針Vedolizumab （n=102， 平均治療時間412天）， 獲取從基線至隨訪期間 （直到肝移植、 死亡或最后一次注射Vedolizumab后第56天） 的臨床資料， 分析肝臟生化特征的總體變化及計算ALP水平降低≥20％的患者比例。結果發現血清ALP中位值由ULN的1. 54倍上升至1. 64倍， 膽紅素也有輕度上升， 而ALP水平下降≥20％的21例 （20. 6％） 僅存在于肝硬化患者中， 21例患者發生肝臟相關事件。經過對這些PSC和IBD患者的分析， 盡管一部分患者ALP下降≥20％， 但并沒有證據證明Vedolizumab有明顯改善肝臟生化指標的作用。另有一項研究［38］ 探究 Vedolizumab 治療 PSC-IBD 兒童的肝臟結局， 發現Vedolizumab并不能改善兒童PSC-IBD的肝臟生化指標。

以上表明Vedolizumab對于PSC-IBD患者的治療尚無改善肝臟生化指標的積極結果， 其療效仍保留在IBD方面。

9. 4 HTD1801 HTD1801是Berberine和UDCA的一種離子鹽， 是一種口服的降血脂劑， 具有廣泛的代謝活性。Kowdley等 ［39］ 進行一項為期18周的研究， 用來證實HTD1801在PSC中的有效性及安全性， 該試驗納入55例PSC患者， 隨機接受安慰劑 （n=16）、 HTD1801 （500 mg， 2次/d）（n=15） 或HTD1801 （1 000 mg， 2次/d）（n=24）。6周后觀察到HTD1801 1 000 mg組ALP明顯下降， 且耐受性良好， 表明HTD1801可改善ALP水平并以期作為治療PSC的一種藥物 （NCT03333928）。

9. 5 Bexotegrast （PLN-74809）Bexotegrast是αvβ6/αvβ1雙整合素的有效抑制劑， 在動物試驗中已經證實， PLN-74809為阻斷整合素介導的TGF-β激活引起的纖維化提供了最佳途徑［40］ 。對于PLN-74809在PSC中的應用， 目前一項隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅱa期試驗正在招募， 以評估PLN-74809在PSC患者中的安全性， 耐受性及藥代動力學 （NCT04480840）。

9. 6 HK-66oS （Beta-Lapachone）HK-66oS是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 增強劑， 通過增加細胞內NAD+水平， 達到抗炎、 抗纖維化的作用。目前一項12周Ⅱ期隨機、 雙盲、 安慰劑對照臨床試驗正在招募 （KCT0006590），以評估HK-66oS在PSC患者中的安全性及有效性。

以上生物制劑在PSC中的應用尚處于初步研究階段， 但有一些已經在其他疾病中顯示出一定的作用。如HTD1801是一種降血脂劑， PLN-74809可阻斷肺纖維化， 未來可以靈活思考， 引薦其他具有相似作用機制的藥物， 不斷發掘新的可能。

10 小結

PSC發病率低、 進展緩慢且發病機制不明確， 這些因素使該疾病的研究變得十分困難， 限制了PSC治療的發展， 導致臨床治療具有一定挑戰性。但隨著對PSC發病機制的探索， 治療藥物不斷涌現并進入臨床試驗。根據本文提到的內容， 可以看出： 低至中等劑量UDCA對PSC有益； Nor-UDCA可降低PSC患者的ALP水平； FXR激動劑及下游靶分子能改善肝臟生化指標， 部分可改善纖維化標志物； PPAR激動劑通過調節脂肪酸代謝及抗炎可降低PSC患者ALP水平， 與UDCA的聯合應用更有助于PSC的治療； ASBT抑制劑可改善PSC患者的瘙癢癥狀；其余的藥物包括抗生素、 類固醇激素、 免疫調節劑等均顯示出初步應用前景； 另外， 還有多種生物制劑通過不同通路發揮作用， 有望使PSC患者獲益。目前很多藥物如FGF-19、 CVC、 HTD1801等正在研究當中， 療效及安全性尚需驗證。此外， 越來越多的研究［41］ 已經開始闡明腸道菌群及其代謝物對宿主免疫反應的影響， 以及在PSC和PSC-IBD的發展過程中的作用， 基于這一理論為PSC這一疾病帶來了新的治療選擇。目前評價藥物治療效果多通過生化指標的改善， 未來可能需要加入纖維化、長期臨床預后等指標。同時治療PSC理想的策略可能是多種不同作用機制的藥物聯合應用。目前國內相關研究較歐美地區開展較少， 但我國也對罕見病以及孤兒藥研發制定了有利策略， 期待未來積極開展相關研究，填補這一空白領域。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明： 盛夏負責文獻檢索， 撰寫論文； 紀慶明負

責資料分析； 李昕宇、 王麗宏、 牛俊奇負責指導及最終定稿。

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