基于Web of Science肝硬化肌少癥研究熱點(diǎn)及趨勢(shì)的可視化分析

王賀 黃海群 資青蘭

廣州市第一人民醫(yī)院 華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510180

晚期肝病是一個(gè)復(fù)雜的重大健康問題，影響著全球約15億慢性肝病患者的健康［1］。肝硬化是慢性肝病的終末期，其特征是嚴(yán)重的肝纖維化，對(duì)肝功能有潛在影響。肝硬化是全球成人發(fā)病率和過早死亡的常見原因之一，患者最終有發(fā)展為失代償性肝病或肝細(xì)胞癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。肌少癥是指由于年齡增長(zhǎng)（原發(fā)性）或疾病（繼發(fā)性）導(dǎo)致的肌肉數(shù)量、質(zhì)量和功能全面下降，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果的可能性增加有關(guān)，常見于老年人、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、惡性腫瘤等［3］。肝硬化患者肌少癥的發(fā)生率為30%～70%，考慮受不同研究間所采用的測(cè)量工具、肝病的嚴(yán)重程度等不同因素影響，目前研究報(bào)道的肝硬化患者肌少癥的發(fā)生率有所差異［4］。研究指出，肌少癥與肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍獨(dú)立相關(guān)，肝硬化患者的病死率隨著肌少癥的嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加［5］。因此，必須提高研究者對(duì)肝硬化患者肌少癥的認(rèn)識(shí)，采取有效措施改善肝硬化患者肌少癥的情況。本文基于Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，采用文獻(xiàn)挖掘與信息可視化分析方法，探討全球肝硬化肌少癥的研究發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)，以期為促進(jìn)我國(guó)肝硬化患者肌少癥的研究發(fā)展提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

在Web of Science中的核心合集檢索，檢索式TS=（“cirrhosis” or “l(fā)iver cirrhosis” or “hepatic cirrhosis” or“cirrhosis of liver”）ANDTS=“sarcopenia” or “sarcopenias” or“sarcopenic”，索引Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED），文獻(xiàn)類型限定為研究論文（Article）和綜述（Review），語(yǔ)種：不限，檢索時(shí)間2013-01-01至2023-09-02，檢索日期為2023-09-02。將在Web of Science檢索的文獻(xiàn)與引用的參考文獻(xiàn)以純文本格式導(dǎo)出，數(shù)據(jù)分析之前用CiteSpace 6.2.R4軟件對(duì)Web of Science格式的數(shù)據(jù)去重。

2.方法

使用CiteSpace6.2.R4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析。建立新項(xiàng)目，選擇時(shí)間跨度為2013-01-01至2023-09-02，時(shí)間分區(qū)間隔為“1”，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度選擇Cosine算法，合作網(wǎng)絡(luò)分析時(shí)設(shè)置參數(shù)k=25，Top N=50，不選擇網(wǎng)絡(luò)裁剪；共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析時(shí)設(shè)置k=25，Top N=20，網(wǎng)絡(luò)裁剪選擇尋徑網(wǎng)絡(luò)法，其他設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置。中介中心性是CiteSpace中測(cè)度節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)圖譜中的一個(gè)重要性指標(biāo)，中介中心性越高，說明該節(jié)點(diǎn)在該領(lǐng)域越重要，具有高中介中心性的節(jié)點(diǎn)通常是連接兩個(gè)不同領(lǐng)域的關(guān)鍵樞紐。中介中心性越高，提示與其他節(jié)點(diǎn)合作越緊密。采用LLR算法對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析。Q值是評(píng)價(jià)聚類有效性的指標(biāo)，Q＞0.3表示聚類有效；S值是評(píng)價(jià)聚類同質(zhì)性的指標(biāo)，S＞0.5表示聚類合理，S＞0.7表示聚類可信。

結(jié)果

1.不同年份文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量

共檢索文獻(xiàn)834篇，按發(fā)表年份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由圖1可見，肝硬化患者肌少癥的文獻(xiàn)發(fā)文總量整體呈上升趨勢(shì)，至2019年開始，每年總發(fā)文量在百篇的基礎(chǔ)上逐年增加（2023年統(tǒng)計(jì)到9月2日）。說明肝硬化患者肌少癥相關(guān)問題的研究是近年來的研究熱點(diǎn)，受到越來越多研究者的關(guān)注。

圖1 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量

2.國(guó)家分布及合作網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，共有53個(gè)國(guó)家發(fā)表了肝硬化肌少癥相關(guān)研究文獻(xiàn)，節(jié)點(diǎn)間連線共64條，其中美國(guó)和日本為文獻(xiàn)的核心產(chǎn)出力量，中心性較強(qiáng)（＞0.1）的國(guó)家有美國(guó)、加拿大、英格蘭、德國(guó)、西班牙。肝硬化患者肌少癥相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)文量在前10位的國(guó)家分布見表1，國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)見圖2。

表1 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥發(fā)文量前10位的國(guó)家

圖2 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥發(fā)文量在前10位的國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

3.研究機(jī)構(gòu)可視化分析

根據(jù)發(fā)文量統(tǒng)計(jì)展示了發(fā)文量前11位的研究機(jī)構(gòu)（圖3），其中發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為University of Alberta，共發(fā)表了58篇文章，中心性為0.15，而University of Pittsburgh、University of London及Gifu University 3個(gè)機(jī)構(gòu)的發(fā)文量相同，均為19篇。因此，研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜展示了發(fā)文量前11位的研究機(jī)構(gòu)。研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜網(wǎng)絡(luò)中共有267個(gè)節(jié)點(diǎn)，形成622條連線，說明機(jī)構(gòu)之間合作較為緊密。

圖3 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥發(fā)文量在前11位研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

4.作者分布

2013—2023年肝硬化肌少癥研究發(fā)文量排名前10位的作者見圖4。其中，Nishikawa hiroki與Nishiguchi shuhe發(fā)文量達(dá)40篇以上，說明他們?cè)诖祟I(lǐng)域研究比較活躍。834篇文章共由423位研究作者發(fā)表，作者間共有1 205次合作，說明作者間合作密切。

圖4 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥發(fā)文量在前10位的研究作者共現(xiàn)圖譜

5.高頻關(guān)鍵詞

834篇文章共呈現(xiàn)401個(gè)節(jié)點(diǎn)，752條連線，出現(xiàn)頻次排名前20位的關(guān)鍵詞見表2，其中“肌少癥”“肝硬化”“病死率”排名前3，對(duì)肝硬化肌少癥患者的研究斷然離不開表征這種疾病的名詞。而病死率以197次的頻率排名第3，說明當(dāng)前對(duì)肝硬化肌少癥的研究更多關(guān)注其對(duì)病死率的影響。

表2 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻(xiàn)中排名前20位的高頻關(guān)鍵詞

6.關(guān)鍵詞聚類分析

共顯示18個(gè)聚類，Q值為0.730 4，S值為0.878 2，聚類結(jié)果可信。18個(gè)聚類分別為#0 sketetal muscle mass（骨骼肌質(zhì)量），#1 liver transplantation（肝臟移植），#2 risk（風(fēng)險(xiǎn)），#3 refractory ascites（難治性腹水），#4 insulin resistance（胰島素抵抗），#5 branched-chain amino acids（支鏈氨基酸），#6 impact（影響），#7 liver cirrhosis（肝硬化），#8 parenteral nutrition（腸外營(yíng)養(yǎng)），#9 treatment（治療），#10 sketetal muscle depletion（骨骼肌萎縮），#11 liver diseases（肝病），#12 hepatic encephalopathy（肝性腦病），#13 inflammatory bowel disease（炎癥性腸病），#14 computed tomography（計(jì)算機(jī)斷層掃描），#15 liver transplant（肝移植），#16 lower extremity function（下肢功能），#17 skeletal muscle（骨骼肌）。

7.關(guān)鍵詞突現(xiàn)

對(duì)2013—2023年肝硬化肌少癥的研究文獻(xiàn)進(jìn)行共現(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析（圖5），結(jié)果顯示共有25個(gè)關(guān)鍵詞突現(xiàn)，其中突現(xiàn)持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)（5年）的兩個(gè)關(guān)鍵詞是“骨密度”和“預(yù)后因素”，“衰竭”“嚴(yán)重肌肉衰竭”“疾病”“雙盲”4個(gè)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)（＞5）。

圖5 Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻(xiàn)中25個(gè)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)分析圖

討論

1.研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)分析

近十年，肝硬化肌少癥的研究文獻(xiàn)逐年增加，但2019年之前的發(fā)文量增幅較小，每年的發(fā)文量未突破百篇，直至2019年后發(fā)文量在百篇的基礎(chǔ)上逐年增加，說明近5年肝硬化肌少癥的研究日益受到關(guān)注。美國(guó)和日本的發(fā)文量均超過百篇，是文獻(xiàn)的核心產(chǎn)出力量。我國(guó)雖然是肝病大國(guó)，但對(duì)于肝硬化肌少癥方面的研究仍欠缺，發(fā)文量排名位于第4位。國(guó)家間的合作欠缺，但研究機(jī)構(gòu)及作者間的合作較為緊密。關(guān)鍵詞可視化分析，除肝硬化、肌少癥兩個(gè)關(guān)鍵詞外，病死率以197次的頻率排名第3，說明當(dāng)前對(duì)肝硬化肌少癥患者的研究更多關(guān)注其對(duì)病死率的影響。同時(shí)，對(duì)于肝硬化患者肌少癥的診斷、機(jī)制與治療，及其與肝癌、肝性腦病等共病關(guān)系之間的研究是近年來的研究熱點(diǎn)。護(hù)理人員方面更多關(guān)注肝硬化患者肌少癥的危險(xiǎn)因素、營(yíng)養(yǎng)狀況及其生活質(zhì)量等方面的研究。

2.研究熱點(diǎn)分析

2.1.肝硬化肌少癥的診斷與機(jī)制 目前，肌少癥的診斷方法主要有雙能X線吸收法、生物電阻抗技術(shù)、CT、MRI等。診斷肝硬化肌少癥的參考標(biāo)準(zhǔn)仍有待建立：基于CT的骨骼肌指數(shù)（SMI）已成為評(píng)估肌少癥廣泛使用的參數(shù)，但需要專門的技術(shù)和專業(yè)知識(shí)［6-7］。也有研究使用腰大肌的橫向厚度（TPMT）進(jìn)行診斷，即根據(jù)身高標(biāo)準(zhǔn)化的腰大肌最大橫向直徑，這是一種在日常臨床工作中容易獲得的方法［8］。雙能X線吸收法需使用特殊的機(jī)器才能進(jìn)行，國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院未普及。生物電阻抗技術(shù)因其具有操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低，是近年來臨床診斷肌少癥的研究熱點(diǎn)。MRI由于檢查費(fèi)用昂貴，未得到推廣應(yīng)用。

肝硬化可導(dǎo)致糖原儲(chǔ)備減少和代謝改變，通過激活泛素-蛋白酶體途徑刺激肌肉蛋白水解［9-10］。肝硬化的持續(xù)慢性炎癥可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子顯著升高，進(jìn)而刺激肌肉自噬［11］。炎癥誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可通過激活肌肉萎縮相關(guān)基因而與肌肉萎縮相關(guān)聯(lián)［12］。肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化，骨骼肌中肌生長(zhǎng)抑制素水平升高可導(dǎo)致肝硬化患者的肌少癥［13］。對(duì)肌少癥細(xì)胞、分子機(jī)制的深入研究和理解可能在制定靶向治療與預(yù)防策略中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對(duì)肝硬化患者發(fā)生肌少癥及肌少癥對(duì)肝硬化影響的相關(guān)機(jī)制研究仍有許多空白信息，未來的研究應(yīng)側(cè)重于肌少癥的生物學(xué)途徑和改進(jìn)診斷方法，為嚴(yán)重肌少癥患者開發(fā)持續(xù)卓越的治療方法，以及建立預(yù)測(cè)肌少癥治療反應(yīng)的敏感措施。

2.2.肌少癥與肝硬化并發(fā)癥關(guān)系 肝硬化常見的并發(fā)癥有肝性腦病、腹水、消化道出血、肝衰竭等。肝硬化患者的肌少癥可增加輕微或明顯肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。Hanai等［14］報(bào)道，在120名肝硬化患者中，肌少癥［危險(xiǎn)比（HR）=3.31，95%可信區(qū)間（CI）=1.19～9.42，P=0.02］是輕微肝性腦病發(fā)生率的獨(dú)立不良預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)meta分析顯示，肌少癥與肝性腦病密切相關(guān)（HR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［15］。腹水是肝硬化患者發(fā)生肌少癥的高危因素，近50%腹水患者合并肌少癥。肌少癥與腹水嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系，合并肌少癥的患者更容易出現(xiàn)腹水，腹水程度也更加嚴(yán)重，肌少癥患者中3級(jí)腹水的發(fā)病率為42.9%，而非肌少癥患者為18.3%［8］。肝硬化合并肌少癥患者12個(gè)月內(nèi)肝衰竭的發(fā)生率約為35%，而無肌少癥的肝硬化患者發(fā)生率為15%，可見肌少癥是增加肝硬化進(jìn)展為肝衰竭的危險(xiǎn)因素［16］。目前，肌少癥與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系研究仍處于初步探索階段，肌少癥與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥仍是后續(xù)研究的熱點(diǎn)。

2.3.肝硬化肌少癥的運(yùn)動(dòng)研究 危險(xiǎn)因素的早期識(shí)別和預(yù)防干預(yù)對(duì)延緩肝硬化患者肌少癥的進(jìn)展及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展是非常重要的［17］。運(yùn)動(dòng)是一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素，并且仍然是預(yù)防和控制肌少癥的主要干預(yù)措施。不同的運(yùn)動(dòng)類型對(duì)肌肉相關(guān)結(jié)果的影響不同，抗阻運(yùn)動(dòng)通過誘導(dǎo)肌肉損傷和再生以及蛋白質(zhì)合成來增加骨骼肌質(zhì)量［18］。耐力運(yùn)動(dòng)可提高肝硬化肌少癥患者的功能能力，但不一定能逆轉(zhuǎn)肌少癥［19］。有研究顯示，與耐力運(yùn)動(dòng)相比，抗阻運(yùn)動(dòng)能顯著增加肝硬化合并肌少癥大鼠的肌肉質(zhì)量和細(xì)胞橫截面積，提示抗阻運(yùn)動(dòng)在肝硬化伴肌少癥患者中的效果優(yōu)于耐力運(yùn)動(dòng)［20］。抗阻和耐力運(yùn)動(dòng)的結(jié)合與單一的抗阻/耐力運(yùn)動(dòng)相比，作用效果尚不清楚。耐力運(yùn)動(dòng)包括慢跑、騎自行車、太極拳等。王勤［21］的研究中，對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理，干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行24式太極拳干預(yù)方案（每周干預(yù)3次，干預(yù)總時(shí)長(zhǎng)為6個(gè)月）。與對(duì)照組相比，干預(yù)組的握力、步速、平衡功能均得到改善，四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)提高（P＜0.001）。Aamann等［22］研究者對(duì)39例肝硬化患者進(jìn)行抗阻訓(xùn)練（1 h/次，3次/周，為期12周），結(jié)果與對(duì)照組相比，干預(yù)組的肌肉力量增加了13%，股四頭肌橫截面積增加了10%。目前，大多數(shù)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期較短（集中在2～3個(gè)月），運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為中等，且運(yùn)動(dòng)方式較為單一，缺乏多類型的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)，我國(guó)對(duì)于肝硬化伴肌少癥患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究欠缺［21］。

2.4.肝硬化肌少癥的營(yíng)養(yǎng)研究 營(yíng)養(yǎng)不良在肝硬化患者中很常見，其發(fā)生率為20%～50%［23］。雖然營(yíng)養(yǎng)在肝硬化肌少癥治療中的作用尚不清楚，但也建議優(yōu)化飲食，包括攝入足夠的蛋白質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)素。目前，支鏈氨基酸在攝入對(duì)降低病死率等相關(guān)并發(fā)癥方面的作用仍存在爭(zhēng)議，但仍建議患者攝入支鏈氨基酸及維生素補(bǔ)充劑［24］。2020年，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）更新了肝病的臨床營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指南，指出對(duì)于肝硬化伴營(yíng)養(yǎng)不良和（或）肌少癥患者，應(yīng)經(jīng)口進(jìn)食攝入蛋白1.5 g/（kg·d）；對(duì)于“不能耐受”蛋白質(zhì)的患者，應(yīng)口服植物蛋白或支鏈氨基酸補(bǔ)充劑25.0 g/（kg·d），以滿足患者對(duì)蛋白質(zhì)的攝入要求；對(duì)于經(jīng)口進(jìn)食無法滿足營(yíng)養(yǎng)及能量需求的患者，可考慮給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持［25］。《2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指導(dǎo)：肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良、衰弱和肌肉減少癥》一文指出，針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者，應(yīng)采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)咨詢，及早進(jìn)行系統(tǒng)科學(xué)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，并要保證患者充足的營(yíng)養(yǎng)攝入［26］。肝硬化患者所需的蛋白質(zhì)及熱量由患者的個(gè)體情況決定，可通過分餐進(jìn)食或夜間加餐的方式（3餐+3次加餐，包括夜間加餐）攝入每日所需的能量和蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素［25］。同時(shí)，應(yīng)盡量減少患者的禁食時(shí)間或頻率，當(dāng)預(yù)計(jì)空腹時(shí)間需＞10 h時(shí)，可靜脈輸注葡萄糖；預(yù)計(jì)3 d不能進(jìn)食者，應(yīng)給予全腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療［27］。王箐華等［28］對(duì)150名肝硬化患者給予個(gè)性化中醫(yī)營(yíng)養(yǎng)護(hù)理干預(yù)，結(jié)果顯示患者的腹水情況及營(yíng)養(yǎng)狀況均得到改善。一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并超重/肥胖的代償期肝硬化患者，采用16周的量身定制飲食及適度運(yùn)動(dòng)等非藥物干預(yù)措施可有效減輕體質(zhì)量并降低門靜脈壓力［29］。對(duì)肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行早期評(píng)估，并且早期、及時(shí)予以針對(duì)性治療，對(duì)其預(yù)后具有積極作用［30］。飲食和運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)肝硬化伴肌少癥患者的預(yù)后均有積極影響，此領(lǐng)域的研究目前處于早期發(fā)展階段。

小結(jié)

本文對(duì)2013—2023年WoS收錄的肝硬化肌少癥研究文獻(xiàn)從發(fā)文量、國(guó)家及研究機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞等方面進(jìn)行分析，肝硬化肌少癥的研究受到越來越多的關(guān)注，雖然發(fā)文量逐年增多，但總體發(fā)文量仍較少，且不同國(guó)家/地區(qū)的合作較少。通過對(duì)關(guān)鍵詞的分析，反映出肝硬化肌少癥的機(jī)制及治療、危險(xiǎn)因素及影響、共病關(guān)系的臨床研究、營(yíng)養(yǎng)狀況、功能及生活質(zhì)量等目前的研究熱點(diǎn)以及趨勢(shì)。從肝硬化肌少癥的診斷與機(jī)制、并發(fā)癥關(guān)系、運(yùn)動(dòng)及營(yíng)養(yǎng)研究方面進(jìn)行討論分析，指出目前的研究現(xiàn)狀及不足，為今后的研究提供參考。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王賀：論文撰寫、修訂、質(zhì)量控制；黃海群：制訂文獻(xiàn)檢索策略并進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、信息分析；資青蘭：論文撰寫、指導(dǎo)