帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇與卡培他濱方案治療進(jìn)展期胃癌患者的療效評(píng)估

王文斌 郭小花 鄭兆華 郭曼 孫力

西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院消化外科，西安 710001

胃癌是一種全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性和侵襲性，其發(fā)展受遺傳、環(huán)境及生活方式等多種因素的共同影響［1-2］。特別是在進(jìn)展期，胃癌可能突破胃壁侵犯鄰近組織或遠(yuǎn)處器官，這時(shí)治療的主要目標(biāo)是控制病情進(jìn)一步惡化，并提高患者生存質(zhì)量［3］。對(duì)于進(jìn)展期胃癌，結(jié)合手術(shù)、化療和放療的綜合治療是其常規(guī)的治療策略。近年來(lái)，腫瘤免疫療法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得重大突破，尤其在提升患者生存率方面成效顯著。免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗，作為一種程序性死亡受體-1（PD-1）藥物，能有效增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散，在多種實(shí)體瘤治療中顯示出重要價(jià)值［4］。此外，紫杉醇類(lèi)藥物因其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制和較高的耐受性，已成為治療多種惡性腫瘤的重要選擇［5］。基于此，本研究探討帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇與卡培他濱方案在治療進(jìn)展期胃癌患者中的療效。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年10月至2022年9月西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院收治的122例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各61例。觀察組男47例，女14例；年齡＜65歲31例，≥65歲30例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分：0分30例，1分31例；原發(fā)部位：胃食管結(jié)合部21例，胃40例；轉(zhuǎn)移數(shù)目：1個(gè)24例，≥2個(gè)37例。對(duì)照組男48例，女13例；年齡＜65歲29例，≥65歲32例；ECOG評(píng)分：0分28例，1分33例；原發(fā)部位：胃食管結(jié)合部23例，胃38例；轉(zhuǎn)移數(shù)目：1個(gè)25例，≥2個(gè)36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理學(xué)檢查確診為進(jìn)展期胃癌；⑵東部腫瘤協(xié)作組性能狀態(tài)（ECOG-PS）評(píng)分0～1分；⑶預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月；⑷按照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［6］，具有至少1個(gè)可測(cè)量病灶；⑸患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥，如心臟病、肝硬化、腎功能衰竭等；⑵有其他惡性腫瘤病史或同時(shí)患有多種惡性腫瘤；⑶懷孕或哺乳期婦女；⑷近期接受過(guò)其他試驗(yàn)性藥物治療；⑸對(duì)研究藥物成分有過(guò)敏史；⑹精神疾病或認(rèn)知障礙。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：202312009）。

2.方法

對(duì)照組接受卡培他濱方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，藥物包括卡培他濱、奧沙利鉑和白蛋白紫杉醇。卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20093487，規(guī)格0.5 g/片）劑量為1 000 mg/m2，餐后30 min內(nèi)口服，從每個(gè)療程第1天開(kāi)始連續(xù)服用14 d，2次/d，第15～21 d停藥；奧沙利鉑［齊魯制藥（海南）有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20093167，規(guī)格50 mg］劑量為85 mg/m2，靜脈滴注，僅在每個(gè)療程第1天給藥1次；白蛋白紫杉醇（美國(guó)Abraxis Bio Science，注冊(cè)證號(hào)：H20130650，規(guī)格100 mg）劑量為260 mg/m2，靜脈滴注，于每個(gè)療程第1天和第8天給藥1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上增加帕博利珠單抗［美國(guó)MSD Ireland （Carlow），注冊(cè)證號(hào)：S20180019，規(guī)格100 mg/4 ml］治療，劑量200 mg，每個(gè)療程靜脈滴注1次。所有治療均在醫(yī)師監(jiān)督下進(jìn)行，帕博利珠單抗劑量不能下調(diào)，其他藥物選擇和劑量根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。每3周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

3.觀察指標(biāo)

⑴療效。治療6周后采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1）評(píng)估近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。完全緩解：所有可測(cè)量和非可測(cè)量病灶消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解：可測(cè)量病灶尺寸總和至少減少30%，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定：腫瘤負(fù)荷未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，且未表現(xiàn)為疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展：所有可測(cè)量病灶尺寸總和增加20%以上，或出現(xiàn)新病灶。患者部分緩解和完全緩解例數(shù)計(jì)入總有效率。⑵血清腫瘤標(biāo)志物。治療前及治療6周后，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下收集血液樣本，3 000 r/min，離心半徑10 cm，時(shí)間5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供）對(duì)血清中糖類(lèi)抗原724（CA-724）、糖類(lèi)抗原199（CA-199）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腫瘤壞死因子（TNF-α）進(jìn)行定量測(cè)定。⑶不良反應(yīng)及預(yù)后情況。觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少、粒細(xì)胞減少、腹瀉、甲狀腺功能減退。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重反應(yīng)。治療后隨訪1年，以患者腫瘤復(fù)發(fā)或死亡為終點(diǎn)事件，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率和病死率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者近期療效比較（表1）

表1 兩組進(jìn)展期胃癌患者近期療效比較[例（%）]

觀察組總有效率為68.85%（42/61），高于對(duì)照組的47.54%（29/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.509，P=0.019）。

2.兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較（表2）

表2 兩組進(jìn)展期胃癌患者治療前及治療6周后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組進(jìn)展期胃癌患者治療前及治療6周后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：對(duì)照組接受卡培他濱方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加帕博利珠單抗治療；CA-724為糖類(lèi)抗原-724，CA-199為糖類(lèi)抗原-199，VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，TNF-α為腫瘤壞死因子-α

組別例數(shù)CA-724（μg/L）治療前治療6周后CA-199（U/ml）治療前治療6周后VEGF（ng/L）治療前治療6周后TNF-α（μg/L）治療前治療6周后觀察組對(duì)照組t值P值61 61 35.84±4.01 36.02±3.97 0.249 0.804 17.56±2.22 22.53±2.49 11.636＜0.001 46.83±5.43 47.22±5.89 0.380 0.704 21.56±3.21 27.52±3.44 9.893＜0.001 293.27±30.49 295.15±31.89 0.333 0.740 271.64±21.22 281.33±24.15 2.354 0.020 32.51±5.33 32.22±5.09 0.307 0.759 15.08±2.53 19.54±3.68 7.800＜0.001

治療前，兩組患者CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6周后，兩組患者CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者不良反應(yīng)分級(jí)比較（表3）

表3 兩組進(jìn)展期胃癌患者不良反應(yīng)分級(jí)比較[例（%）]

治療期間，觀察組血小板減少發(fā)生情況低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

4.預(yù)后情況

所有患者經(jīng)1年隨訪，觀察組復(fù)發(fā)5例（8.20%），死亡3例（4.92%），生存率為95.08%（58/61）；對(duì)照組復(fù)發(fā)7例（11.48%），死亡10例（16.39%），生存率為83.61%（51/61）。觀察組生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.218，P=0.039）；兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

在進(jìn)展期胃癌治療中，雖然氟尿嘧啶、多西他賽及鉑類(lèi)等傳統(tǒng)化療藥物初期表現(xiàn)有效，但由于藥物耐藥性的發(fā)展，這些藥物的長(zhǎng)期療效面臨挑戰(zhàn)［8-9］。耐藥性可能由腫瘤細(xì)胞的基因變異、表達(dá)型變化或腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性調(diào)整引起，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化療方案難以持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，尋找能夠克服耐藥性并減少毒副作用的新療法顯得尤為迫切。PD-1抑制劑作為一種免疫治療手段，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞間的相互作用有關(guān)［10］。在正常生理狀態(tài)下，PD-1與程序性死亡受體配體1（PD-L1）結(jié)合有助于保持免疫耐受，避免自身免疫反應(yīng)。PD-1抑制劑通過(guò)阻斷這種相互作用，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，激活這些T細(xì)胞，使它們識(shí)別并殺死PD-L1的腫瘤細(xì)胞，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的腫瘤監(jiān)視和清除功能［11］。與傳統(tǒng)化療相比，PD-1抑制劑具有更好耐受性和較低的毒副作用。另一方面，白蛋白紫杉醇作為一種改良的化療藥物，通過(guò)優(yōu)化紫杉醇的傳遞效率，展示其治療潛力。紫杉醇是一種微管動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)促進(jìn)微管聚合并阻止其解聚來(lái)破壞微管的動(dòng)態(tài)平衡。這種干預(yù)阻礙有絲分裂期間紡錘體的正確形成和染色體分離，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂和擴(kuò)散［12］。白蛋白作為紫杉醇的載體，不僅提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向性，還減少對(duì)正常組織的毒性影響，從而提高療效和患者耐受性。

張瑾和劉艷屏［13］在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)用紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的有效率為73.53%，患者生活質(zhì)量得到較大提高。王俊松和呂秀鵬［14］通過(guò)帕博利珠單抗與卡培他濱、奧沙利鉑聯(lián)用能提高進(jìn)展期胃癌患者客觀緩解率，18個(gè)月的總生存時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組。本研究中，觀察組治療總有效率為68.85%（42/61），高于對(duì)照組的47.54%（29/61）（P＜0.05），表明帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案治療，可提高進(jìn)展期胃癌患者療效。腫瘤標(biāo)志物的變化可為胃癌治療效果提供生物學(xué)證據(jù)。觀察組治療后血清CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。CA-724和CA-199作為與胃癌緊密相關(guān)的糖蛋白標(biāo)志物，通常與腫瘤體積及擴(kuò)散程度有直接關(guān)聯(lián)［15］。VEGF是促進(jìn)腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，而TNF-α作為炎癥因子，與腫瘤炎癥反應(yīng)、免疫逃逸以及細(xì)胞增殖和存活緊密相關(guān)［16-17］。在聯(lián)合方案治療下，這些生物標(biāo)志物的降低預(yù)示著病情的潛在改善，反映腫瘤微環(huán)境的變化，包括對(duì)腫瘤血管生成的抑制、腫瘤相關(guān)炎癥的減少以及免疫反應(yīng)恢復(fù)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案治療在進(jìn)展期胃癌治療中的有效性和潛在機(jī)制。

Shitara等［18］研究發(fā)現(xiàn)，接受帕博利珠單抗治療的患者中Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良事件發(fā)生率為14.00%，而僅接受紫杉醇治療組不良事件發(fā)生率高達(dá)35.00%，表明帕博利珠單抗的安全性較高。在本研究中，觀察組治療期間Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板減少事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），表明帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療在減輕血小板減少方面具有優(yōu)勢(shì)。然而，在粒細(xì)胞減少、腹瀉和甲狀腺功能減退等其他常見(jiàn)不良反應(yīng)方面，兩種治療方案的患者表現(xiàn)出一致性，這一結(jié)果表明使用帕博利珠單抗治療對(duì)其他一些不良反應(yīng)的影響較為有限［19］。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇在治療進(jìn)展期胃癌方面具有優(yōu)勢(shì)，血清中腫瘤標(biāo)志物［20］降低進(jìn)一步驗(yàn)證其在控制腫瘤進(jìn)展方面的有效性。未來(lái)，更深入的研究和長(zhǎng)期的臨床跟蹤有助于更全面評(píng)估這種聯(lián)合療法的長(zhǎng)期效果和潛在價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王文斌：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫(xiě)，統(tǒng)計(jì)分析；郭小花：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱，支持性貢獻(xiàn)；鄭兆華：采集數(shù)據(jù)；郭曼：分析/解釋數(shù)據(jù)；孫力：獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)