小腸細(xì)菌過度生長的治療新進(jìn)展

高雯雯 張翔 王紅 尹雁惠

濟(jì)南市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，濟(jì)南 250013

小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）是指小腸內(nèi)菌群數(shù)量或菌群種類發(fā)生變化，屬于腸道菌群失調(diào)的一種［1］。SIBO在普通人群中的患病率尚不清楚，大多數(shù)研究報(bào)道發(fā)病率在2.5%～22.0%，且隨著年齡及合并癥的增加而升高［2-3］。SIBO癥狀通常是非特異性的，包括腹痛、噯氣、腹脹、腹瀉和消化不良等，這些癥狀持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度各不相同。付新年等［4］研究發(fā)現(xiàn)，SIBO與炎癥性腸病、腸易激綜合征、肝性腦病、肥胖、胃輕癱、帕金森病、纖維肌痛、慢性胰腺炎、終末期腎病、系統(tǒng)性硬化癥、孤獨(dú)癥等多種疾病相關(guān)。本文在回顧最新文獻(xiàn)基礎(chǔ)上對(duì)SIBO的治療進(jìn)展作一綜述。

抗菌藥物治療

雖然現(xiàn)在還沒有批準(zhǔn)用于治療SIBO的藥物，但經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物是目前的主要治療方法［5］。

1.利福昔明

近年來，利福昔明越來越多用于SIBO的治療。利福昔明是一種口服不可吸收的選擇性抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性菌和陽性菌均有效，并且在膽汁酸存在下其抗菌作用會(huì)增加［6-8］。另外，利福昔明在胃腸道內(nèi)可以發(fā)揮益生菌作用，保護(hù)腸道微生物群，增加乳酸菌屬和雙歧桿菌數(shù)量，增強(qiáng)腸道屏障功能，限制細(xì)菌移位［9］。一項(xiàng)納入32個(gè)臨床試驗(yàn)的meta分析評(píng)估利福昔明治療SIBO的安全性和有效性，該研究中利福昔明劑量為600～1 600 mg/d，治療持續(xù)時(shí)間為5～28 d［10］。意向性分析顯示，總體成功率為70.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.6%。Wang等［11］研究納入21項(xiàng)觀察性研究和5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及874例患者，意向性分析和符合方案集分析顯示，利福昔明總體根除率分別為59.0%、63.0%。亞組分析和meta回歸顯示，利福昔明對(duì)SIBO的根除率呈劑量依賴性，有21項(xiàng)研究評(píng)估利福昔明1 200 mg/d對(duì)SIBO根除的療效，結(jié)果顯示根除率為64.0%，只有1篇文獻(xiàn)中利福昔明劑量為1 600 mg/d，在所有劑量組中根除率達(dá)到80.0%［12］。抗菌藥物治療SIBO的缺點(diǎn)是存在一定復(fù)發(fā)率。Lauritano等［13］研究顯示，治療成功后3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月SIBO復(fù)發(fā)率分別為12.6%、27.5%、43.7%。利福昔明優(yōu)勢(shì)在于它不會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，可以再次使用［14］。

2.其他全身作用的抗菌藥物

用于治療SIBO的其他抗菌藥物包括環(huán)丙沙星、諾氟沙星、甲硝唑、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、多西環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀、四環(huán)素和新霉素。但現(xiàn)有證據(jù)來源于低質(zhì)量或中等質(zhì)量的小型臨床試驗(yàn)，文獻(xiàn)中推薦具體用法用量及療程見表1［15］。

表1 小腸細(xì)菌過度生長的抗生素治療方案

益生菌

益生菌在SIOB患者中的重要性在于它們能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，防止細(xì)菌過度定植。益生菌可以產(chǎn)生一些抑菌成分，如抗菌肽、細(xì)菌素和許多代謝物（如乳酸），這些物質(zhì)會(huì)對(duì)腸道定植微生物的增殖產(chǎn)生負(fù)面影響［16-17］。此外，益生菌還可與胃腸道中其他細(xì)菌爭奪營養(yǎng)，并粘附在宿主腸道上皮細(xì)胞上［18］。Zhong等［19］研究顯示，在SIBO患者中使用益生菌，可減少果糖呼氣試驗(yàn)中產(chǎn)生的氫氣（RR=1.61，95%CI1.19～2.17）。Leventogiannis等［20］研究發(fā)現(xiàn)，5例腸易激綜合征合并SIBO患者使用益生菌治療1個(gè)月后，腸易激綜合征評(píng)分降低71.0%，而對(duì)照組只降低10.6%（P＜0.05）。然而，益生菌對(duì)SIBO的治療依賴于菌株，并不是所有益生菌都有治療效果。Rao等［21］研究表明，SIBO患者服用益生菌后出現(xiàn)腹脹、短期記憶力減退和精神不集中等癥狀，在停用益生菌制劑并開始抗菌藥物治療后，上述癥狀逐漸緩解。

促動(dòng)力藥

盡管人們普遍認(rèn)為正常的胃腸運(yùn)動(dòng)可以降低SIBO風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)文獻(xiàn)仍較少［22-23］。Madrid等［22］研究顯示，12例肝硬化患者每日接受西沙必利治療6個(gè)月，與安慰劑相比，顯著改善了小腸蠕動(dòng)，從而減少小腸細(xì)菌過度生長。Pimentel等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在腸易激綜合征合并SIBO患者中，每日夜間使用小劑量替加色羅可以有效預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)。

中草藥

越來越多證據(jù)表明，一些中草藥包括大蒜、丁香、肉桂、百里香、月桂葉、芥末和迷迭香等具有抗菌活性，這也引起人們對(duì)用草藥治療SIBO的興趣［24］。Chedid等［25］研究顯示，一組患者接受利福昔明治療，每次400 mg，每日3次，另一組為商業(yè)草藥制劑治療，每次2粒，每日2次，連續(xù)治療4周，結(jié)果顯示草藥組治療應(yīng)答率為46.0%，而利福昔明治療應(yīng)答率為34.0%，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.24）。

飲食療法

低可酵解食物（FODMAP）通過減少腸道發(fā)酵和產(chǎn)氣，緩解患者腹脹、疼痛或腹瀉等癥狀［26］。FODMAP含有可被發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇食物，具體包括低聚半乳糖、果聚糖、乳糖、果糖、山梨醇和甘露醇。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較低FODMAP和高FODMAP對(duì)腸易激綜合征患者癥狀嚴(yán)重程度和代謝的影響，結(jié)果表明，低FODMAP組腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度明顯降低（P＜0.001），而高FODMAP組無此現(xiàn)象，并且乳果糖氫呼氣試驗(yàn)顯示，與高FODMAP組相比，低FODMAP組氫氣產(chǎn)量略有降低［27］。然而，飲食療法也存在一定局限性，在低FODMAP飲食期間，患者應(yīng)在癥狀緩解后謹(jǐn)慎添加其他食物，觀察是否會(huì)重新出現(xiàn)癥狀［26］。另外，F(xiàn)ODMAP作為益生元，可以刺激雙歧桿菌生長，而低FODMAP飲食可能會(huì)加重微生態(tài)失衡。Zhang等［28］學(xué)者提出實(shí)施低FODMAP飲食1～2個(gè)月可能是有害的，因?yàn)樗鼫p少了有預(yù)防SIBO作用的雙歧桿菌數(shù)量。因此，低FODMAP飲食治療SIOB仍然是有爭議的。

其他

人體內(nèi)有許多保護(hù)機(jī)制來確保小腸微生物群的穩(wěn)態(tài)，防止細(xì)菌過度定植，當(dāng)這些機(jī)制不足或缺失時(shí)，可能導(dǎo)致SIBO發(fā)生，其中重要的一個(gè)就是胃腸道抗菌防御機(jī)制，這主要與胃內(nèi)酸性環(huán)境有關(guān)。手術(shù)、自身免疫性胃炎和抑酸藥物使用會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH值升高，從而增加細(xì)菌繁殖機(jī)會(huì)。Su等［29］研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是SIBO的重要危險(xiǎn)因素（OR=1.71，95%CI1.20～2.43）。我國的一項(xiàng)研究表明，在長期接受PPI治療的老年患者中，SIBO患病率高于未接受PPI治療的患者（77.1%比58.3%），并且當(dāng)服藥時(shí)間超過6個(gè)月時(shí)，SIBO患病率顯著增加［30］。接受持續(xù)PPI治療的老年患者SIBO患病率（88.6%）高于接受按需PPI治療的老年患者（65.7%），而按需PPI組與對(duì)照組之間SIBO發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，PPI的合理使用對(duì)于防治SIBO是非常重要的，如果必須接受長期PPI治療，在原發(fā)病許可的前提下，應(yīng)盡量按需服用。

結(jié)論

關(guān)于SIBO的治療現(xiàn)在研究最多的是抗菌藥物，特別是利福昔明，但對(duì)于抗菌藥物的品種選擇、劑量、療程等目前尚無明確共識(shí)［10-15］。而益生菌、促動(dòng)力藥、飲食療法等仍存在一定爭議。因此，對(duì)于SIBO的治療有待進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明高雯雯：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，行政、技術(shù)或材料支持；張翔：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)；王紅：采集數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；尹雁惠：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)