腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的最佳證據總結

魏華 陸鳳 張雅玲 伍靜 陳秋蓉 馬晶晶

Summary of the best evidence for the care of chemotherapy-associated oral mucositis in children with cancer

WEI Hua，LU Feng，ZHANG Yaling，WU Jing，CHEN Qiurong，MA Jingjing1.Department of Pediatric Hematology Oncology Nursing，West China Second University Hospital，Sichuan University，Sichuan 610041 China;2.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children（Sichuan University），Ministry of EducationCorresponding Author LU Feng，E-mail：466343297@qq.com

Abstract Objective： To search，evaluate and summarize the best evidence on the nursing of chemotherapy-related oral mucositis in children with tumor，so as to provide reference for the clinical work of medical staff. Methods： According to the "6S" evidence model，the clinical decisions，guidelines，expert consensus，systematic review，evidence summary and original literature on the nursing of chemotherapy-related oral catarrh in children with tumor were retrieved from related guide websites，professional association websites and domestic and foreign databases.The search deadline was from June 2013 to June 2023.Literature quality evaluation，evidence extraction and integration were conducted independently by two researchers. Results： A total of 11 articles were included，including 6 guidelines，1 expert consensus，2 systematic reviews and 2 randomized controlled trials.A total of 23 pieces of best evidence were summarized in 6 aspects，including assessment，health education，basic oral care，cryotherapy，photobioregulatory therapy，drugs and other methods. Conclusion： This study summarizes the best ?evidence for the nursing of chemotherapy-related oral mucositis in children with tumor，and suggestes that the medical staff should selectively apply the evidence in combination with the clinical context and actual situation.

Keywords ?tumor;children;oral mucositis;evidence-based nursing;summary of evidence

摘要 目的： 檢索、評價并總結腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的最佳證據總結，為醫護人員臨床工作提供借鑒。 方法： 依據“6S”證據模型自上而下系統檢索相關指南網站、專業學會網站及國內外數據庫中關于腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的臨床決策、指南、專家共識、系統評價、證據總結、原始文獻。檢索時限為2013年6月—2023年6月。由2名研究者獨立進行文獻質量評價、證據提取及整合。 結果： 最終納入11篇文獻，其中指南6篇、專家共識1篇、系統評價2篇、隨機對照試驗2篇。匯總了包括評估、健康教育、基礎口腔護理、冷凍療法、光生物調節療法、藥物及其他方法6個方面共23條最佳證據。 結論： 本研究總結了腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的最佳證據，建議醫護人員應用證據時結合臨床情境及實際情況，選擇性應用證據。

關鍵詞 ?腫瘤；患兒；口腔黏膜炎；循證護理；證據總結

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.005

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔黏膜上皮炎癥性和/或潰瘍性病變，是一種腫瘤患兒的常見并發癥 ?［1］ ，接受放化療腫瘤病人的口腔黏膜炎發病率為15%～40% ?［2］ 。口腔黏膜炎可導致口腔干燥、敏感、疼痛等不適，嚴重者可影響病人進食，造成營養不良、體重下降等，降低病人生活質量，增加感染風險 ?［1，3-4］ 。因此，如何有效地預防口腔黏膜炎，對于腫瘤患兒具有重要意義。雖然國內外對化療相關性口腔黏膜炎有多部防治指南，但針對人群多為成人，由于兒童與成人的藥代動力學和依從性不同，對成年人有效的干預措施可能對兒童沒有同樣的效果 ?［5］ 。目前，國內外對腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的相關建議僅在部分指南 中被提及，缺乏全面的指導。國內外臨床人員越來越重視腫瘤患兒口腔黏膜炎的護理，但措施大多源自臨床經驗，缺乏高質量的循證研究 ?［6］ 。本研究使用循證工具，檢索、評價并總結國內外關于腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的最佳證據，旨在為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究已在復旦大學循證護理中心注冊（注冊號：ES202212263）。依據PIPOST ?［7］ 模型構建循證問題，按照證據資源“6S”模型，采用自上而 下的原則進行檢索。檢索的指南網包括UpToDate、BMJ Best Practice、 澳大利亞Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛生保健中心、國際指南協作網（GIN）、英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）、蘇格蘭校際指南網（SIGN）、醫脈通；相關專業協會網站包括加拿大安大略注冊護士協會（RNAO）、美國兒童腫瘤協作組（COG）、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、國際癌癥支持護理協會（ISNCC）、歐洲腫瘤協會（ESMO）、美國臨床腫瘤協會（ASCO）、美國醫療保健研究與質量局（AHRQ）；數據庫包括 PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索時限為2013年6月—2023年6月。中英文指南網及相關專業協會網站以“口腔黏膜炎/口腔護理”“oral mucositis/oral care”為檢索詞進行檢索。中文檢索詞為：“兒童、兒科、患兒”“癌癥、腫瘤、白血病、惡性腫瘤、實體瘤、淋巴瘤、腦瘤、肝母細胞瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤”“口腔黏膜炎、口腔潰瘍、口腔護理、口腔炎”“臨床決策、指南、標準、建議、共識、系統評價、Meta分析、 證據總結、隨機對照試驗”。英文檢索詞為：“child*、pediatric*” “neoplasms、tumor、cancer、malignancy、oncology、solid tumor、leukemia、 lymphoma、brain tumor、hepatoblastoma、nephroblastoma、neuroblastoma、rhabdomyosarcoma”“stomatitis、oral mucositis、oral inflammation、oral mucous in flammation 、oral ulcer、mouth ulcer、oral care”“guideline*、standard*、consensus、recommendation、statement、Meta-analysis、 systematic review、randomized controlled trials、evidence summary”。中文數據庫以中 國知網為例，檢索策略為： （主題=兒童+患兒+兒科）AND（主題=癌癥+腫瘤+白血病+惡性腫瘤+實體瘤+淋巴 瘤+腦瘤+肝母細胞瘤+腎母細胞瘤+神經母細胞瘤+橫紋肌肉瘤）AND（主題=口腔黏膜炎+口腔潰瘍+口腔護理+口腔炎） AND（主題=臨床決策+指南+標準+建議+共識+系統評價+Meta分析+證據總結+隨機對照試驗）。英文數據庫以PubMed為例，檢索策略 如下 ：

#1 （"child"［MeSH Terms］OR "childhood"［Title/Abstract］OR "children"［Title/Abstract］OR "pediatrics"［MeSH Terms］OR "pediatric"［Title/Abstract］）

#2 （ "neoplasms"［MeSH Terms］ OR "tumor"［Title/Abstract］OR "cancer"［Title/Abstract］OR "malignancy"［Title/Abstract］OR "oncology"［Title/Abstract］OR "solid tumor"［Title/Abstract］OR "leukemia"［Title/Abstract］OR "lymphoma" ［Title/Abstract］OR "brain tumor"［Title/Abstract］OR ?"hepatoblastoma "［Title/Abstract］OR "nephroblastoma"［Title/Abstract］OR "neuroblastoma"［Title/Abstract］OR ?"rhabdomyosarcoma "［Title/Abstract］ ）

#3 （ "stomatitis"［MeSH Terms］OR "oral mucositis"［Title/Abstract］OR "oral inflammation"［Title/Abstract］OR ?"oral ?mucous in flammation"［Title/Abstract］OR "oral ulcer"［Title/Abstract］OR "mouth ulcer"［Title/Abstract］OR "oral care"［Title/Abstract］）

#4 （ " guideline"［Title/Abstract］OR "standard"［Title/Abstract］OR "consensus"［Title/Abstract］OR "recommendation "［Title/Abstract］OR "statement"［Title/Abstract］OR "Meta-analysis"［Title/Abstract］OR "systematic review"［Title/Abstract］OR "randomized controlled trials"［Title/Abstract］OR "evidence-summary"［Title/Abstract］ ）

#5 ?#1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：1）研究對象為腫瘤患兒；2）研究內容包括腫瘤患兒口腔黏膜炎相關的定義、評估、預防、治療、護理；3）研究類型包括指南、臨床最佳實踐、證據總結、系統評價、Meta分析、隨機對照試驗（RCT）、專家共識；4）中文或英文文獻。排除標準：1）無法獲得全文的文獻；2）重復發表或已經更新的文獻；3）質量等級為C級的原始文獻。

1.3 文獻質量評價標準及過程

1）指南的質量評價標準：采用英國2017年更新的臨床指南研究與評價系統（Appraisal of Guidelines for Research and EvaluationⅡ，AGREEⅡ） ?［8］ 工具進行指南質量評價，AGREEⅡ包括6個領域和2個總體評價。A級為6個領域得分百分比均≥60%，可不更改或直接推薦；B級為得分百分比≥30%的領域≥3個，但有＜60%的領域，經過不同程度修改完善后推薦；C級為得分百分比＜30%的領域數＞3個，暫時不推薦。2）系統評價和Meta分析的質量評價標準：采用2016年出版的澳大利亞JBI循證衛生保健中心對應的系統評價方法學質量評價標準 ?［9］ 評價系統評價和Meta分析的質量。評價標準包括11個條目，每個條目按“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評定。3）專家共識的質量評價標準：采用2016年出版的澳大利亞JBI循證衛生保健中心對應的意見和共識類文章評價標準 ?［10］ 進行評價。評價標準包括10個條目，每個條目按“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評定。4）RCT的評價標準：采用Cochrane風險偏倚評估工具進行評價 ?［10］ ，該工具主要從7個領域對研究的風險進行評價，每條指標采用“低偏倚”“不清楚”和“高偏倚”進行判定。由2名研究人員根據相應的標準對納入文獻獨立進行質量評價。所有文獻均由2名經過循證護理系統培訓的護士完成，如2名研究人員對評價結果有爭議時，與第3名研究人員討論后作出最后決定。

1.4 證據匯總及分級

本研究對納入證據的文獻均采用JBI證據預分級及證據推薦級別系統進行分級（2014） ?［11］ ， 根據文獻的類型、研究設計等將證據等級劃分為1～5級（Level 1～ Level 5）。證據整合遵循以下原則。1）當證據內容相似，則選擇語言簡潔、邏輯清晰的證據。如在健康教育中“醫務人員應該告知年長兒童及患兒的主要照顧者口腔護理的重要性以及如何進行口腔護理”與“教育病人關于口腔護理的好處仍然是有效的”優先選擇前者。2）合并內容互補的證據。如在漱口液選擇中將“不推薦使用含乙醇的漱口水”與“在接受癌癥治療的病人中使用生理鹽水或碳酸氫鈉沖洗劑來預防或治療口腔黏膜炎”合并。3）當內容發生沖突時，應優先考慮高質量的權威證據和最新公布的證據。如“咀嚼口香 糖不建議用于預防兒童腫瘤及造血干細胞患兒口腔黏膜炎”與“可以考慮咀嚼口香糖來降低口腔黏膜炎的發生率”，因前者有大量的RCT證明咀嚼口香糖不能降低口腔黏膜炎的發生率，前者質量更高，故優先選擇前者。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得764篇文獻，追溯參考文獻后獲得1篇指南，刪除重復文獻，閱讀標題、摘要及全文后， 最終納入11篇文獻 ?［5，12-21］ ，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的一般特征

共納入11篇文獻 ?［5，12-21］ ，其中指南6篇 ?［5，12-16］ 、專家共識1篇 ?［17］ 、系統評價2篇 ?［18-19］ 、RCT 2篇 ?［20-21］ 。納入文獻的一般特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價結果

2.3.1 指南的質量評價結果（見表2）

2.3.2 專家共識的質量評價結果

共納入1篇專家共識 ?［17］ ，其所有條目均為“是”，整體質量高，予以納入。

2.3.3 系統評價的質量評價結果

共納入2篇系統評價 ?［18-19］ ，He等 ?［18］ 的研究所有條目評價結果均為“是”。何夢雪等 ?［19］ 的研究除條目7“提取資料時是否采用一定的措施減少誤差”的評價結果為“不清楚”外，其余條目評價均為“是”。以上文獻的研究設計比較完整，整體質量較高，均準予納入。

2.3.4 RCT的質量評價結果

共納入2篇RCT ?［20-21］ ，Badr等 ?［20］ 研究除條目6為“不清楚”，其他條目均為“低偏倚”，整體質量高，予以納入；Shah等 ?［21］ 的研究條目7為“不清楚”，其余條目均為“低偏倚”，整體質量高，予以納入。

2.4 證據描述和總結

對納入文獻進行提取、匯總后歸納為評估、健康教育、基礎口腔護理、冷凍療法、光生物調節療法、藥物及其他方法6個方面，共23條最佳證據，見表3。

3 討論

3.1 評估

對腫瘤患兒進行及時、全面、全療程的評估，不僅能減少發生口腔并發癥的風險，還能為制定個性化口腔護理方案提供依據 ?［17］ 。專家建議如果條件允許，在治療前由口腔專科醫生進行全面的口腔檢查，對于齲齒等口腔問題及時給予治療，可以減少牙源性來源的局部和全身感染的風險 ?［13-14，16］ 。同時，專家還指出需要在治療前對患兒發生口腔黏膜炎的危險因素及本次治療方案進行綜合評估，并結合病人口腔衛生習慣綜合各方面因素制定個性化的口腔護理方案 ?［16-17］ 。歐洲 腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指 出，在腫瘤治療的整個過程提供營養支持 ?［22］ ，良好的營養支持有助于防御口腔局部感染，維持黏膜的完整性，對于增強黏膜組織修復和減輕現有黏膜炎的惡化至關重要。因此，在治療整個過程中均應動態實施營養風險評估，有營養不良風險的病人及時進行營養干預 ?［15］ 。

3.2 健康教育

專業且詳盡的健康教育可以幫助患兒及其照顧者認識口腔護理的重要性并掌握正確的口腔護理方法，能促進患兒的配合度，有效降低口腔黏膜炎發生率及嚴重程度。指南提出健康教育應由口腔科專家、腫瘤專科護士及專科醫生等訓練有素的人員向病人及其家屬提供 ?［13］ ，內容包括口腔護理的重要性、口腔護理方法、飲食的注意事項等 ?［13-14，16-17］ 。

3.3 基礎口腔護理

多項專家共識及指南均提出，需要對所有的腫瘤患兒進行基礎口腔護理 ?［13-17］ ，包括每日的口腔評估、口腔清潔等，目的是促進口腔健康，降低口腔感染。在口腔評估方面，指南建議醫務人員在整個治療過程中用標準、有效的評估工具對患兒行口腔評估 ?［16］ ，但目前國內尚無統一的評估工具 ?［23］ 。 口腔評估指南（Oral Assessment Guide，OAG） ?［24］ 和兒童國際口腔黏膜炎評估量表（Children International Mucositis Evaluation Scale，ChIMES） ?［25］ ?已經完成漢化且信效度好 ?［26-28］ ，但目前在國際上應用廣泛，而在國內較少使用，建議研究者未來進一步檢驗該量表的應用效果或開發更適合兒童使用的評估量表。在口腔清潔方面，針對不同的年齡采取不同的方法，對于＞6歲、沒有智力或認知障礙且能夠自主活動的患兒，護士每日指導患兒在晨起、睡前、餐后刷牙和漱口 ?［14］ 。對于嬰幼兒或其他不適合刷牙的情況時，指導主要照顧者用漱口水或者生理鹽水浸泡的棉棒進行口腔護理 ?［14］ 。在漱口水選擇方面，專家僅建議選用鹽水和/或碳酸氫鈉，雖然其對口腔黏膜炎的防治效果有限，但專家組認為，使用這些溫和液體含漱清潔口腔，可能有助于維持口腔衛生、緩解不適，故推薦使用 ?［13］ 。另外，因研究的結論不一致，指南不建議常規使用氯己定等含乙醇的漱口水，但不排除其在防治口腔感染方面的作用。因此，在懷疑為口腔感染的情況下可以使用氯己定漱口液 ?［13］ ，但不能作為常規口腔護理用藥且不建議連續使用時間超過1個月。對于磷酸鈣含漱液（Caphosol人工唾液）的使用，因其防治口腔黏膜炎的證據不足，專家并不建議常規用于口腔護理 ?［13］ 。

3.4 冷凍療法

關于冷凍療法預防口腔黏膜炎的機制尚不清楚，癌癥支持療法多國協會和國際口腔腫瘤學會指南認為低溫可以導致口腔血管收縮，減少口腔黏膜在化療藥物中的暴露，從而降低口腔黏膜炎的發生率 ?［13］ 。現有研究顯示，冷凍療法在輸注美法侖和5-氟尿嘧啶等半衰期短的化療藥時預防口腔黏膜炎的效果顯著，因此，指南均建議在輸注這兩種藥物時使用冷凍療法 ?［5，13，15］ 。冷凍療法在輸注其他可能導致口腔黏膜炎的化療藥時的效果尚未得到證實，考慮到冷凍療法副作用小，經濟實惠。因此，指南建議可以考慮對輸注其他可能導致口腔黏膜炎的化療藥物時使用冷凍療法 ?［5］ 。未來的研究者可以繼續探究冷凍療法在其他化療藥物輸注過程中的應用。

3.5 光生物調節療法

光生物調節治療方面的機制尚不明確，有學者認為光生物調節具有抗炎的作用，可以促進口腔組織的愈合 ?［24］ 。不同于成人病人，指南僅給出了推薦的治療使用波長為620～750 nm的紅色或類紅色光譜 ?［5］ ，關于輸出功率及照射時長均未給出具體的參數。光生物調節治療在大多數國家和地區很少運用于臨床，使用的成本較高，且在使用過程中需要專業設備和訓練有素的工作人員來管理。因此，在使用時應充分考慮病人的經濟情況和接受度。

3.6 藥物及其他方法

本研究顯示，在藥物治療方面，角質化細胞生長因子、GCSFs、GM-CSF、谷氨酰胺、鋅等不被建議作為常規藥物預防口腔黏膜炎。對腫瘤患兒的研究顯示，帕利夫明能減輕口腔黏膜炎的嚴重程度，但并沒有明顯降低口腔黏膜炎發生率和減少腸外營養的使用 ?［25-27］ ，且有研究指出患兒在使用后可能會出現皮疹、口味改變、牙齦增生、舌頭厚度增加、嘴唇腫脹等不良反應 ?［25-28］ ，且角質化細胞生長因子價格昂貴，較難獲得。因此，加拿大安大略兒科腫瘤協作組不建議將角質化細胞生長因子用于腫瘤患兒的口腔黏膜炎預防 ?［5］ 。GCSFs和GM-CSF對口腔黏膜炎的預防作用尚無確切的作用是有益的 ?［24］ ，且在腫瘤患兒鮮有報道，故指南不將其作為預防口腔黏膜炎的常規措施 ?［13-14］ 。谷氨酰胺是核苷酸合成的一種前體，也是快速分裂細胞的重要能量來源。在研究中沒有足夠的證據證明胃腸外途徑給藥可以減少或減輕口腔黏膜炎，且胃腸外使用谷氨酰胺會增加接受造血干細胞移植病人的復發率及死亡率。因此，不建議使用谷氨酰胺來預防口腔黏膜炎。癌癥支持療法多國協會和國際口腔腫瘤學會指南僅建議口服谷氨酰胺預防頭頸部腫瘤放療/化療導致的口腔黏膜炎，并不推薦用于其他人群 ?［13-14］ 。鋅是一種重要的微量元素，對傷口愈合十分重要，可以解毒化療后口腔黏膜的自由基。雖然一些研究已探索鋅在預防成人腫瘤病人口腔黏膜炎的作用，但效果卻是矛盾的 ?［29-31］ ，在對腫瘤患兒的研究中，研究者發現口服鋅并沒有降低口腔黏膜炎的發生率 ?［21］ ，其研究結果可能與使用劑量和使用時間有關，未來的研究可以繼續探索口服鋅在預防口腔黏膜炎中的作用。咀嚼口香糖可以促進唾液分泌，防止口腔干燥，而多項研究顯示咀嚼口香糖無法有效減少口腔黏膜炎的發生 ?［32-33］ 。因此，指南不建議運用咀嚼口香糖的方法來預防腫瘤患兒的口腔黏膜炎 ?［13-14］ 。

在疼痛治療方面，專家推薦用0.2%嗎啡漱口液、利多卡因粘性溶液等可減輕口腔黏膜炎的疼痛程度 ?［13，15］ ，但由于嗎啡在國內屬于管制類用藥，其漱口液在國內難以獲得，故目前在國內不能用于作為治療措施。對于利多卡因粘性溶液漱口，國內暫無相關的產品，對于配制的濃度尚無推薦。蜂蜜具有高酸度、高滲透壓的特性，可抑制細菌生長，促進細胞上皮再生長。研究表明，含服蜂蜜可以降低口腔黏膜炎的嚴重程度、減輕口腔黏膜炎的疼痛程度 ?［13-15，20］ ，且蜂蜜易獲得，目前已應用于各種醫療用品中，可以作為減輕口腔黏膜炎疼痛的一種治療措施。

4 小結

綜上所述，本研究總結了目前國內外關于腫瘤患兒化療相關性口腔黏膜炎護理的最佳證據，包括評估、健康教育、基礎口腔護理、冷凍療法、光生物調節療法、藥物及其他方法等6個方面，可為醫護人員開展口腔護理提供循證依據。由于腫瘤患兒研究較成人病人研究少，指南中的證據部分也由專家從成人現有證據中推斷得出，證據等級較低。因此，未來研究需更高質量的研究驗證其在兒童中的適用性。另外，本研究僅進行腫瘤患兒口腔黏膜炎護理的證據總結，尚未進行臨床應用，今后可通過分析、解決證據實際應用中的障礙因素后，結合臨床實際情況選擇性地應用證據。

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（收稿日期：2023-12-06；修回日期：2024-04-20）

（本文編輯 賈小越）