血清胱抑素C、β2微球蛋白與缺血性腦小血管病的相關性研究

丁聯斌 方麒林 劉團結 王博 沈滔 毛蕾 徐玉萍 吉莉 蘇云楠

[摘要]?目的?探究血清胱抑素C（cystatin?C，Cys?C）、beta-2微球蛋白（beta-2?microglobulin，β2-MG）水平與缺血性腦小血管病?（cerebral?small?vessel?disease，CSVD）及其亞組的相關性。方法?選取2019年1月至2021年12月筆者醫院神經內科收治的缺血性CSVD患者234例作為研究組，同期同年齡頭顱核磁共振檢查正常的體檢者92例為對照組。研究組進一步分為腔隙性梗死（lacunar?infarction，LI）組、白質病變（white?matter?lesions，WML）組及LI+WML組，分別比較各組患者Cys?C、β2-MG水平；并進行危險因素回歸分析。結果?缺血性CSVD組與對照組比較，CYS-C、β2-MG差異有統計學意義（P<0.05）；亞組危險因素分析顯示：WML及LI+WML組與正常對照組比較Cys?C、β2-MG差異有統計學意義（P<0.05）。采用多因素Logistics回歸分析顯示，血清CYS-?C、β2-MG是WML亞組與WML+LI亞組的獨立危險因素。結論?Cys?C、β2-MG是缺血性CSVD人群尤其WML和WML+LI人群的獨立危險因素。

[關鍵詞]?腦小血管病；血清胱抑素C；β2-微球蛋白

[中圖分類號]?R743??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.008

Study?on?the?correlation?between?cystatin?C，?microglobulin?and?ischemic?cerebral?small?vessel?disease

DING?Lianbin，?FANG?Qilin，?LIU?Tuanjie，?WANG?Bo，?SHEN?Tao，?MAO?Lei，?XU?Yuping，?JI?Li，?SU?Yunnan

Department?of?Neurology，?Wusong?Hospital?of?Zhongshan?Hospital?Affiliated?to?Fudan?University，?Shanghai?200940，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?the?correlation?between?cystatin?C?（Cys?C），?beta-2?microglobulin?（β2-MG）?and?ischemic?cerebral?small?vessel?disease?（CSVD）?and?its?subgroups.?Methods?Totally?234?patients?with?CSVD?were?assigned?to?the?study?group，and?92?elderly?people?with?no?abnormal?findings?in?head?MRI?were?selected?as?controls.The?CSVD?patients?were?further?divided?into?the?subgroups?of?lacunar?infarction?（LI），white?matter?lesion?（WML）?and?LI+WML.?Each?group?was?compared?risk?factors?include?the?blood?level?of?Cys?C?and?β2-MG.?Results?There?were?statistically?significant?differences?between?CSVD?group?and?control?group?in?cystatin?C?（Cys?C）?and?β2-MG?（P<0.05）.?Cystatin?C?（Cys?C）?and?β2-MG?there?were?statistically?significant?differences?between?WML?group?and?control?group?（P<0.05），?and?also?between?WML+LI?group?and?control?group?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?and?comparison?across?subgroups?showed?Cys?C?and?β2-MG?to?be?the?common?risk?factors?for?WML?group?and?WML+LI?group?inpatients?with?ischemic?cerebral?small?vessel?disease.?Conclusion?Cys?C?and?β2-MG?are?the?common?risk?factors?for?WML?group?and?WML+LI?group?inpatients?with?ischemic?cerebral?small?vessel?disease.The?risk?factors?vary?across?different?CSVD?subgroups.

[Key?words]?Cerebral?small?vessel?disease;?Cystatin?C;?β2-microglobulin

腦小血管病（cerebral?small?vessel?disease，CSVD）是由各種因素影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。急性缺血性CSVD表現為特定的腔隙綜合征，慢性CSVD早期可無臨床癥狀，但隨著病情發展，患者可出現認知障礙、運動障礙、情感障礙和二便障礙等癥狀。同時CSVD患者的缺血性腦卒中復發風險增加，腦出血和溶栓后出血風險增加，并且容易發生腦出血后血腫擴大[1]。

CSVD是老年人群高發病，早期診斷困難，主要依靠磁共振成像。腦和腎具有相似的解剖和血流動力學特點，將腎作為CSVD的外周觀測窗是近年研究熱點之一。血清胱抑素C（cystatin?C，Cys?C）、beta-2?微球蛋白（beta-2?microglobulin，β2-MG）是評估腎小球血管早期損傷的敏感內源性標志物[2-3]，它們是否也能成為CSVD早期診斷的預警標志及病情進展和療效評估的觀測指標，值得擴大樣本及研究人群進一步研究證實。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2021年12月筆者醫院神經內科收治的缺血性CSVD患者234例為CSVD組，分為三個亞組，腔隙性梗死（lacunar?infarction，LI）組59例，白質病變（white?matter?lesions，WML）組62例，LI+WML組113例，同期同年齡段頭顱MRI檢查無異常的中老年體檢者92例為對照組。納入標準：①患者符合《中國腦小血管病診治共識》[1]中CSVD診斷標準；②年齡55～85歲。排除標準：①MRI檢查有禁忌或不能配合者；②患有腎臟疾病或腎小球濾過率（glomerular?filtration?rate，GFR）≤60ml/（min.1.73m2）；③炎性或免疫介導的小血管病；遺傳性小血管病；或存在其他已知病因導致的腦白質病變；④伴有其他神經系統疾病或其他系統嚴重疾病者；⑤影像學提示曾經有最大直徑≥20mm腦出血或腦梗死；⑥顱內和（或）顱外存在≥50%的大血管狹窄；⑦有甲狀腺疾病或長期/近期應用糖皮質激素治療的患者；⑧認知量表評定存在癡呆者。本研究經筆者醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2019-Y-11）。

1.2??研究方法

收集所有受試者年齡、性別、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史等詳細信息；清晨空腹靜脈血采集常規生化指標、Cys?C、β2-MG及甲狀腺相關激素水平；受試者行頭顱MRA/CTA和頸部、上肢及下肢血管超聲檢查評定大動脈狹窄及動脈硬化情況，診斷標準參照《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[4]中對靶器官損害的定義；認知水平評定由神經內科醫生應用蒙特利爾認知量表（Montreal?cognitive?assessment，MoCA）和簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental?state?examination，MMSE）完成；磁共振由放射科醫生和神經內科醫生嚴格按照《中國腦小血管病診治共識》[1]影像學特點進行閱片，WML嚴重程度按照Fazekas方法評分分級，LI嚴重程度按數量評分[5]。

1.3??統計學方法

采用SPSS?26.0統計軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用?t?檢驗；數資料以例數（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗，亞組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗（資料不符合正態分布）；采用多因素Logistic回歸模型分析CSVD及其亞組的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??一般資料及血清Cys?C、β2-MG水平比較

CSVD組與對照組比較，兩組年齡、動脈硬化、Cys?C和β2-MG差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??各亞組指標間的結果比較

性別、年齡、高血壓、動脈硬化、Cys?C以及β2-MG組間差異有統計學意義（P<0.05）。LI組與對照組比較，性別（男性）、高血壓和動脈硬化差異有統計學意義（P<0.05）。WML組與對照組比較，年齡、Cys?C、β2-MG差異有統計學意義（P<0.05）。LI+WML組與對照組比較年齡、高血壓及糖尿病比率、動脈硬化、Cys?C及β2-MG顯著性升高（P<0.05）。LI+WML組與LI組及WML組比較，年齡、高血壓比率、Cys?C和β2-MG均顯著升高（P<0.05），見表2。

2.3??缺血性CSVD及其亞組危險因素的二元Logistic回歸分析

對差異有統計學意義的危險因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡、高血壓是缺血性CSVD的獨立危險（r=1.076，P=0.003；r=2.643，P=0.008；）。WML組與年齡、Cys?C、β2-MG獨立相關（r=1.115，P=0.003；r=2.908，P=0.023；r=3.772，P=0.004；）；LI組與性別（男性）、高血壓、動脈硬化獨立相關（r=3.084，P=0.013；r=1.074，P=0.005；r=4.195，P=0.012；）。LI+WML組則與年齡、高血壓、糖尿病、動脈硬化、Cys?C以及β2-MG均具有獨立相關性（r=1.129，P=0.000；r=3.049，P=0.014；r=3.020，P=0.016；r=2.168，P=0.029；r=10.398，P=0.028；r=3.214，P=0.034；）。

3??討論

CSVD是在年齡、高血壓等危險因素共同作用下，血管發生內皮細胞損傷、平滑肌增生、小血管壁的基底膜增厚，引起慢性、進行性的局部甚至是彌漫性亞臨床缺血，導致神經細胞脫髓鞘、少突膠質細胞丟失、軸索損傷，此階段沒有臨床癥狀，核磁共振檢查顯示為腦白質病變。如繼續發展不僅表現為腦白質病變加重，同時會出現腦微出血（cerebral?microbleed，CMB）和LI[1]。

腎臟和腦血管具有相似的解剖及血流動力學特點，國內外多項研究證實：慢性腎病（chronic?kidney?disease，CKD）是CSVD的獨立危險因素，其嚴重程度隨著GFR的下降而增加[6-7]。GFR是診斷CKD最主要指標。評估GFR最準確的方法是檢測同位素51鉻標記的乙二胺四乙酸、碘肽酸或菊粉清除率，但因方法復雜費時，難以常規用于臨床及大型研究。近年推出了多種GFR估算方法，但對預后風險的估計存在差異[2]。

Cys?C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，體內濃度恒定，不受年齡、飲食、炎癥、肌肉量、藥物等因素的影響（除大劑量糖皮質激素或甲狀腺功能異常外）。血清Cys?C?能更迅速反映GFR的變化，而血肌酐只有在GFR降至50%以下時才會開始升高。Cys?C?在“肌酐盲區”所表現出的準確性能夠幫助臨床醫生更早的發現腎功能異常，是評估早期腎功能損傷的敏感內源性標志物[2]。β2-MG廣泛存在于腦脊液、血清、唾液等體液中，人體內β2-MG的合成速率及釋放量相對穩，不受年齡、飲食、肌肉量的影響，可從腎小球自由濾過，血清β2-MG?濃度升高提示腎小球濾過功能受損或負荷增加。血清β2-MG?含量，也是評價腎小球濾功能的敏感指標[3，8]。

目前為止，國內外多項研究提示血清Cyc-C、β2-MG與CSVD的形成密切相關：在急性腦梗死患者中，血清Cys?C水平與CMB獨立相關，Cys?C水平增高，則CMB數量增加[9-10]。在急性LI患者中，血清Cys?C水平與CSVD影像總負荷獨立相關，是CSVD的獨立危險因素[11]。陸冰等[12]研究了不同級別WML患者血清Cys?C水平，結果顯示：血清Cys?C水平是WML嚴重程度的獨立危險因素，對評估不同分級WML具有一定價值。血清β２-ＭG水平與基底結區擴大的血管周圍間隙等級呈正相關，血清β2-MG水平越高，基底結區擴大的血管周圍間隙越嚴重[13]。但以上研究沒有注明患者腎功能情況，其研究結果究竟是腎功能不全后Cys?C和β２-ＭG堆積所致還是CSVD同步發展的結果尚需證實。此外，這些研究多是在腦卒中患者中進行，無法排除急性腦血管病及大血管病變對Cys?C及β２-ＭG的干擾。

本研究選擇無腦卒中史、無腎臟疾病且GFR≥60ml（min1.73m2）的中老年人，結果發現：在這些中老年人群中，缺血性CSVD尤其WML和WML+LI的發生發展除了與年齡、高血壓、動脈硬化密切相關外，與血清Cyc-C與β2-MG水平也顯著相關，與以往研究結果一致。說明Cyc-C與β2-MG并非僅通過腎臟途徑損傷小血管，而是參與了CSVD的發生、發展過程。同時，本研究中年齡、血清Cys?C及β２-ＭG水平與WML獨立相關，LI的獨立危險因素則是男性、高血壓和動脈硬化；LI+WML組與以上因素均顯著相關，而且年齡更大，說明這組病人的病程更長，各項病理改變均已形成。

愈來愈多的臨床研究證據支持炎癥反應是CSVD的最主要的發病機制之一：在靜止性LI患者中，血漿IL-6、細胞間黏附分子-1以及血管細胞黏附蛋白-1水平升高；在CSVD患者血漿中von?Willebrand因子表達上調，這些都提示腦組織中存在炎癥介導的內皮細胞損傷[14]。目前Cys?C、β2-MG在CSVD中的作用機制尚不完全清楚。Cys?C作為一種在生物體中廣泛表達的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與各種生理病理過程。Cys?C能夠在細胞和分子水平上參與免疫調節作用，包括抗原呈遞、細胞因子分泌、一氧化氮合成以及細胞凋亡，其中包括炎癥反應的調節[15]。而血清β2-MG是全身小動脈硬化的早期標志物，也是心血管死亡風險的增加危險因素[16-17]。CSVD患者血清Cyc-C與β2-MG顯著升高，結合其與冠心病及動脈硬化的相關性，考慮其可能參與了小血管動脈硬化和內皮細胞炎癥損傷過程，導致小血管內膜破損、脂質沉積、血栓形成，最終導致CSVD的發生發展[16-18]。而二者在缺血性CSVD各亞組又存在差異，提示LI和WML在發病機制上還存在不同機制，值得進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–01）

（修回日期：2024–02–19）

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