基于腸道菌群淺析針灸療法與多囊卵巢綜合征

鄭惠丹 王麗 吳倩 陳思淇 楊亞平 陳勤

[摘要]?作為常見的內分泌紊亂性疾病之一，多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）的患病率呈上升趨勢，且逐漸年輕化。針灸療法作為一種操作簡便、不良反應小的特色療法，可調節腸道菌群，從而有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀。本文對腸道菌群與PCOS的關系及針灸療法基于腸道菌群治療肥胖型PCOS的機制進行淺析。

[關鍵詞]?多囊卵巢綜合征；腸道菌群；針灸療法

[中圖分類號]?R711.75；R246.3??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.025

多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）是一種常見的育齡期女性內分泌紊亂性疾病，其全球發病率為4%～21%[1]。研究顯示PCOS不僅直接導致育齡期女性不孕、月經紊亂及肥胖等，且其誘發2型糖尿病和子宮內膜癌的風險遠高于健康人群[2]。腸道菌群是定植于人和哺乳動物腸道中的微生物群，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的占比超過90%[3]。研究表明腸道微生物群的失調與PCOS等內分泌代謝疾病存在潛在聯系，而針灸療法可通過調節腸道菌群有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀[4]。本文從腸道菌群與PCOS的關系及針灸療法基于腸道菌群治療肥胖型PCOS的機制進行淺析。

1??腸道菌群與PCOS

腸道微生物群由數萬億個復雜而動態的微生物組成，并與宿主互惠共生。人體腸道為腸道微生物群的生長提供棲息地和所需營養物質，而腸道微生物群反過來又為人體代謝過程提供酶、維生素和能量[3]。但腸道菌群構成及豐度并不是一成不變的，其受飲食、藥物、宿主的心理狀態和生活習慣等多種因素影響[5]。腸道菌群促使胃腸肽和神經遞質等代謝產物的釋放。除有助于調節外周代謝狀態外，這些代謝物也被認為通過腸神經系統影響中樞系統，包括對食欲的調控、胰島素抵抗及性激素的分泌等[4]。

1.1??脂多糖

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作為構成革蘭陰性菌細胞壁的一種常見內毒素。研究表明PCOS合并肥胖女性患者腸道中的革蘭陰性菌水平較健康女性顯著升高，其產生的LPS使促炎癥細胞因子的活性增加，進一步干擾結腸上皮的屏障功能，增高腸道的通透性，內毒素通過“漏腸”參與體循環，導致代謝性內毒素血癥[6]；而體循環中LPS水平的增加又促使PCOS患者機體呈現慢性低度炎癥持續狀態，損害胰島素受體功能，誘使機體啟動并處于胰島素抵抗狀態[7]。既往動物實驗表明，小鼠盲腸中革蘭陰性菌水平降低，可抑制內毒素的吸收和全身炎癥，從而改善機體胰島素敏感性并維持葡萄糖穩態[8]。

1.2??食欲調節肽

下丘腦弓狀核是整合并發出食欲信號的重要指揮中心。阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）神經元和刺鼠相關肽（agouti-related?peptide，AgRP）神經元是控制食欲的關鍵。POMC神經元可促進飽腹感，AgRP神經元則誘發饑餓感。研究表明多種胃腸激素也可通過腦-腸軸參與人和動物的飲食行為調節[9]。

1.2.1??胃饑餓素??胃饑餓素是目前唯一已知的由28個氨基酸組成的小分子外周攝氧肽，其主要功能是刺激食物攝入、脂肪儲存和生長激素釋放。胃饑餓素通過激活神經肽Y和AgRP神經元活性，抑制表達POMC的神經元促進食欲[10]。臨床研究表明，胃饑餓素與δ-細胞的生長激素促泌素受體1a（growth?hormone?secretagogue?receptor?1a，GHSR1a）結合，通過Gαq下游信號增加生長抑素的分泌，與β細胞上的生長抑素受體3結合；通過Gαi信號減少胰島素的分泌，從而在維持葡萄糖穩態中發揮重要作用[11]。此外，胃饑餓素還能通過GHSR1a將信號傳導至下丘腦調節核，控制促性腺激素釋放激素和黃體生成素的分泌，進而影響女性生殖功能。與健康女性相比，PCOS患者胃饑餓素水平下降或不變，且與高雄激素參數及胰島素抵抗指數呈負相關[12]。

1.2.2??瘦素??瘦素（leptin，LEP）與胃饑餓素之間是相互制約的關系。胃饑餓素可逆轉LEP對AgRP神經元的抑制作用，而LEP可阻礙胃饑餓素誘導的AgRP神經元激活作用。LEP不僅可通過血-腦脊液屏障影響下丘腦食物攝入神經元活性，從而發揮抑制食欲的作用；LEP還具有單獨調節黃體生成素的作用，可發揮促排卵作用[13]。LEP可改變生殖中樞促性腺激素釋放激素的分泌，調整下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian?axis，HPOA），從而影響生殖功能[14]。但絕大多數PCOS肥胖患者并不缺乏LEP，而是下丘腦神經元產生不同程度的LEP抵抗[15]。LEP水平的升高可誘發高胰島素血癥，促進卵巢雄激素的分泌，阻止正常卵泡的形成，而高胰島素血癥可進一步誘導肥胖及LEP分泌[16]。LEP抵抗可能是PCOS患者伴肥胖的原因之一。

1.2.3??肽YY和胰高血糖素樣肽-1??肽YY和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like?peptide-1，GLP-1）是激發飽腹感的腸肽，二者都具有延緩胃排空、減少能量攝入的作用。肽YY在激活POMC神經元的同時，可抑制AgRP神經元中的神經肽Y，從而通過抑制胃酸和胰酸分泌抑制食欲。GLP-1則是通過作用于神經元表面的GLP-1受體激活POMC神經元，從而增加飽腹感。此外，GLP-1還可增加葡萄糖依賴性促胰島素多肽的釋放，以此促進β細胞增殖，減少胰島細胞凋亡，并增強機體對胰島素的敏感性。研究表明，與健康女性相比，PCOS患者體內的肽YY減少，成功在PCOS患者體內移植有益菌后，PCOS相關臨床指標得到改善[17]。

1.3??短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）主要包括醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，由腸道內的有益菌通過發酵碳水化合物產生。SCFA作為結腸上皮必要的能量來源，可促進黏蛋白-2的產生，幫助維持和增強結腸上皮黏膜的緊密性和完整性，阻止LPS通過該屏障[6]。此外，SCFA可通過作用于腸內分泌L細胞表面表達的特異性G蛋白耦聯受體（G-protein?coupled?receptor，GPR）41和GPR43刺激胃腸肽的分泌，如肽YY和GLP-1，達到抑制食欲的目的[18]。肥胖型PCOS患者的腸道微環境平衡多因高脂、高糖飲食而受到破壞，腸道有益菌數量下降，SCFA產生減少。一方面，上述過程導致結腸上皮的完整性受損，腸道高通透性促進LPS的吸收，從而引起胰島素抵抗；另一方面，上述過程可抑制肽YY和GLP-1的分泌，能量攝入增多，形成惡性循環。

1.4??γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）作為一種抑制性神經遞質，具有興奮PCOS患者促性腺激素釋放激素神經元的作用。在產前睪酮處理的動物實驗中，GABA過度激活促性腺激素釋放激素神經元及Kisspeptin/神經激肽B/強啡肽神經元亞群，刺激黃體生成素分泌，脈沖頻率增加，抑制卵泡刺激素的釋放[19]。長期的高水平黃體生成素可導致膜細胞雄激素分泌增加，干擾卵巢卵泡的發育，導致排卵障礙。狄氏副擬桿菌可增加小鼠的GABA水平[20]；此外，PCOS女性患者的狄氏副擬桿菌較健康女性增多，且與促黃體激素/促卵泡激素比值呈正相關[21]。這說明產生GABA的細菌增多可提高PCOS患者的GABA水平，并作用于下丘腦促性腺激素釋放激素神經元的受體，刺激黃體生成素的分泌，導致PCOS患者內分泌紊亂。

2??基于腸道菌群針灸療法治療肥胖型PCOS的機制

PCOS證屬中醫學“月經后期”“不孕”等范疇。中醫學認為，其病機多是腎-天癸-沖任-胞宮軸之間生克制化關系紊亂。從現代醫學角度看，目前PCOS的病因尚未明確，臨床多認為其是遺傳、環境與心理因素相互作用所致，其機制可能涉及HPOA調節功能異常、胰島素抵抗和高胰島素血癥等[22]。肥胖是PCOS患者的常見臨床癥狀之一。據調查，中國34.1%～43.3%的PCOS患者（19～45歲）合并肥胖[23]。

現代醫學以飲食控制、運動減輕體質量、行為干預等為基礎治療方案。針刺具有不良反應小、可辨證施治等優點，在肥胖型PCOS的臨床治療中逐漸發揮重要作用[24]。目前多基于HPOA探討針刺調節性激素水平以改善PCOS相關癥狀[25]。近年來，越來越多的研究證實腸道菌群與肥胖型PCOS的發病存在密切聯系，基于腸道菌群探究針灸治療肥胖型PCOS的機制逐漸成為臨床研究的熱點。腸神經系統具有自主控制胃腸運動、胃腸肽分泌等多種生理功能，并通過迷走神經通路和中樞神經系統進行雙向溝通，從而形成“腦-腸軸”。針灸療法通過腦-腸軸影響肥胖型PCOS患者的腸道菌群構成，調節食欲和炎癥反應等。

2.1??改善腸道菌群的構成

與非肥胖者相比，肥胖者的腸道微生物群似乎能更有效地從飲食中提取能量并儲存脂肪。厚壁菌門因產生的SCFA可通過分子途徑誘導脂肪生成，或激活糖類反應元件結合蛋白和固醇調節元件結合蛋白1，參與脂肪合成，故而被稱為“肥胖細菌”。而擬桿菌門，尤其是擬桿菌屬和普雷沃菌屬，因能通過降解多糖參與糖脂代謝而被稱為“減肥細菌”。厚壁菌門與擬桿菌門比值過高是影響肥胖的潛在因素[26]。Si等[27]研究發現，肥胖小鼠腸道菌群中厚壁菌門的數量增加，其與健康小鼠腸道菌群的結構和組成具有顯著差異。腸道菌群失調可能是肥胖PCOS患者病因之一。有研究報道電針與穴位埋線等針灸療法均可抑制PCOS患者腹部脂肪的堆積，調節肝臟糖脂代謝[28-29]。探究其機制，可能與針灸療法可良性調節腸道菌群的多樣性、恢復腸道菌群的構成和功能、顯著降低腸道中厚壁菌門與擬桿菌門比值相關[27]。

與健康女性相比，肥胖型PCOS患者腸道菌群的α多樣性降低，β多樣性升高[30]。α多樣性與高雄激素血癥、總睪酮水平和多毛癥呈負相關，高雄激素血癥也與腸道菌群β多樣性密切相關[31]。雄激素過多易致PCOS患者腹部脂肪沉積，并增加代謝綜合征的發生風險[32]。曹思慧等[33]研究發現，針刺和灸法均可顯著提高大鼠腸道菌群中代表α多樣性的Chao1指數及基于豐度的覆蓋估計值，腸道菌群α多樣性的升高可有效降低高雄激素相關指標和減輕臨床癥狀。由此可見，針灸療法可通過調節肥胖PCOS患者腸道微生物群豐度和構成，調節糖脂代謝和雄激素，減輕腹部脂肪堆積。

2.2??調控食欲

飲食中的碳水化合物、脂肪、蛋白和膳食纖維結構與人體腸道中的菌群息息相關。動物實驗表明，喂食富含動物脂肪飲食的個體在24h內出現擬桿菌門水平升高[34]。迷走神經通路作為中樞神經系統和腸神經系統之間互相聯系的通道，對調節胃腸道功能和攝食行為有顯著影響[35]。迷走傳入神經末梢廣泛分布于胃和小腸近端黏膜層并表達多種腸肽受體，如Ghrelin受體、LEP受體、肽YY受體等。腸道微生物群可影響食欲調節肽的水平，迷走神經傳入神經元通過受體感知相關胃腸道肽，將人體的饑餓或飽腹信號經由迷走神經通路傳遞至大腦，再經大腦中樞發出反饋信號進一步調控食物的攝取及腸道內環境的平衡[36]。不健康的飲食結構打破腸道內環境平衡，致使腸道菌群紊亂，失衡的腸道菌群則會妨礙相關胃腸肽的分泌，干擾信號傳遞，增加PCOS患者的飲食和能量攝入，這與肥胖直接相關[37]。研究表明肥胖PCOS患者的肽YY、LEP水平較健康人群升高，針灸可有效降低相關指標，減輕患者體質量[29，38]。這與針灸療法可通過增加Janus激酶2、信號轉導及轉錄活化因子3（signal?transducer?and?activator?of?transcription?3，STAT3）蛋白的磷酸化水平，激活肝細胞Janus激酶2/STAT3信號通路，提高LEP在外周組織中的利用率，改善肥胖大鼠的LEP抵抗，使LEP發揮抑制脂肪合成、誘導脂肪分解的作用相關[39]；或通過腦-腸軸激活下丘腦中的POMC神經元和AgRP神經元，從而調控食欲，增加飽腹感，減少能量的攝入和吸收。

2.3??增強腸道屏障、減輕炎癥水平

腸道黏膜屏障是防止微生物群及其潛在的促炎因子從腸腔進入內環境的必要保護，其結構和功能受到腸道菌群變化和炎癥因子的影響[40]。丁酸鹽與腸屏障功能密切相關[41]。一方面，肥胖型PCOS患者的低SCFA水平導致組蛋白去乙酰化酶抑制減弱，核因子κB活性升高，機體內的促炎細胞因子水平增加[42]；另一方面，SCFA下降使腸道黏膜的通透性增加，來自革蘭陰性菌細胞膜中的LPS大量進入體循環，結合Toll樣受體并上調炎癥細胞因子和趨化因子，參與細胞內信號通路，調節炎癥反應的性質、強度和持續時間，導致肥胖PCOS患者處于慢性炎癥狀態[26]。體內炎癥因子的上調可進一步加重PCOS患者的肥胖、高雄激素血癥和胰島素抵抗。研究表明電針增加乳桿菌和經黏液真桿菌屬水平，從而使胃腸肽丁酸和總SCFA顯著增多，直接或間接激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated?protein?kinase，AMPK）及其信號通路，促進腸道上皮緊密連接的組裝，保持腸屏障的完整性和致密性[42]。腸道上皮致密性的增加可進一步減少LPS進入血液循環的數量，有效改善PCOS患者的血清炎癥水平[43]。此外，閉鎖小帶蛋白1、閉合蛋白、鈣黏蛋白-E和黏蛋白-2也與腸黏膜屏障密切相關。電針可通過增加腸道有益菌的生長，恢復微生物多樣性，增加結腸上述蛋白的表達，減少腸上皮細胞的凋亡和增殖，降低腸道通透性和細菌對黏液層的滲透。

3??小結與展望

綜上，PCOS作為一種常見的內分泌代謝疾病，病因復雜。目前PCOS的發病機制尚未闡明，臨床多根據患者的年齡、需求及臨床表現給予對癥治療。近年來，隨著腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群與PCOS病因病機的相關性逐漸成為研究熱點，同時也為PCOS的治療提供新的思路。針灸療法作為一種不良反應小、操作方便的治療手段，對維護腸道菌群的平衡具有重要價值。雖然目前臨床上對針灸通過干預腸道菌群治療PCOS的機制研究尚不充分，但筆者認為，針灸療法通過調節腸道菌群很可能是治療肥胖型PCOS患者的潛在重要靶點之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–11）

（修回日期：2024–04–15）