陰道微生態和細菌性陰道病與宮頸人乳頭瘤病毒感染的研究現狀

侯紅葉 郭曉青

作者簡介：侯紅葉（1998.11-），女，甘肅臨潭人，碩士研究生，主要從事中西醫結合防治婦科疾病的研究

通訊作者：郭曉青（1975.3-），女，甘肅蘭州人，博士，主任醫師，主要從事婦科腫瘤方向的研究

摘要：陰道微生態在女性的生殖健康中發揮著重要的作用，其失調或變化會導致各種婦科疾病的發生。當陰道菌群中乳桿菌含量減少、加德納菌含量增加時，會導致細菌性陰道病的發生。宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染是誘發宮頸病變，尤其是宮頸癌的重要因素，已有研究證實陰道微生態的變化和細菌性陰道病與HPV的獲得和持久感染相關。因此，明確HPV感染和陰道微生態的關系可為預防與HPV感染相關的疾病提供新的理念。目前，以“益生菌和益生菌相關制劑調節陰道微生物”的理念為恢復正常陰道微生態提供了新的研究理念。本文以陰道微生態為出發點，論證了陰道菌群的改變與細菌性陰道病的因果關聯，圍繞陰道菌群、解剖結構、內分泌變化和局部免疫4個方面與HPV感染之間的相關性做一綜述，意在為防治與HPV感染相關的疾病提供新的理念。

關鍵詞：陰道微生態；細菌性陰道??；人乳頭瘤病毒；益生菌

中圖分類號：R737.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.038

文章編號：1006-1959（2024）09-0184-05

Research Status of Vaginal Microecology， Bacterial Vaginosis

and Cervical Human Papillomavirus Infection

HOU Hong-ye1，GUO Xiao-qing2

（1.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Vaginal microecology plays an important role in women's reproductive health， and its imbalance or change can lead to the occurrence of various gynecological diseases. When the content of Lactobacillus in the vaginal flora decreases and the content of Gardnerella increases， bacterial vaginosis will occur. Persistent infection of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） is an important factor in inducing cervical lesions， especially cervical cancer. Studies have confirmed that changes in vaginal microecology and bacterial vaginosis are associated with HPV acquisition and persistent infection. Therefore， clarifying the relationship between HPV infection and vaginal microecology can provide new ideas for the prevention of diseases related to HPV infection. At present， the concept of "probiotics and probiotics-related preparations regulating vaginal microorganisms" provides a new research concept for restoring normal vaginal microecology. Based on the vaginal microecology， this paper demonstrates the causal relationship between the changes of vaginal flora and bacterial vaginosis， and reviews the correlation between vaginal flora， anatomical structure， endocrine changes and local immunity and HPV infection， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of diseases related to HPV infection.

Key words：Vaginal microecology;Bacterial vaginosis;Human papillomavirus;Probiotics

宮頸癌（cervical cancer）作為女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率逐年增長，發病年齡趨于年輕化。嚴重威脅女性健康，研究表明生殖道的各種炎癥和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染與宮頸病變之間存在顯著相關性，且HPV感染或宮頸病變在細菌性陰道?。╞acterial vaginosis， BV）患者中更易發生。我國調查數據顯示[1]，BV在健康體檢婦女中約占11%，在婦科門診陰道炎癥患者中占36%～60%。BV的本質是陰道菌群失調，其發生時陰道內pH值增高、陰道內乳酸桿菌缺失和陰道炎癥導致了女性對HPV的易感，尤其是HPV16。陰道微生態的組成和穩定性決定了宿主先天性的免疫反應能力和對感染的易感性，并在宮頸疾病的發展中起到進一步作用。但目前對于陰道微生態與HPV的確切關系尚缺乏大量可靠循證依據，BV的治療以抗生素類藥物為主，其在殺滅致病菌的同時也將陰道內的優勢菌破壞，目前治療由原來的單純有效地殺滅各種病原微生物來治療陰道炎癥，逐步轉到恢復陰道的防御功能及重建陰道微生態上，BV治療方面存在易復發，易產生耐藥性等問題，因此需關注陰道微生態的穩態，從根本上減少此病的發病率。陰道微生態是保護女性生殖道健康的重要防御系統，其失調與BV、盆腔炎、HPV感染、宮頸上皮內瘤樣變等生殖道疾病相關。因此，本綜述主要闡述陰道菌群、解剖結構、內分泌變化和局部免疫4個方面與HPV感染之間的相關性，旨在明確HPV感染和宮頸病變的誘因與發展的機制，為推動宮頸癌癌前病變和宮頸癌防治提供重要的理論依據。

1陰道微生態和菌群分類

陰道微生態是人體四大微生態體系之一，由陰道菌群、陰道解剖結構、機體內分泌調節變化和局部黏膜免疫系統組成，四者相互制約、相互協調，使陰道微生態處于動態平衡變化[1]。在維持陰道微生態動態平衡的因素中，乳桿菌、陰道局部pH、陰道黏膜免疫系統以及雌激素發揮著重要作用。乳桿菌在健康女性的陰道菌群中占主導地位，它可以與其他厭氧菌形成生物膜（biofilin， BF），還可以通過產生的大量乳酸、過氧化氫（H2O2）、表面活性物質等成分來維持陰道的酸性環境、從而抑制病原微生物的生長，并刺激免疫系統，維持陰道內環境的健康和穩定[2]，除此之外，宮頸黏液中具有抗菌活性的蛋白質也可保護陰道黏膜并優化其對微生物定植的屏障作用[3]。雖然育齡期婦女陰道內乳桿菌達數十種，但在女性生殖道中，健康通常與微生物多樣性低和僅由一種或少數種乳桿菌主導有關[4]，Reavl J等[5]經過研究也證明，這一概念在大多數育齡婦女中普遍存在，相當大比例的陰道細菌群落相對多樣化，其在研究中使用16s DNA測序技術分析了美國多個健康育齡女性的陰道菌群，首次將女性陰道微生態的菌群分為5種細菌群落狀態類型（community state types， CSTs），并分離出各型的優勢菌群，即CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ，分別以卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌和詹氏乳桿菌為主要優勢桿菌，相比之下，CSTⅣ通常不含或含極少量的乳桿菌，取而代之的是富含通常與BV有關的厭氧菌，包括加德納菌屬、巨球菌屬和普氏菌屬。這種分類方法逐漸被陰道菌群的研究者所采納應用，與此同時，不同地區、不同種族女性的陰道微生物的組成各不相同，并且其易受多種因素的調控和影響，如激素水平、妊娠、口服避孕藥、性生活、陰道沖洗等[6]，其中，種族是塑造陰道細菌群落的關鍵因素[7]。陰道作為開放的人體腔道，其菌群易在外界的影響下發生變化，陰道微生態的動態平衡易被打破，從而受到致病微生物的感染，導致病變的發生。此外，相關研究表明[8，9]，BV的發生、宮頸人乳頭瘤病毒的感染、不良妊娠的發生、衣原體支原體的感染均與該平衡被打破相關。

2陰道微生態在宮頸人乳頭瘤病毒感染中的可能性機制

人乳頭瘤病毒是一種球型DNA病毒，絕大多數的HPV感染是一過性的，并且在2年內會自行清除[10]，但也有接近10%的人群會發展為持續性感染，逐漸引起宮頸上皮內瘤變，最終發展為宮頸癌。因此，及時發現HPV的感染并予以阻斷治療是預防宮頸癌的關鍵。有研究表明[11]，陰道微生態成分可能會影響局部免疫反應，并可能參與HPV的清除和宮頸癌的發生，以某類乳桿菌為主的陰道菌群可能對機會性感染具有保護作用，這項發現也為恢復紊亂的陰道微生態提供了新的治療思路。

2.1陰道菌群與HPV感染? 健康育齡期婦女陰道菌群的優勢菌主要是乳桿菌，并且微生物的多樣性是相對低的，但在HPV感染者的體內，乳桿菌豐度和微生物多樣性則與正常情況相反：乳酸菌相對豐度的降低與HPV的定植和持續感染密切相關，而陰道微生物多樣性的增加也可導致HPV感染率的升高[12]，并且陰道微生物組的特征與高危型HPV進展相關[13]，這表明陰道微生物多樣性的增加以及乳桿菌的減少可能有助于HPV感染的持續存在。有研究表明[14，15]，與優勢菌為卷曲乳桿菌的陰道微生態相比，由非乳桿菌或惰性乳桿菌為主導地位的女性HPV感染風險可增加3～5倍，而高危型HPV感染和宮頸癌前病變、宮頸癌的發生風險可增加2～3倍。在未感染HPV但陰道細菌群落表現為CSTⅣ的婦女體內，促炎因子的分泌水平較高，CD4CCR5細胞在陰道黏膜區也呈現募集，陰道上皮細胞在厭氧菌的反復破環下，陰道炎癥反復發生，為HPV的定植和其他微生物的入侵提供了有利的條件，也增加了HPV的感染和宮頸上皮內瘤變的風險[16]。

2.2陰道解剖結構與HPV感染? 復層鱗狀上皮細胞是陰道黏膜皺襞的組成部分，這種生理解剖關系是女性生殖系統的天然防御屏障，同時，上皮細胞含有表達Fc受體的先天免疫細胞，這些受體與免疫球蛋白的Fc區結合，賦予免疫細胞多種抗體依賴性保護功能[17]。但當陰道黏膜被破環后，具有嗜鱗狀上皮細胞性、免疫逃逸性特點的HPV將會趁機進入陰道，定植于上皮細胞內，并且濕潤的陰道狀態、褶皺的陰道壁更有利于HPV的繁殖[18]，這些都在一定程度上增加了HPV的感染率。同時，陰道微生物的失調也會導致陰道上皮細胞蛋白的破壞，細胞死亡的增加，其可促進HPV進入宮頸轉化區的上皮細胞內，并在該轉化區復制且向CIN發展。

2.3陰道內分泌變化與HPV感染? 雌孕激素作為女性的性激素，其隨月經周期不斷變化的水平不僅維持著女性的生理機能，還通過影響陰道上皮細胞影響陰道微生態[14]。生理情況下，雌激素一方面可使陰道內的復層鱗狀上皮細胞增生、成熟，黏膜層變厚，并增加細胞內糖原含量，后者在乳桿菌的作用下轉換為乳酸，維持陰道正常的酸性環境（pH≤4.5，多在3.8～4.4波動）[19]，增加陰道的非特異性免疫功能。另一方面，雌激素還可以維持盆底肌肉的功能，使陰道前后壁緊貼，在解剖上對維護陰道內環境的穩定起重要的物理屏障作用。而孕激素卻能加快陰道上皮細胞的脫落，細胞內糖原含量的降低或者乳桿菌含量不足都可以使陰道pH升高，高pH環境對其他細菌的抑制作用降低，容易導致病原體的生長、繁殖。

2.4陰道局部免疫與HPV感染? 陰道作為與外界相通的腔道，容易受到各種致病微生物的入侵，其生理解剖結構以及上皮細胞的完整性作為第一道免疫防線有效阻擋了有害菌的入侵。其次，陰道內的H2O2、酸性環境、細菌素等共同抑制病原微生物的生長。若致病微生物突破了前兩道免疫屏障，入侵體內后，則會引起陰道宮頸的炎癥反應，上皮細胞在炎癥刺激下激活胞內信號，誘導細胞因子和趨化因子表達，使免疫細胞聚集于宮頸局部組織進而激活一系列特異性免疫應答反應[20]。首次感染HPV后，機體受HPV抗原的刺激，體內的T細胞會增殖、分化、轉化為效應T細胞，當HPV再次入侵機體時，效應T細胞將分泌HPV抗體對其進行清除。T細胞中的輔助性T細胞（Helper T cells， Th）Th1和Th2在細胞免疫中發揮著不同作用，IL-2、TNF-α、IFN-γ等是Th1的代表因子，與機體的保護有關；IL-4、IL-6、IL-8、IL-10是Th2的代表因子，與疾病的惡化有關。相關報道表明[21]，在感染HPV后，會出現免疫抑制的情況，即IL-2、IFN-γ水平降低，IL-10水平升高，同時，前兩者在陰道內局部含量與HPV呈負相關，二者含量的減少都是HPV感染的獨立危險因素。另外，CD4+T細胞、CD8+T細胞作為T細胞的一種，二者比值的降低多表示細胞免疫功能的缺陷，也與HPV的感染相關。崔艷雙等[22]在分析HPV感染者治療后的宮頸分泌物時發現，其CD4+T細胞水平升高，CD8+T細胞水平下降，提示免疫應答增強，抑制作用減弱，有利于HPV的清除。體液免疫中，分泌型免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A，SIgA）是主要效應分子，具有阻止病原菌入侵、保護生殖道黏膜的作用，正常陰道內SIgA呈低水平表達，當陰道菌群失調時，陰道內細菌代謝產物的變化能夠減少SIgA的降解，病原菌刺激陰道發生的免疫應答能增加SIgA在局部的合成[23]。宋建東等[24]的研究也表明，IgG水平增高可能是宮頸病變的危險因素，sIgA、IL-2及IL-10水平增高是宮頸病變的保護因素。

3陰道微生態、細菌性陰道病與宮頸人乳頭瘤病毒感染的相關性分析

3.1陰道微生態與BV? 一個健康的陰道微生物群以能產生各種抗菌化合物的乳桿菌為主，當各種因素影響陰道微生態，尤其是陰道菌群發生變化時，就會導致各種陰道炎癥的發生。當陰道內乳桿菌含量減少致其抗炎作用降低，隨后以加德納菌屬、巨球菌屬和普氏菌屬為主的厭氧菌含量增加時，則會形成BV的特征性細菌群落類型，即CSTⅣ，BV的發生與局部炎癥的誘導密切相關[25]。但對于乳桿菌產生的H2O2對陰道微生物群的保護作用尚未達成共識。一些研究人員認為H2O2不可能產生抗菌作用，因為宮頸陰道環境大部分時間都是缺氧的，而乳酸桿菌需要大量的O2才能形成H2O2[26]。但也有研究表明[27]，陰道中H2O2水平較低的女性中BV的發病率較高。

3.2 BV與HPV? BV在全球育齡婦女中非常普遍，有研究證實BV與不良的婦產科結局相關，例如性傳播疾病的感染、盆腔炎、不孕和早產[28]。更為重要的是，BV會增加HPV的感染風險，是HPV感染的獨立危險因素[29-31]。16s rRNA基因的高通量測序顯示[31]，在HPV感染者的陰道分泌物中觀察到的微生物群物種多樣性更為豐富，在HPV16陽性的女性中，與BV相關的細菌如加德納菌屬、普氏菌屬的豐度明顯更高。一方面，HPV感染可改變陰道內環境，進而促進BV的發展[32，33]；另一方面，患BV時，HPV的易感性增加，清除率降低，這與HPV的嗜鱗狀上皮細胞性相關，患BV的女性陰道內乳桿菌含量減少，黏蛋白降解酶（如唾液酸酶）增多，陰道宮頸黏膜屏障受到破壞，H2O2生成減少，使女性更容易感染高危型HPV[34，35]。

4總結

陰道微生態的改變易導致BV的發生和HPV的感染，并且當前兩者同時發生時，HPV的感染風險隨之增加。因此，臨床上不僅需要規范的BV診斷標準，還應推廣陰道微生態評價體系和補充益生菌、恢復陰道正常微生態為目的的新型治療理念在臨床中的應用。此外，伴隨著含有乳桿菌種類的益生菌在改善陰道菌群中的應用、自體乳桿菌體外增殖后再回植技術的提出、陰道微生態制劑—益生菌避孕套的研制都將成為BV治療中新的研究方向。但對于非人源性乳桿菌的應用由于個體差異及免疫因素等方面的影響，其在臨床中的應用對于能否提高BV治愈率且防止復發仍有待觀察。總之，隨著女性保健意識的提升、HPV疫苗的推廣與應用和在各種微生態制劑的深入開發與大樣本的臨床試驗研究下，我國乃至世界女性的陰道宮頸炎癥、HPV的感染以及宮頸病變的發病率將大幅下降，治愈率將有所提升。

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收稿日期：2023-01-02；修回日期：2023-02-14

編輯/王萌