妥拉美替尼膠囊獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市

賀飛，國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院副主任藥師，腫瘤專(zhuān)業(yè)臨床藥師。2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。

2024年3月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)最新公示，通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)妥拉美替尼膠囊（Tunlametinib）上市。妥拉美替尼膠囊為我國(guó)1類(lèi)創(chuàng)新藥，也是中國(guó)首個(gè)獲得批準(zhǔn)的針對(duì)NRAS（Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog）突變晚期黑色素瘤患者群體的靶向治療藥，適用于PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。

今天，為了更好地了解這種新藥，我們先從黑色素瘤說(shuō)起。

一、什么是黑色素瘤

喜劇電影《非誠(chéng)勿擾2》讓很多人都知道了黑色素瘤；不過(guò)，黑色素瘤是一種惡性疾病，得了它可不是喜劇。

黑色素瘤指在遺傳和環(huán)境因素的雙重作用下，人體正常的黑色素細(xì)胞惡變?yōu)楹谏亓黾?xì)胞，進(jìn)而發(fā)病。在人類(lèi)胚胎時(shí)期，黑色素細(xì)胞主要分布于神經(jīng)脊；人體發(fā)育后，其主要分布在皮膚基底層，分布的密度亦有所不同——膚色即是由皮膚中黑色素細(xì)胞的密度決定的。除皮膚以外，黑色素細(xì)胞還少量存在于內(nèi)臟黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)。所以，黑色素瘤既可能發(fā)生在皮膚，也可能出現(xiàn)在內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)。目前的研究顯示，長(zhǎng)期紫外線(xiàn)照射是皮膚型黑色素瘤的主要病因；而其他類(lèi)型（如肢端型和黏膜型）黑色素瘤的發(fā)病可能與皮膚和黏膜慢性損傷或經(jīng)久不愈的炎癥刺激相關(guān)。

黑色素瘤的發(fā)生部位在不同人種中的差異十分明顯。比如，歐美患者黑色素瘤最常見(jiàn)于頭面部、軀干和可暴露于陽(yáng)光的四肢皮膚（皮膚型），約占總發(fā)病的90%以上。我國(guó)患者黑色素瘤最常見(jiàn)于手掌、足底、手指或腳趾（肢端型），占總發(fā)病的比例超過(guò)40%；而20%～25%的黑色素瘤發(fā)生于肛管直腸、女性生殖道和口腔鼻腔（黏膜型）等。此外，還有眼脈絡(luò)膜黑色素瘤、神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)黑色素瘤等罕見(jiàn)的黑色素瘤類(lèi)型。

黑色素瘤的發(fā)病也有明顯的地域差異。最新數(shù)據(jù)顯示，澳洲年發(fā)病率最高，達(dá)36.6/10萬(wàn)；歐美年發(fā)病率為15～20/10萬(wàn)；相比較而言，我國(guó)年發(fā)病率僅為0.36/10萬(wàn)（實(shí)際年新發(fā)病例的數(shù)量可能略高，約在5000～8000例）。

二、黑色素瘤的篩查與檢測(cè)

黑色素瘤的篩查主要指針對(duì)高危人群的篩查，有助于黑色素瘤患者的早診早治。黑色素瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)顯示，男性發(fā)病高于女性，老年人高于年輕人。個(gè)體方面，皮膚白皙（特別是對(duì)日光敏感容易被曬傷的人）、多發(fā)非典型痣或發(fā)育異常痣、存在色素代謝異常的紅色毛發(fā)，甚至不注重皮膚衛(wèi)生等，均是黑色素瘤的高危因素。此外，伴有遺傳性罕見(jiàn)皮膚病、免疫力低下、長(zhǎng)期使用激素等免疫抑制劑的人群，也是黑色素瘤的高危人群。根據(jù)我國(guó)黑色素瘤的病因，對(duì)于皮膚和黏膜的慢性感染、炎癥或經(jīng)久不愈的潰瘍，如嚴(yán)重的真菌感染、甲溝炎、灰指甲、反復(fù)在同一處出現(xiàn)的口腔潰瘍、鼻黏膜破損等，我們都應(yīng)該積極地進(jìn)行治療。

針對(duì)黑色素瘤的治療，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)檢測(cè)和評(píng)估?，F(xiàn)在，隨著分子遺傳檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于黑色素瘤在臨床上增加了基因分子層面的檢測(cè)和評(píng)估。癌癥基因圖譜計(jì)劃（TCGA）總結(jié)了四種不同的黑色素瘤亞型：①BRAF突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的50%；②NRAS/KRAS/HRAS突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的25%；③NF1突變黑色素瘤，約占黑色素瘤的15%；④三重野生型黑色素瘤，約占黑色素瘤的10%。我國(guó)黑色素瘤人群與西方人群的基因突變譜有明顯的差異：研究顯示，BRAF突變率為23.7%，NRAS的突變率為10.4%，KIT的突變率為8%，TERT、PDGFRA突變率分別為5.9%和5.5%。其中，NRAS基因突變可能是局部晚期黑色素瘤的不良預(yù)后分子，可能與局部晚期黑色素瘤的低生存率相關(guān)，治療非常困難。

三、黑色素瘤的治療及常用藥物

對(duì)于早期黑色素瘤患者，最主要的治療方法是盡快手術(shù)切除—即便是局部復(fù)發(fā)的黑色素瘤，手術(shù)仍是主要的治療方法。一般認(rèn)為，黑色素瘤對(duì)放療不敏感；不過(guò)，在某些情況下仍可以通過(guò)放療來(lái)獲得良好的預(yù)后，如對(duì)于不能耐受手術(shù)或手術(shù)切緣陽(yáng)性但無(wú)法進(jìn)行二次手術(shù)患者的根治性放療、淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助放療，以及腦和骨轉(zhuǎn)移的姑息放療等。質(zhì)子重離子治療是一種新興的放療手段，它可以將劑量集中于病變處，在提高治療效果的同時(shí)，減少對(duì)腫瘤周?chē)＝M織及器官的不良反應(yīng)。

目前，藥物治療主要用于黑色素瘤的術(shù)后輔助治療和晚期姑息治療。常用的化療藥物有：達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑和卡鉑等。生物治療藥主要是大劑量干擾素α2b、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。其中，靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著改善了非NRAS突變黑色素瘤患者的總體生存率。已在國(guó)內(nèi)上市的靶向藥包括：BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）和達(dá)拉非尼（Dabrafenib）、MEK抑制劑曲美替尼（Mekinist）和KIT抑制劑伊馬替尼（Gleevec，適應(yīng)證尚未獲批）等。部分腫瘤突變負(fù)荷高和微衛(wèi)星不穩(wěn)定的黑色素瘤患者是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的優(yōu)勢(shì)人群，常用藥物包括PD-1抑制劑如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、那武利尤單抗（Nivolumab，國(guó)內(nèi)適應(yīng)證尚未獲批），PD-L1抑制劑如阿替利珠單抗（Atezolizumab），以及CTLA-4抑制劑如伊匹木單抗（Ipilimumab）等。除此之外，雙免疫療法、雙特異性抗體療法、溶瘤病毒療法等也在黑色素瘤的治療中有著出色的表現(xiàn)。

四、妥拉美替尼膠囊的臨床療效及安全性

根據(jù)細(xì)胞信號(hào)通路（signal pathway）理論，妥拉美替尼膠囊通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）的活性發(fā)揮作用。

1980年，M.Rodbell在一篇綜述中首次提到了“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”（signal transduction）的概念。所謂“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”，是指細(xì)胞外的信號(hào)分子經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生一系列酶促反應(yīng)，并由此控制細(xì)胞的增殖、分化、存活和凋亡等相關(guān)過(guò)程。這一過(guò)程被形象地稱(chēng)為“信號(hào)通路”。

這些“信號(hào)通路”中配置著各種各樣的“分子開(kāi)關(guān)”—NRAS就是其中一種，它是一種人類(lèi)基因，可以編碼一種小GTP酶蛋白。NRAS基因發(fā)生突變后，會(huì)處于持續(xù)激活狀態(tài)，導(dǎo)致開(kāi)關(guān)“失靈”。研究證實(shí)，NRAS突變致使絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號(hào)通路異常。而MEK1/2是MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組成蛋白，所以，理論上來(lái)說(shuō)，只要抑制了MEK1/2的活性，即可抑制NRAS突變導(dǎo)致的信號(hào)通路異?！桌捞婺崮z囊就是這種藥物。截至目前，國(guó)外已有多種MEK1/2抑制劑應(yīng)用于臨床。

妥拉美替尼膠囊成功獲批上市，基于的是一項(xiàng)針對(duì)晚期NRAS突變黑色素瘤患者的多中心Ⅱ期注冊(cè)臨床研究。該研究共納入100例晚期NRAS突變黑色素瘤患者，受試者每次12 mg-每日2次口服妥拉美替尼膠囊，其中有95例患者納入最后的有效性分析。結(jié)果顯示，受試者黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）為34.7%（既往接受過(guò)免疫治療患者的ORR達(dá)39.1%），患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.2個(gè)月，疾病控制率（DCR）為72.6%，1年總生存率（OS）率為57.2%。安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫等；但總體耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

此外，根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)信息，關(guān)于使用妥拉美替尼膠囊治療其他瘤種（如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌）的研究尚在進(jìn)行中，期待研究帶來(lái)更多的突破性進(jìn)展，造福更多的癌癥患者。