血塞通滴丸聯合達格列凈治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭的效果及對PTS的影響

張立繪,李 明,程蘭芳

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)發病率占所有糖尿病的90%～95%。T2DM是引發慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的高危因素之一。T2DM合并CHF發病率約為22%,且發病率逐年上升[1-2]。達格列凈屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑,可阻斷葡萄糖重吸收,促使尿糖排泄量增加,減輕心臟負荷,但單獨治療時效果欠佳[3]。T2DM屬于“消渴”范疇,CHF屬于“心悸”“胸痹”范疇,以氣陰兩虛為主要證型。血塞通滴丸屬于中藥成方制劑,具有活血化瘀、行氣通痹之效[4]。血塞通滴丸可改善心肌缺血癥狀,促進血液循環,保護心功能[5]。目前血塞通滴丸、達格列凈聯合應用于T2DM合并CHF中的研究報道少見。本研究探究血塞通滴丸聯合達格列凈治療T2DM合并CHF的效果,并分析其對血糖、心功能、血栓前狀態(PTS)的影響,為臨床治療T2DM合并CHF提供新方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年7月—2023年7月張家口市第二醫院收治的90例T2DM合并CHF為研究對象。納入標準:符合T2DM診斷標準[6];符合CHF診斷標準[7],且證實為射血分數中間值的心力衰竭;符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中氣陰兩虛證診斷標準[8];無心臟介入手術史者;近1個月內未出現心力衰竭加重或其他心血管事件。排除標準:1型糖尿病者;急性心力衰竭者;伴有嚴重肝腎功能損傷者;合并嚴重室性心律失常及心臟原發性疾病者;腎功能急速下降者;反復低血糖者;長期使用免疫抑制藥物、糖皮質激素者;合并血液系統疾病者。90例采用RandA 1.0軟件系統生成隨機數字以1︰1的比例隨機分組,即研究組45例、對照組45例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經張家口市第二醫院醫學倫理委員會審核批準(倫理號:2022-13號),患者均簽署知情同意書。

表1 2組T2DM合并CHF一般資料比較

1.2 治療方法

2組均行常規治療,包括口服鹽酸二甲雙胍片或阿卡波糖片、呋塞米片、鹽酸貝那普利片、琥珀酸美托洛爾緩釋片等。于此基礎上對照組給予達格列凈(山東魯抗醫藥股份有限公司,國藥準字:H20213816,規格:10 mg)10 mg每日1次口服,連續治療3個月。研究組給予達格列凈聯合血塞通滴丸治療,達格列凈治療方案同對照組,血塞通滴丸(湖北朗天藥業有限公司,國藥準字:Z20123047,規格:每丸28 mg)20丸、每日3次口服,連續治療3個月。

1.3 觀察指標

1)臨床療效:治療3個月后對比2組臨床療效[9]。顯效:空腹血糖(FPG)<7 mmol/L,胸悶氣短、心悸、呼吸困難、運動受限等臨床癥狀改善≥70%,心功能分級改善≥2級或達到Ⅰ級;有效:FPG≥7 mmol/L,上述臨床癥狀改善40%～70%,心功能分級改善≥1級;無效:不符合上述標準。總有效率=顯效率+有效率。

2)血糖指標:采用AU5800全自動生化分析儀(成都斯馬特科技公司)檢測2組治療前、治療1個月后、治療3個月后FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)水平,采用高壓液相色譜分析法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

3)心功能指標:采用M5彩色多普勒超聲診斷儀(上海聚慕醫療器械有限公司)檢測2組治療前、治療1個月后、治療3個月后左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)。于2組治療前、治療1個月后、治療3個月后采集空腹外周靜脈血8 mL,經離心機(3 500 r/min、離心半徑8 cm)離心10 min后取血清凍存。采用膠體金法檢測血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司。

4)PTS指標:采用ELISA法檢測2組治療前、治療1個月后、治療3個月后血清組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、血栓素B2(TXB2)水平,試劑盒購自上海酶聯生物公司;應用CS-5100全自動凝血分析儀(上海聚慕醫療器械有限公司)檢測纖維蛋白原(FBG)水平。

5)心力衰竭癥狀與生活質量:采用Lee氏心力衰竭評分評估2組治療前、治療1個月后、治療3個月后心力衰竭癥狀[10],該評分總分24分,分值與心力衰竭程度呈正相關。采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表(MLHFQ)評估2組治療前、治療1個月后、治療3個月后生活質量[11],該量表包括21個問題,每項問題記0～5分,總分為105分,分值越高表明生活質量越差。

6)心力衰竭病情相關指標:采用ELISA法檢測2組治療前、治療1個月后、治療3個月后血清Nexilin水平,試劑盒購自天津康爾克生物公司;采用熒光免疫層析法檢測血清可溶性致癌抑制因子2(sST2)水平,試劑盒購自上海將來實業股份有限公司。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果

與對照組比較,研究組總有效率明顯提高(P<0.05)。見表2。

表2 2組T2DM合并CHF治療效果[例(%)]

2.2 血糖指標

與治療前比較,2組治療1個月、3個月后外周血FPG、HbA1c、2 h PG水平均降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組T2DM合并CHF治療前后血糖指標

2.3 心功能指標及血清NT-proBNP水平

治療1個月、3個月后,2組LVEF均較治療前升高,且研究組高于對照組(P<0.05,P<0.01);治療1個月、3個月后,2組LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平均較治療前降低,且研究組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 2組T2DM合并CHF治療前后心功能指標及血清NT-proBNP水平

2.4 PTS指標

與治療前比較,2組治療1個月、3個月后外周血t-PA、PAI-1水平均升高,且研究組高于對照組(P<0.05,P<0.01);治療1個月、3個月后,2組FBG、TXB2水平均較治療前降低,且研究組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表5。

表5 2組T2DM合并CHF治療前后PTS指標

2.5 心力衰竭癥狀及生活質量

治療1個月、3個月后,2組Lee氏心力衰竭評分、MLHFQ評分均較治療前降低,且研究組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表6。

表6 2組T2DM合并CHF治療前后心力衰竭癥狀及生活質量評分分)

2.6 血清Nexilin、sST2水平

與治療前比較,2組治療1個月、3個月后血清Nexilin、sST2水平均降低,且研究組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表7。

表7 2組T2DM合并CHF治療前后血清Nexilin、sST2水平

2.7 不良反應

2組不良反應比較無差異(P>0.05),見表8。2組不良反應均為輕度,不影響治療。

表8 2組T2DM合并CHF不良反應發生情況[例(%)]

3 討論

T2DM可引起血管內皮功能障礙,促使炎性細胞因子生成量增加,加重氧化應激反應,引起心肌細胞壞死或纖維化,改變心肌能量底物利用率,引起舒張功能障礙,誘發CHF。而CHF可激活神經內分泌系統,加劇胰島素抵抗,加重糖尿病病情嚴重程度,導致患者預后較差[12]。中醫認為T2DM合并CHF病機在于氣陰兩虛,日久則脾氣虧虛,氣陰兩虛則心氣運行無力,心血瘀阻經脈;或脾氣虧虛,氣血生化不足,水液運化失常,而致血液瘀阻、痰瘀相結,治療應以活血化瘀、益氣養陰、化痰通絡為主[13]。

達格列凈可抑制腎小管近曲小管上的葡萄糖轉運,降低血糖水平,減少心外膜脂肪沉積,抑制心肌組織炎癥反應,提高心肌細胞代謝,改善心室重構,并可改善線粒體功能,抑制心肌鈉-氫交換,緩解心肌功能障礙[14-18]。血塞通滴丸中三七皂苷具有活血祛瘀、通脈活絡、溫經止痛之效;黃酮苷具有補益氣血、通痹養陰之效;槲皮素具有止咳平喘、消腫利水、清熱解毒之效[19]。血塞通滴丸可增加冠狀動脈血液流動量,改善血液微循環、血糖代謝,提高心肌收縮-舒張功能,減輕心臟負荷,并可促進冠狀動脈側支循環形成,減輕心肌再灌注損傷[20]。本研究發現血塞通滴丸聯合達格列凈治療可提高T2DM合并CHF患者總有效率。李娟等[21]研究表明,血塞通滴丸治療慢性充血性心力衰竭患者效果顯著,可改善心功能,本研究結論與其相符。呂留學[22]研究表明,達格列凈治療T2DM合并射血分數保留的心力衰竭患者可提高治療效果,本研究結論與其相符。原因可能為聯合治療可提高血糖控制效果,促進血管擴張,增強心肌抗缺血能力,減輕心肌損傷。金愛卿等[23]研究表明,達格列凈治療后可降低FPG、HbA1c、2 h PG水平,有效改善血糖代謝。血塞通滴丸中黃酮苷可改善胰島素抵抗,促進葡萄糖排泄,減輕線粒體損傷[24]。本研究結果顯示,治療后2組FPG、HbA1c、2 h PG水平均較治療前降低,證實達格列凈、血塞通滴丸聯合治療可有效控制血糖水平。原因可能為達格列凈可促使體內多余葡萄糖排出體外,抑制鈉-葡萄糖轉運,與血塞通滴丸聯合作用可促進胰島細胞功能恢復,有效維持血糖穩定性。LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP可反映心功能狀態[25]。本研究結果發現,治療后研究組LVEF高于對照組,而LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平低于對照組,與既往研究部分結果相似[26]。既往研究表明,血塞通滴丸中三七皂苷可抑制血小板聚集,逆轉心血管重構,減輕心肌細胞損傷[27]。由此推測血塞通滴丸可能通過改善血液循環,增強心肌細胞耐缺氧能力,改善受損心肌細胞結構,降低心肌耗氧量、心臟前后負荷,減輕心肌炎性損傷,進而促進心功能恢復。

CHF患者心功能降低,其肺靜脈及上下腔血液淤積可促使血液處于PTS,t-PA、FBG、PAI-1、TXB2可反映PTS,其中t-PA、PAI-1可調節機體纖溶平衡,FBG、TXB2水平升高可促使血小板聚集,導致機體處于PTS[28-30]。本研究結果顯示,研究組治療后t-PA、PAI-1水平高于對照組,FBG、TXB2水平低于對照組,提示聯合治療可減輕PTS。GUGLIELMONE等[31]研究表明,槲皮素可減輕心肌組織炎癥反應、氧化應激反應,進而抑制血栓形成。結合本研究結果分析原因可能為,血塞通滴丸中有效成分可疏通心脈、活血化瘀,改善血液流變學,抑制紅細胞聚集,激活纖溶系統,并可抑制炎癥反應、氧化應激反應,進而改善PTS。同時本研究還發現,研究組治療后Lee氏心力衰竭評分、MLHFQ評分低于對照組,提示聯合治療可改善心力衰竭癥狀,提高生活質量。Nexilin、sST2與心力衰竭病情、預后密切相關,其水平升高可激活神經內分泌系統,引起心肌細胞凋亡,其中Nexilin與細胞黏附、遷移等有關,其水平變化隨心力衰竭病情加重而升高;sST2可反映心肌纖維化、心室重構程度,并可引起氧化應激反應,加重多器官灌注不足,促進心力衰竭發生發展[32-33]。本研究結果顯示,治療后研究組血清Nexilin、sST2水平低于對照組,提示聯合治療可降低血清Nexilin、sST2水平從而改善心功能,緩解CHF病情進展。推測原因可能為血塞通滴丸中有效成分具有抗氧化、擴血管等作用,可抑制內質網應激、神經內分泌過度激活,減輕線粒體功能障礙,保護血管內皮,改善心功能,導致Nexilin、sST2水平降低[34]。同時本研究還發現聯合治療未增加明顯不良反應。

綜上,血塞通滴丸聯合達格列凈治療T2DM合并CHF的效果顯著且安全可靠,并可改善血糖代謝、心功能,緩解PTS,提高生活質量,可能與調節Nexilin、sST2水平有關。但本研究樣本量較少,對于其是否可減少主要心血管不良事件的發生及對預后的影響仍需擴大樣本量行進一步研究,同時其作用機制仍需通過分子生物學研究進一步明確。