李曉明教授團隊揭示恐懼和焦慮的新機制

2024年2月12日，《自然·神經科學》（Nature Neuroscience）在線刊登了浙江大學醫學院李曉明團隊的研究成果“A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety”（DOI：10.1038/s41593-023-01562-7）。該研究發現腦內主嗅球→腳背側皮層→臂旁核→丘腦下旁核通路在恐懼和焦慮中的重要作用，拓展并加深了人們對恐懼和焦慮神經機制的理解和認識，也為理解焦慮障礙等精神疾病的發病機制提供了新的思路。

利用天敵氣味2，4，5-三甲基-3-噻唑啉（TMT）作為恐懼刺激源，研究人員發現皮層杏仁核和內側杏仁核神經元凋亡的小鼠對TMT 誘發的凍結等行為明顯降低，但不影響恐懼逃跑行為。病毒示蹤與免疫組織化學染色發現腳背側皮層（DP）Fos 表達顯著增加，DP 與主嗅球形成環路連接，且該環路經TMT 刺激后活性顯著升高。進一步抑制DP 神經元功能，發現小鼠面對TMT刺激時不會表現出明顯的逃跑行為，并且凍結等行為顯著降低。相反激活DP神經元誘發小鼠產生逃跑行為，并導致瞳孔變大等恐懼樣反應。接下來，研究人員發現杏仁核局部損毀并聯合抑制DP神經元功能的小鼠對TMT 誘發的逃跑行為幾乎消失且凍結等行為進一步降低。病毒示蹤發現投射至DP 與皮層杏仁核的主嗅球僧帽/絲狀細胞是兩群獨立的神經元。上述功能及結構結果表明，DP能夠與杏仁核協同介導嗅覺恐懼。

聯合病毒示蹤及膜片鉗電生理等技術，研究人員發現DP 與前端淺層外側臂旁核（PBNsl）膽囊收縮素（Cck）陽性神經元形成環路連接，繼而下行支配丘腦下旁核（PSTh）的速激肽1（Tac1）陽性神經元，繪制出一條具有分子特異性標記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→PBNslCck+→PSThTac1+四級神經環路。進一步研究發現，該環路在TMT 誘發的恐懼逃跑行為中顯著激活，抑制該環路顯著降低小鼠逃跑行為，降低恐懼反應。由于反復、過度的恐懼刺激會導致焦慮障礙等精神疾病，研究人員發現光遺傳學連續激活該通路3 d，每天1 h，小鼠即表現出明顯的焦慮樣表型，而在急性束縛應激導致的焦慮樣模型小鼠中抑制該環路具有抗焦慮效果。這些研究表明，這條前腦至后腦的恐懼神經環路也能夠調控焦慮。

論文第一作者為王浩研究員、王勤博士和崔劉哲、馮筱揚博士研究生。研究得到國家腦計劃、國家自然科學基金等資助以及南京腦觀象臺技術支持。