郭江濤研究員/徐浩新教授等團隊合作成果揭示果蠅味覺受體的結(jié)構(gòu)和分子機制

2024年2月2日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院郭江濤研究員團隊與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實驗室的徐浩新教授團隊、中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心范敏銳研究員團隊、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院/浙江大學(xué)“一帶一路”國際醫(yī)學(xué)院/浙江大學(xué)國際健康研究院蘇楠楠研究員團隊合作在《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了最新研究成果論文“Structural basis for sugar perception byDrosophilagustatory receptors”（DOI：10.1126/science.adj2609）。該研究解析了味覺受體（GR）中的甜味受體GR43a 和GR64a 在不同狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu)，明確了糖分子與GR 的結(jié)合模式，闡明了糖分子激活果蠅GR的分子機制，為開發(fā)新型害蟲引誘劑或驅(qū)蟲劑提供助力。

研究人員首先利用電生理和鈣成像技術(shù)證明了GR43a和GR64a是糖分子激活的陽離子通道：GR43a可以被單糖果糖特異性激活但不能被葡萄糖或二糖（如蔗糖和麥芽糖）激活；相反，GR64a可以被二糖特異性激活但不能被單糖（如果糖和葡萄糖）激活。隨后，研究人員利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了GR43a和GR64a在未結(jié)合糖分子（apo態(tài)）和結(jié)合糖分子狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu)。GR43a 和GR64a 以同源四聚體形式存在，每個亞基包含7 次跨膜螺旋（S1~S7）；S1~S6 組成配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD），來自四個亞基的S7b 形成離子通透的中央孔道。在GR 通道胞內(nèi)區(qū)域的側(cè)面，相鄰兩個亞基之間存在一個側(cè)腔，形成潛在的離子通透路徑。

在結(jié)合糖的GR結(jié)構(gòu)中，糖分子結(jié)合在LBD朝向胞外的配體結(jié)合口袋里，與周圍氨基酸發(fā)生氫鍵和CH-π相互作用。GR43a通過狹窄的口袋識別果糖：該口袋既不能容納二糖，也不能穩(wěn)定容納葡萄糖。GR64a則用更大更平坦的口袋結(jié)合二糖：該口袋具有結(jié)構(gòu)可塑性，可結(jié)合蔗糖和麥芽糖，但不能穩(wěn)定結(jié)合單糖。在apo 態(tài)和結(jié)合糖分子的GR 結(jié)構(gòu)中，通道的中央孔道是關(guān)閉的。為了揭示糖分子結(jié)合如何引起GR通道孔道開放，研究人員利用組成型激活突變體GR43a-I418A獲得了結(jié)合果糖的開放態(tài)的GR43a 結(jié)構(gòu)。通過比較不同狀態(tài)的GR43a 結(jié)構(gòu)，揭示了果糖激活GR43a 的分子機制：果糖分子結(jié)合到GR43a 的LBD，引起跨膜螺旋S5 和S6 朝向配體結(jié)合口袋中心移動；LBD 的這種收縮移動通過S5 和S7 之間的氫鍵和疏水相互作用傳遞到組成中央孔道的S7b，引起了S7b 的彎曲；隨著S7b 彎曲，GR43a 的中央孔道打開，細(xì)胞外的陽離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而產(chǎn)生電信號。

浙江大學(xué)馬德敏博士研究生、胡美欽研究員、楊曉彤博士研究生、劉強博士為論文第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、新基石項目、浙江省自然科學(xué)基金以及國家科技創(chuàng)新2030重大計劃等資助。