徐平龍教授團隊合作成果揭示神經元cGAS-STING天然免疫及其感知溶酶體功能障礙的機制

2024年1月22日，《自然·細胞生物學》（Nature Cell Biology）在線刊登了浙江大學生命科學研究院徐平龍教授、轉化醫學研究院沈承勇教授、科創中心李欣然研究員的合作成果“Innate immune sensing of lysosomal dysfunction drives multiple lysosomal storage disorders”（DOI：10.1038/s41556-023-01339-x）。研究聚焦環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）天然免疫機制在識別和應答溶酶體損傷中的核心功能，鑒定了神經元中存在顯著激活的cGAS-STING 機制及其驅動體內神經元死亡和神經疾病發生的關鍵功能，揭示其驅動多種溶酶體貯積癥（LSD）發病的機制，并提出了一種通用的治療LSD新策略。

研究人員在由HEXB、GLA、CTSD、NPC1和GBA等基因異常驅動的多種LSD 神經元中意外發現cGAS-STING 信號通路能夠顯著并持續激活。他們發現LSD 模型小鼠的神經元細胞質中積累了大量雙鏈DNA，并伴隨著DNA 感受器cGAS 的出核以及高水平第二信使環鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）的產生，從而顯著激活STING 通路。遺傳和體外模型證明神經元STING 通路可導致神經元大規模丟失。值得注意的是，多種干預神經元cGAS-STING 通路的策略如全身性或神經細胞譜系特異性的基因敲除cGAS 或STING 能顯著抑制LSD 模型小鼠神經元死亡和神經炎癥發生，有效改善模型小鼠的運動功能障礙。此外，研究人員利用腺相關病毒載體在LSD 模型小鼠中樞神經系統中引入細胞質定位的DNA外切酶，用以清除神經元細胞質中的雙鏈DNA。這一基因治療手段能顯著緩解多種LSD小鼠的疾病表現。

這些工作建立了溶酶體缺陷與天然免疫之間的關鍵聯系，并提出了由cGAS-STING 信號通路介導的損傷識別機制是多種LSD發病的共性機制。

論文第一作者為浙江大學王愛蓮博士、陳琛博士研究生。研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃等支持。