合成生物學：扮演“造物主”

劉晨光

米開朗琪羅在梵蒂岡西斯廷教堂的天頂上創作了油畫《創造亞當》，展現了西方宗教中上帝將智慧傳遞給了人類的場景。而對于生物學家而言，如果真有什么東西被傳遞了下來，那一定是遺傳物質。遺傳物質中幾乎包含著生命的所有信息，而且所有生命形式都在使用一套編碼系統，這就為科學家改造生命甚至創造生命提供了逆天利器。人類終于有機會通過合成生物學，扮演“造物主”的角色。

合成生物學（Synthetic Biology）將工程學原理與方法應用于生物技術領域，包含對自然界中不存在生物系統的設計組裝，以及對現有生物系統的重新構建。合成生物學在2000年后的快速發展，讓人類獲得了改造生命的能力，在某種意義上開始扮演起“造物主”的角色。本文將為大家展示合成生物學的神奇魔力，不僅包含前沿的科學進展和新奇的商業應用，更有對未來人類發展的無限暢想。

何為合成生物學

美國化學學會在世紀之交的2000年提出，合成生物學是基于系統生物學的遺傳工程和工程方法的人工生物系統研究，將工程學的原理應用于生物技術領域，從基因片段分子、基因調控網絡與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成，讓它們像電路一樣運行。凝練一下，合成生物學就是：對自然界中不存在的生物元件或生物系統的設計和組裝，以及對現有生物系統的重新設計或建造。再精煉就是“將生命系統工程化的技術”。咨詢公司麥肯錫在2020年預測：在未來的10～20年內，有4萬億美元的經濟價值將由合成生物學主導，全球60%的產品可以采用生物法重新生產。

合成生物學的三大底層技術簡稱“讀、寫、改”：基因測序——讀出信息；基因合成——復制信息；基因編輯——改變信息。技術的進步推動了產業的發展。在基因測序方面，20世紀90年代，以獲得人類完整基因組信息為目標的“人類基因組計劃”耗資30億美金。而2023年，華大智造宣稱可以將單人基因組測序價格降至100美元以下。只需要花費約700元人民幣，個人就可以了解自己的基因組情況，如肥胖基因、糖尿病基因，甚至是遺傳病和癌癥基因。在基因合成方面，由于其無須模板，不受基因來源限制，因此不需要接觸真實的生物。在新冠疫情中，科學家們只需在數據庫中檢索新冠病毒的基因，就能將其合成，無需承擔巨大風險去接觸完整病毒。在基因編輯方面，獲得諾貝爾獎的技術CRISPR-Cas9，降低了基因編輯的操作難度，提升了編輯效率，號稱高中生簡單培訓后即可編輯基因。隨著三大底層技術難度和成本的大幅度下降，合成生物學的應用變得愈發廣泛。

中國在合成生物學領域站上了技術的潮頭。早在1965年，我國科學家首先合成了人工蛋白質——結晶牛胰島素——成為我國合成生物學的里程碑。自從2000年合成生物學的概念正式提出以來，我國在這一尖端領域的研究就處于世界第一梯隊。2015年，上海交通大學與中國科學院上海生科院植物生理生態研究所等單位發起成立了上海合成生物學創新戰略聯盟。我國新創辦的學術期刊如《合成和系統生物技術》與《合成生物學》等促進了學術的分享。在研究助力和政策支持下，合成生物學相關企業猶如雨后春筍般出現。中國的合成生物學正蓬勃發展，欣欣向榮。

合成生物學到底好不好？還是要看腳踏實地的應用，接下來我們將領略合成生物學在各領域中的風采。

合成盛宴——人造食品

民以食為天，食物歸根結底來源于植物的光合作用——將二氧化碳轉變為葡萄糖等營養物質。已有科學家將二氧化碳固定的途徑導入到了異養型的微生物中，讓它們曬曬太陽、喝喝“西北風”就管飽。我國的科學家另辟蹊徑，拋開了細胞的桎梏，只選取對反應有用的酶進行催化，實現了從二氧化碳直接合成淀粉。這是一項典型的合成生物學的研究思路：首先是畫好“圖紙”，通過計算生物學從6000多個化學反應和生物合成途徑中，設計出了一條只需要11步反應的從二氧化碳到淀粉的人工路線；其次是進行“施工”，從來自動物、植物、微生物等31個不同的物種的62個酶中選出10個并加以改造，構建出利用二氧化碳合成淀粉的路線；最終是進行“裝修”，對淀粉的結構口感等進行微調，使其更符合自然狀態。

植物來源的食物可以替換，動物來源的肉可以嗎？對于合成生物學而言，這些都不是事兒！2019年，中國第一塊人造肉在南京農業大學誕生了，團隊用了20天的時間培養豬肌肉干細胞得到了5克培養肉。也是在2019年，人造肉首次在國內發售，大概是60～100元一斤。與植物蛋白來源的“豆干”不同，利用動物干細胞培育出的人造肉，在口感和成分上非常接近傳統的肉類。動物干細胞培養并非技術上的難題，而如何廉價地生產卻是一個需要解決的工程問題，這正是體現合成生物學工程化思維的關鍵。人造肉天生就帶有很多優勢，上圖對比了人造肉和傳統肉的差異，如果你是人造肉生產公司的負責人，會如何宣傳你的產品？

當然，也有人會關心，人造肉現在除了成本高，是否會涉及食用轉基因對人體造成危害呢？ 事實上，自然中的生物不斷發生轉基因。否則，生物就會一成不變，走向滅亡。合成生物學需要通過基因編輯去實現設計目標，因此不必回避“轉基因”這樣的表述。人造肉能夠上市被大眾購買到，必然是經過充分安全驗證的。

呵護美麗——新護膚品

隨著生活水平的提高，護膚品作為女士的最愛，也得到了眾多男士的鐘愛。傳統護膚品成分來自自然提取，但是難度大、成本高，有些成分的原料還面臨著倫理的風險——如來自人體。膠原蛋白是皮膚光滑有彈性的主要功臣。2022年，使用大腸桿菌生產人的膠原蛋白實現了產業化，為護膚品行業提供了更好的材料選擇。近些年流行的麥角硫因是一種天然稀有氨基酸，具有超強的抗氧化性。它存在于自然界中的蘑菇、真菌、西蘭花、燕麥麩等中。使用合成生物學的方法改造微生物，實現了大規模的麥角硫因生產，從而使更多的化妝品企業將其作為主要的抗氧化成分。

守衛健康——藥物生產

世界上最危險的動物是什么？答案不是獅子、毒蛇這些猛獸毒物，而是小小的蚊子。蚊子不僅帶來了夏日的瘙癢，更是許多傳染性病如寨卡、登革熱、瘧疾的病原體攜帶者，每年會導致200萬人死亡。尤其是瘧疾，這種由原生動物瘧原蟲引發的疾病，現在仍然在熱帶欠發達國家肆虐。治療瘧疾的特效藥想必中國人都不陌生，就是由我國諾貝爾獎得主屠呦呦發現的青蒿素。青蒿素來自黃花蒿的莖葉，但若使用屠呦呦的提取方法大規模生產青蒿素，無論從成本還是效率方面都遠遠不能滿足要求，因此合成生物學該出手時就出手了。2006年科學家改造了酵母的代謝通路，利用葡萄糖合成了青蒿素前體青蒿酸，再經過簡單幾步轉化就可以變成青蒿素。大規模種植黃花蒿對于中國而言會造成土地資源的浪費，但是利用大量種植的經濟作物，如煙草生產青蒿素，則可以一舉多得。為了節約土地空間，使用組織培養合成的垂直農業，可以把實驗器皿中的黃花蒿在類似工廠的環境中大量培養，既提高了生長速率、保證了產量，又有利于工廠化的管理和運營。

相比青蒿素，抗癌名藥紫杉醇的合成生物學生產對物種保護的意義就更大了。紫杉醇來自杉樹的樹皮，而失去樹皮的杉樹只有死路一條。在微生物體內生產紫杉醇能夠挽救大量植物“活化石”。植物的產品可以由微生物合成，動物的產品如胰島素也能由微生物來大量生產。早期的胰島素是從大量牲畜的內臟中提取的，成本高昂。合成生物學將胰島素的編碼基因導入到微生物當中，能夠大量廉價地生產胰島素，已經造福了成千上萬的糖尿病患者。

轉化能源——電木成油

合成生物學不僅能解決個人的微觀問題，還能解決國家的宏觀問題。例如中國不僅面臨著嚴重的能源安全挑戰（石油進口依賴度連續多年都在70%以上），也面臨著碳減排的壓力（碳排放量占世界近1/3）。如果充分利用農業廢棄物秸稈，將每年替代1億噸石油。利用秸稈為代表的木質纖維素的關鍵步驟是使用纖維素酶，將纖維素降解為葡萄糖，提供給微生物進行轉化。纖維素酶是復合酶，需要至少三種酶的協同作用。通過合成生物學改造，可以構建優良的高產纖維素酶的菌株，產出三種酶比例合適、酶活較高的復合酶產品，助力實現“點木成糖”。

電能使用也有助于減少對化石燃料的依賴。電和生命息息相關——細胞內大多數反應都是涉及電子轉移的氧化還原反應，從而保證了細胞的能量供給。有趣的是，自然中有直接產電的“發電機”微生物，如硫還原地桿菌和希瓦氏菌。這些微生物合成導電膜蛋白，幫助電子進出細胞，并傳遞給胞外的物質，從而形成了電流。除了產電，大多數微生物還能用電。通過在外部提供電能，驅動細胞代謝流按照設計的方向流動，像控制電路一樣控制細胞。電的參與賦予了細胞額外的能量，可以實現自然環境下難以企及的目標，如先使用電化學裝置固定二氧化碳產生甲酸或甲醇，再使用微生物利用這些有機物生產其他產品。

將上述兩個方式串聯起來，就是很好的能源生產模式：首先“點木成糖”，將木質纖維素轉化為細胞可以使用的葡萄糖；再“電驅細胞”，將電能以化學能的形式固定在細胞的代謝物中。從而實現能源形式的轉化，利用“電”+“木”（木質纖維素）替代“油”（石油）。

事實上，電活性菌的研究非常前沿，目前處于實驗室機理研究階段，但潛在的應用前景十分廣闊。例如：微生物電池利用電活性菌發電，可以自我更新，維持電池的持續工作，應用于不便經常更換電池的場合；環境廢水處理中常用到電活性菌，可以協調混合菌群中各微生物的生理狀態，發揮高效的處理效果；附著在金屬表面的電活性菌能夠影響金屬腐蝕，對其研究可應用于材料防腐；電活性菌響應電信號，可以作為電敏感型的生物元件，使用電能控制細胞狀態。

保護環境——生物降解

合成生物學不僅可以解決能源問題，還有望幫助人類解決環境問題。塑料垃圾已經充滿了整個世界。在地球最深之淵（馬里亞納海溝）以及最高之巔（珠穆朗瑪峰）都有塑料垃圾。動物的體內，甚至在人類血液中都發現了微塑料的存在。貼近自然的解決之道還是依賴生物。2015年科學家報道了黃粉蟲只吃塑料泡沫就能存活；2017年科學家又觀察到蠟蟲能吃塑料袋。隨后科學家發現真正起到作用的是昆蟲腸道中的微生物群落，并且在腸道中分離出了可以降解聚乙烯的微生物。除此之外，科學家也將目標精準定位于海洋塑料的降解。海洋土著微生物如需鈉弧菌可在海水中快速生長。使用合成生物學的方法將塑料降解酶的基因導入需鈉弧菌中，賦予其降解塑料垃圾的“超能力”。環境污染物中還包括許多人造化學物質，如農藥殘留物——多氯聯苯等。可以采用微生物降解塑料的近似思路，構造出具有專門降解特定化合物的功能微生物，使微生物降解環境污染物如虎添翼。

存儲信息——基因硬盤

脫氧核糖核酸（DNA）本身就是天然的“硬盤”，存儲著生命的遺傳信息。能否利用DNA去保存其他信息呢？原理其實很簡單，就是將計算機中0和1的保存模式，變為4種堿基（ATGC）的編碼模式。根據編碼合成DNA序列，解碼時通過基因測序儀測出序列。2022年，天津大學的元英進院士團隊將敦煌壁畫存到了細胞當中，在70℃高溫下保存了70天，完美恢復了敦煌壁畫的數據。也許有人疑惑，硬盤已經足夠好了為什么還需要生物信息存儲呢？下表對比了傳統信息存儲工具和DNA存儲的差異，其中最吸引人的原因是DNA具有極高的存儲密度。全世界現有全部數據可以存在1千克的DNA當中。一個人體內約有2千克的DNA，所以把全世界的信息都存下來，只需要半個人的DNA量就可以實現。

DNA除了作為信息存儲的工具，還極具成為納米機器的潛力。這得益于DNA的自組裝能力。堿基能夠通過“互補配對”原則發生作用（A配對T，G配對C），從而形成經典的雙螺旋結構。如果人為加以改進，DNA會形成更多具有設計感的形狀。2017年《自然》（Nature）發了4篇關于DNA自組裝的論文，不僅繪制出了蒙娜麗莎的微笑，還做出了納米泰迪熊。科學家可以像拼樂高積木一樣制作出各種構件。上海交通大學樊春海院士開發的DNA折紙術，可以在數百條短DNA鏈的幫助下將長單鏈DNA折疊成指定形狀，尺寸集中在幾納米到一兩百納米之間。使用該通用技術去生產分子機器、納米機器人等，為后續微觀世界的開發提供了無限的想象力。

創造生命——真的可以？

上述的應用實例好似還沒有實現扮演“造物主”的目標，但科學家沒有停止他們的努力。2018年，科學家使用聚丙烯酸酯作為細胞膜制造了人造細胞，里面增加了細菌的群體感應功能，模仿微生物間的通信過程，相當于賦予了人造細胞交流的能力。2020年，科學家造出了光合作用細胞器——葉綠體——離造出完整的細胞又進了一步。人造葉綠體基于菠菜細胞，再加上9種不同的生物體的酶，是完全由人類拼接出來的新東西。2020年，科學家以非洲爪蟾的細胞進行計算機模擬設計，制造出細胞團塊，可以自主行走。2021年，該團隊的細胞團塊又增加了功能，可以收集游離的單細胞，相當于實現了捕食功能。當單細胞匯聚成大小與細胞團塊相近的時候，就可以脫離母體，變成新細胞團塊繼續捕食，相當于實現了人造生命的繁殖。

為病患提供自身的人造器官也是科學家的奮斗目標，即通過合成生物學生成人體器官為病患提供生存希望。現在的技術可以使用3D打印直接將細胞打印成為器官，如視網膜、腎、心臟、關節。如果用自身細胞構造單獨的器官，現階段并不涉及倫理問題。但如果用自身細胞克隆了一個完整的個體，然后把克隆體的器官取下來的話，這就嚴重違反倫理，而且會引發一系列可怕的后果。

雖然最近的研究不斷給我們帶來驚喜，但是人類還未真正實現從化合物到生命的過程。而當這一飛躍實現之時，合成生物學才能使人類成為名正言順的造物主！

結語

合成生物學能做到的事情，其實很多都在科幻作品中得到了展示。《火星救援》中的主角沒有食物，除了種土豆，我們可以建議他利用火星大氣中高濃度二氧化碳去生產人工淀粉和人造肉。美國隊長和綠巨人的超能力來自所注射的強化藥劑，如果我們知道配方的話，也可以使用合成生物學大規模合成，這樣人人都會強壯和健康。但是所有技術都有兩面性，合成生物學使人類獲得“造物主”能力的同時，也會帶來眾多的倫理問題。比如人造人的地位、個別人實現長生不老、基因編輯完美嬰兒等。希望人類能夠管理好自己，應用好合成生物學技術，做個善良和負責任的“造物主”，讓世界變得更美好！

本文根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的“ 海上科普講壇”上的報告撰寫而成